Sogni 1

Nouveautés en Hépato-Nouveautés en Hépato-gastroentérologiegastroentérologiePr. Philippe SogniPr. Philippe SogniHépato-gastroentérologieHépato-gastroentérologie

Hôpital Cochin et Faculté Cochin Port-Royal (Paris V)Hôpital Cochin et Faculté Cochin Port-Royal (Paris V)

Sogni 2

Nouveautés en Hépato-Nouveautés en Hépato-gastroentérologiegastroentérologie

• Cancérologie digestive• MICI• Hépatites virales• Helicobacter Pylori• AINS et complications gastro-

duodénales• Endoscopie digestive

Sogni 3

Cancer du colon et du rectumPrévention

Dépistage du cancer du colonPrise en charge multidisciplinaire

Onco-génétiqueProgrès de la chimiothérapie

Sogni 4

Prévention

Nutrition

Nutriments

PharmacologiquesAspirineAnti-COX2

Autres…

Sogni 5

Aspirine et risque de tumeur colo-rectale

Aspirine vs. Placebo

n SuiviRisque

adénome

Gann1993

325 mg 1j/2 1988 5 ans ns

Sandler 2003

325 mg/j 51712,8 mois

Baron 2003

81 mg/j et 325 mg/j

1211 1 an *

Benamouzig 2003

160 mg/j et 300 mg/j

238 1 an * Efficace pour la dose de 81 mg/j uniquement

Sogni 6

Effet de l’aspirine(récidive endoscopique à 1 an)

Adénome

Aspirine(n = 126)

Placebo(n = 112)

RR p

1 30,2 % 41,1 % 0,73 0,08

3 3,2 % 10,7 % 0,30 0,03

> 5 mm 10,3 % 23,2 % 0,44 0,01

> 10 mm

0,8 % 6,2 % 0,13 0,05

n 0,45 0,86 0,01

Inclusion : 3 polypes adénomateux au moins (ou 1 6 mm)sans ATCD personnel de cancer du colon ou de MICI

D’après Benamouzig et al. Gastroenterology 2003

Sogni 7

Cancer colorectalRemplit les conditions du dépistage de masse

Il est fréquent (1er rang cancers Union Européenne) Il est grave (seulement 1 cancer sur 2 guéri) Les malades avec un cancer limité à la paroi ont la même espérance de vie que les sujets de leur génération Il peut être prévenu par la détection et l'exérèse des

adénomes Il existe un test de dépistage d'efficacité démontrée

Test simple, acceptable et peu coûteux (Hemoccult)Coloscopie en cas de test positif

Sogni 8

Test Hemoccult

Sogni 9

Mortalité par cancer colorectal dans les trois études européennes

recul mortalité

Funen 10 ans

18%

Nottingham 6,7 ans 15%

Bourgogne 10 ans 16%

Sogni

Importance de l'acceptabilité du test

Acceptabilité Mortalité

100%40%

50% 20%

10% 4%

Sogni 11

Survie observée

0102030405060708090

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

CancersdépistésCancersd'intervalleCancers chez lesnon participantsGroupe dépisté

Groupe témoin

années

Un accident grave de la coloscopie pour 6 décès évités

Sogni 12

En pratique

Date de mise en place à Paris ?2005

Pour qui ?50 à 75 ans sans ATCD perso ou 1° degré de cancer colo-

rectal

Comment ?Voie postale (25 %)Médecins généralistes (+ 25 %)

Ville de Paris et DGSResponsable scientifique : Pr S Chaussade

Sogni 13

Pris en charge multidisciplinaire

Réunion hebdomadaireHépato-gastroentérologuesChirurgiens digestifs et hépatiquesCancérologues / chimiothérapeutesRadiothérapeutesRadiologuesAnatomopathologistes

Sogni 14

Classification TNM (UICC)

Tis T1 T2 T3 T4

Extension à un organe adjacent

Tis : Carcinome in situ

T1 : Atteinte sous-muqueuse

T2 : Atteinte musculeuse

T3 : Atteinte sous-séreuse, séreuse ou graisse péricolique

T4 : Atteinte cavité péritonéaleà travers la séreuse ou extension par contiguïté

aux organes de voisinage

Classification TNM : pénétration de la tumeur dans la paroi intestinale (T)

Sogni 15

Rappels histologiques

Stade TNMAstler & Coller

I T1 – T2 N0 M0 A

II T3 – T4 N0 M0 B

III Tous T N1 – N2 M0 C

IV Tous T Tous N M1 D

N1 : 1 à 3 ganglions envahis; N2 : > 3 ganglions envahis

Sogni 16

Stades au début de la maladie

Stade IV: 20–25%Survie < 5 %

Stade I: 15%Survie =90%

Stade III: 30–40%Survie= 50%

Stade II: 20–30%Survie = 75%

Sogni 17

Survie sans récidive à 3 ans(stades II et III)

50% 55% 60% 65% 70% 75% 80%

FOLFOX4 (MOSAIC)

Chirurgie seule (IMPACT, 1995)

5FU/LV mensuel (IMPACT, 1995)

LV5FU2 (MOSAIC)

5FU/LV mensuel (NSABP, 1993)

FUFOL (GERCOR, 2003)

LV5FU2 (GERCOR, 2003)

Sogni 18

Chimiothérapie adjuvante

Nouvelle chimiothérapie adjuvante : FOLFOX4Indications :

Stade IIIStade II

T4NOMOCancer en occlusion ou perforésStade II avec moins de 8-10 ganglions sur la pièce de

colectomie

Perspectives : Remplacez le 5FU par la capecitabine et utilisez les Ac. monoclonaux

Sogni 19

Chimiothérapie palliative

• Nouvelles molécules

• Nouvelles prise en charge

Sogni 20

Oxaliplatine

n ROSSP

(mois)Survie (mois)

5FU/AF 100 16 % 6,1 19,4

FOLFOX 100 53 % 8,7 19,9

p < 0,001 0,048 ns

Sogni 21

Irinotecan (Campto)

n ROSSP

(mois)Survie (mois)

FuFol 226 21% 4 12,6

CPT11 226 18% 4 14,1

FOLFIRI 231 39% 7 14,8

p < 0,001 < 0,001 0,04

D’après Saltz et al. 2000

Sogni 22

Nouveaux espoirs

Cetuximab® : anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement à l ’EGF-R

121 cancers du colon réfractaires au CPT11 + 5FURecherche expression EGF-R par immunohistochimieTraitement par Cetuximab® + CPT11 comme avantToxicité : réactions allergiques 2% G3, 1% G4Résultats : 17% RO et 31% maladie stable

D’après Saltz et al. 2001

Sogni 23

Facteurs prédictifs de réponseFacteurs prédictifs de réponse

Facteurs de réponse au 5FUthymidilate synthétaseDPD ?p53

Facteurs de réponse au Campto ou à l’Eloxatinephénotype RER ?

Micro-métastases…En routine : rienEn routine : rien

Sogni 24

Qualité d’exérèse chirurgicale

• Chirurgie d’exérèse relais ganglionnaires

• Nombre de ganglions sur la pièce

• Exérèse du mésorectum

Sogni 25

Nouvelle stratégie(rendre les patients résécables)

151 patients, initialement non résécables> 5 cm, métas centrales, > 4

Chimiothérapie FOLFOX chronomodulé% RO : 59%, survie médiane = 24 mois

77 réopérations (51%)

58 résections complètes = 38%

survie médiane : 48 mois (50% à 5 ans)

D’après Giacchetti et al. 1999

Sogni 26

MICI

Sogni 27

Formes familiales de la maladie de Crohn

8 à 10% de formes familiales Des polymorphismes de nombreux gènes

peuvent intervenir

Pas de dépistage familial

Sogni 28

Principes du traitement

• Non curatif

• Induction et maintenance de la remission

• Anticipation et prévention des complications

• Amelioration de la qualité de vie

Sogni 29

Thérapeutiques disponiblesTraitement Indication RCH* Crohn*

Risque de toxicité

SalicylésPoussées modéréesPrévention rechutes

++++++

+++

très faible

CorticoïdesPoussées plus

sévères ou réfractaires

++ +++ modéré

AntibiotiquesPoussées modérées

Lésions anopérinéales

-+

++faible

Nutrition artificiellePoussée sévère

Dénutrition +

++++

faible

Azathioprine(ou méthotrexate)

 Formes chroniques actives

+ +++ modéré

Ciclosporine Colites graves  ++ +++ élevé**

Anti-TNF(infliximab)

Formes réfractairesFistules

-++

faible***

 Chirurgie Poussées sévères

ou réfractairesComplications

+++++

+++++

*utilisation dans l’indication considérée : + peu fréquente, ++ courante, +++ très fréquente** impose une hospitalisation en milieu médico-chirurgical spécialisé*** encore mal connu à long terme

Sogni 30

TNF

Puissante cytokine proinflammatoireProduction augmentée dans la muqueuse

intestinale et dans le sérum(Reimund 96, MacDonald 90, Breese 94, Murch 91)

Infliximab : neutralise les effets du TNF (in vitro & in vivo) en bloquant le TNF soluble et la liaison avec le TNF trans-membranaire(Siegel 95, Scallon 95)

Sogni 31

Efficacité de l’infliximab

Réponse dans 70% des cas

Rémission dans 30-50% des cas

Effet rapide (moins de 7 jours)

Durée médiane de l’effet : 2-3 mois

Traitement “chronique” (/8 semaines) efficace

Efficace sur les manifestations extradigestives (arthrites, pyoderma...)

Sogni 32

A.M.M. du Rémicade™

« Maladie de Crohn active sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par corticoïde et/ou immuno-suppresseur » (1 injection 5 mg/kg ou 3 injections 5 mg/kg à 0, 2 et 6 sem)

« Maladie de Crohn fistulisée chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit » (3 injections 5 mg/kg à 0, 2 et 6 sem)Efficacité partielle 79%Efficacité complète 40%30% de récidives à 8 semaines

Sogni 33

Questions non résolues

Efficacité dans les colites sévères?Quelle est la meilleure association avec les

immunosupresseurs?Fréquence des perfusions dans le

traitement d’entretien?Un traitement précoce par infliximab

modifie-t’il l’histoire naturelle de la maladie?

Sogni 34

InfliximabInfliximab : modalités pratiques : modalités pratiques

Doses de 100 mg (lyophilisat, à utiliser dans les 3 heures après reconstitution)

Perfusion 1-2 heures + 2 heures surveillance

Milieu hospitalier

100 mg = 700 € 1 injection # 2000 €1 cycle (fistule) #

6000€

Sogni 35

Infliximab : toléranceInfliximab : tolérance

Réactions au cours des perfusions

HACA (Human Anti-Chimeric Antibody)

Hypersensibilité retardée (immunisation)

Infections

Affections malignes

Anti-DNA

Sogni 36

Infliximab et immunisation : prévention

Débuter un traitement par azathioprine 3 mois avant ou par méthotréxate 6 à 8 semaines auparavant

Si nécessaire prémédication par 200mg hydrocortisone bolus IV

Traitement d’induction à trois dosesRetraitement systématique toutes les 8 semainesCadre hospitalier avec matériel de réanimation

Sogni 37

Infliximab : infectionsInfliximab : infections

Taux identique au groupe placebo

Augmentation des infections pulmonaires

Infections sévères : < 3%

Tuberculose

Sogni 38

Infliximab et tuberculoseInfliximab et tuberculose

33 cas (Janvier 2001)• 10 MC, 19 PR, 2 SPA, 1 Behcet, 1 inconnu

• 27 recevaient des corticoïdes et/ou immunosuppresseurs

• La plupart des cas ont été diagnostiqués dans les 6 mois suivant la 1ère injection

• 2/13 avaient des séquelles de tuberculose sur la RxP

• 13 tuberculoses disséminées dont 6 miliaires

• 3 décès

Sogni 39

Tendances actuelles

Traitement immunosuppresseur précoceInnocuité de l’azathioprineTraitement précoce de la maladie de Crohn

Indication :poussée clinique de sévérité moyenne à forte

(CDAI > 250), si échec de l’azathioprine, infliximab,

Traitement maximaliste dans les 2 à 3 premières années de la maladie.

Sogni 40

Hépatites virales

Hépatite CHépatite B

Sogni 41

Epidémiologie

Virus BPopulation mondiale : 5 %En France : 0,2 % porteurs chroniques AgHBs

Virus CPopulation mondiale : 3 %En France : 1,1 % dont 80 % avec

multiplication virale

Sogni 42

Traitement hépatite chronique CRéponse virologique prolongée

0

20

40

60

80

100 (%)

Pas detraitement

InterféronInterféron

+ ribavirinePEG-interféron

+ ribavirine

Viraféron-PEG* : 1,5 µg/kg/semPegasys* : 180 µg/sem

Sogni 43

Traitement hépatite chronique CRéponse virologique prolongée

0

20

40

60

80

100 (%)

Génotype 1

basse élevée basseélevéeCharge

virale initialeGénotypes 2 ou 3

D’après Fried et al. N Engl J Med 2002

41

56

7481

Sogni 44

Traitement hépatite chronique C

Facteurs de bon pronosticTraitement pendant 6 mois

Viraféron-PEG* 1,0 µg/kg/sem ouPégasys* 180 µg/sem+ ribavirine 800 mg/j

Facteurs de mauvais pronosticTraitement pendant 12 mois

Viraféron-PEG* 1,5 µg/kg/sem ouPégasys* 180 µg/sem+ ribavirine 1000 à 1200 mg/j

D’après conférence de consensus, Paris 2002

Sogni 45

Prise en charge initiale des malades

Sogni 46

PBH initiale non indispensable

Si le but du traitement est restreint à l'éradication virale, indépendamment de l'atteinte histologiqueVHC de génotype 2 ou 3 sans co-morbiditéFemme ayant un projet de grossesseCryoglobulinémie symptomatiqueCo-infection VIH lorsque l'indication du traitement anti-

rétroviral peut être différée par l'éradication de l'infection VHC (réduire les risques d'hépatotoxicité des anti-rétroviraux et prévenir les interactions médicamenteuses)

Si le diagnostic de cirrhose est évidentD’après conférence de consensus, Paris 2002

Sogni 47

Cinq marqueurs sériques 2 macroglobulineApolipoprotéine A1HaptoglobineGTBilirubine

Fibrose METAVIR

Donneurssang

1

0,8

0,6

0,4

0,2

00 1 2 3 4

Fibrose hépatique – Fibrotest

D’après Poynard et al. Lancet 2001 & Myers et al. AASLD 2002

Score

Sogni 48

Quand arrêter un traitement ?

Sogni 49

Arbre décisonnel

VPN = 97%

D’après Fried et al. N Engl J Med 2002

Réponse virologiqueprolongée

Absence de réponsevirologique prolongée

Réponse virologiqueprolongée

Absence de réponsevirologique prolongée

N=263(66%)

N=137(35%)

N=2(3%)

N=61(97%)

N=390(86%)

N=63(14%)

12° semaine(n=453)

Diminution de 2 log

ou PCR négative

oui

non

Sogni 50

Si non-réponse à S12

Protocoles

Hors protocoleHépatites minime ou modérée

Arrêt de traitementFibrose extensive ou cirrhose

Discussion traitement suspensif par interféron monothérapie (dose, durée, efficacité ?)

Sogni 51

Quelle dose utiliser ?

Sogni 52

Effet dose / réponseViraféron-PEG + ribavirine

0

10

20

30

40

50

60

ITT >80/>80/>80 <80/<80/>80

% réponse virologique prolongée (génotype 1)

D’après Manns et al. Lancet 2001& McHutchison et al. Gastroenterology 2002

(100%) (59%) (23%)

42

51

34

Sogni 53

Définition des non-répondeurs

Vrais non-répondeursAbsence de réponse virologiqueDoses suffisantes pendant durée suffisanteTolérance et adhérance correcte au traitement

Faux non-répondeursAbsence de réponse virologiqueDoses insuffisantes ou durée insuffisanteMauvaise tolérance ou mauvaise adhérance au

traitement

Protocoles de re-traitement différents ?

Sogni 54

Facteurs individuels

Sogni 55

Consommation chronique d'alcool

Augmente la réplication virale CAccélère le passage au stade de cirrhoseDiminue l'efficacité, la tolérance et l'observance du

traitement

Obtenir une réduction maximale de cette consommation pendant au moins 6 mois avant

de débuter un traitement

D’après conférence de consensus, Paris 2002

Sogni 56

Usage de drogues

Associé à des particularités épidémiologiques favorables

Diagnostic et prise en charge en général à un âge plus jeune

Durée d'infection plus courteAtteinte histologique le plus souvent modéréePrévalence des génotypes 2 et 3 plus forte

Nécessité d ’une prise en charge pluridisciplinaire avant le traitement pour évaluer la stabilité

Psychologique, relationnelle, sociale

Chez une personne stabilisée, l'usage ponctuel de drogue ne s'oppose pas à un traitement

D’après conférence de consensus, Paris 2002

Sogni 57

Troubles psychiatriques

Limiter le traitement à la présence d'une hépatopathie sévère

Sous réserve d'une stabilisation des troubles

Information patient et entourage sur les risques de dépression sévère

En cas d'antécédent dépressif, un traitement antidépresseur préventif peut être discuté

D’après conférence de consensus, Paris 2002

Sogni 58

Co-infection VIH

Sogni 59D’après Perronne et al. AASLD 2002

Réponse virologique à 48 semaines (fin de traitement)

PEG-IFN -2b (n = 206) 38 % (59/157) IFN -2b : (n = 210) 24 % (39/162)

Effets indésirablesSévères : 24 % (42 IFN vs 57 PEG ; p = 0,08)Arrêt du traitement : 30 % des cas

PEG-IFN -2b (1,5µg/kg/sem) + Riba (800 mg/j)IFN -2b (3M x 3/sem) + Riba (800 mg/j)

Essai RIBAVIC (ANRS HCO2)résultats intermédiaires

0

10

20

30

40

50

Génotype Fibrose Ribavirine(mg/kg)

CD4/mm3

1,4 2,3 F0-F2 F3-F4<10,6>10,6<500>500

p < 0,001

NS NS p = 0,05

Tous

p = 0,01

(%)

Sogni 60D’après M Romer et al. AASLD 2002

68 co-infectés CD4 > 300/ml ARN-VIH < 5 000 copies/ml

PEG-IFN -2b 150 µg/sem. 3 mois, puis 100 µg/sem. 6-12 mois + ribavirine 800 mg/j

Arrêt du traitement : 15 %

Effets indésirables syndrome grippal asthénie troubles digestifs pancréatite (1 cas : ddI) perte de poids : 70 % (> 10 % poids de base)

0

20

40

60

80

100

Fin detraitement

Réponse virologiqueprolongée

Tous Génotypes 1+4 Génotype 3

4030

81

28 22

52

Co-infection VHC-VIHTraitement PEG-interféron -2b +

ribavirine

Réponse virologique (ITT)

Sogni 61

Toxicité mitochondriale

Essai RIBAVIC – ANRS (n = 416 VIH-VHC)Hyperlactatémie : 12 casPancréatite : 6 cas dont 4 hospitalisationsAssociation ddI + interféron + ribavirine :

OR : 18,3 (IC 95 % : 3,9-85) ; p = 0,0002 (analyse multivariée)

D’après Hor et al. AASLD 2002

Sogni 62

Perspectives thérapeutiques

Sogni 63

Développé par Boehringer Ingelheim (BILN 2061)Inhibiteur de la sérine-protéase du VHCper osFaible potentiel d’interaction médicamenteuse

D’après Lamarre et al. AASLD 2002

NS2E1 E2/P7 NS3 NS4 NS5

NS4ACo-facteur

5’ 3’

Protéines structurales Protéines non structurales

C NS2

Inhibiteur de la sérine-protéase du VHC

NS3Protéase

Sogni 64

Traitement pendant 2 jours

La charge virale revient au taux initial en 1 à 7jours

Effets indésirables mineurs : céphalée (5/25) fatigue (2/25) diarrhée (1/25) nausée (2/25) éosinophilie (1/25)

D’après Hinrichsen et al. AASLD 2002

0123456789

25 mg(n = 9)

200 mg(n = 8)

500 mg(n = 8) Doses BILN

1 log 2 log 3 log

Anti-protéase BILN 2061Etude de phase I : Génotype 1 et fibrose

minime

Diminution de la charge virale

Sogni 65

Virus de l’hépatite B

Sogni 66

Il existe un traitement préventif

• Efficace

• Ayant fait la preuve de son inocuité

Vaccin anti-VHB ± Ig anti-HBs(cf. document)

Sogni 67

Traitements validés

Interféron alpha2 (AMM pour VHC et VHB)IntronA*, Roféron*, Laroféron*Pegasys*, ViraféronPEG*

Lamivudine (AMM pour VHB et VIH)Adéfovir (AMM pour VHB)Ténofovir (AMM pour VIH)Emtricitabine FTC (AMM pour VIH)…

Vidarabine : n’est plus utilisée

Sogni 68

Indications de traitement

• ADN-VHB positif (significativement ?)et

• Activité et/ou fibrose significatives à la biopsie du foie

et

• Absence de contre-indication

Sogni 69

Traitements du VHB

Interféron 2Inhibiteurs

nucléosidiques ou nucléotidiques

Avantages ImmunitéForte activité anti-virale

Bonne tolérance

Inconvénients

Faible activité anti-virale

Effets secondaires

Traitements prolongésRisque de résistanceInteractions VIH-VHB

Sogni 70

Association d’inhibiteurs nucléosidiques

(VHB naïfs)Avantages

• Activité antivirale augmentée• Mutants résistants moins

fréquents

Inconvénients

• Interactions médicamenteuses• Augmentation de toxicité• Augmentation du coût• Sélection de mutants multi-

résistants

Aucune étude clinique publiée

Sogni 71

AdéfovirHepsera

monothérapie

Sogni 72

Adéfovir (AgHBe+)

D’après Marcellin et al. NEJM 2003

Résultats à S48

Placebo(n=170)

ADV 10 mg/j(n=172)

ADV 30 mg/j(n=173)

ALAT nles 16 % 48 %* 55 %*

Diminution ADN-VHB

- 1,0 log - 3,6 log* - 4,5 log*

ADN-VHB indétectable

0 % 21 %* 39 %*

PBH amélioration

25 % 53 %* 59 %*

Fibrose amélioration

24 % 41 %* 54 %*

Sogni 73

Adéfovir (AgHBe-)

Résultats à S48Placebo(n=61)

ADV 10 mg/j(n=123)

Réduction ADN-VHB

- 1,4 log - 3,9 log*

ADN-VHB indétectable

0 % 51 %*

Variation du score de Knodell

0,4 ± 3,7 - 3,7 ± 3,1*

Variation nécro-inflammatoire

0,3 ± 3,2 - 3,4 ± 2,9*

Variation fibrose 0,1 ± 0,9 - 0,3 ± 0,7*

D’après Hadziyannis et al. NEJM 2003

Sogni 74

Evolution de la fibrose à S48

-40

-20

0

20

40

60

AgHBe+AgHBe- AgHBe+AgHBe-

placebo

ADV (10 mg/j)

Amélioration Détérioration

D’après Marcellin et al. NEJM 2003& Hadziyannis et al. NEJM 2003

Sogni 75

Adéfovir (autres études)

N° IndicationsADN-VHB à S48(log copies/ml)

ALAT nles à S48

460VHB-VIH(n=35)

- 4,1 35 %

461

AgHBe+, LAM-R, compensée

ADV monothérapie (n=19ADV + LAM (n=20)

-4,0- 3,6

47 %53 %

435

AgHBe+, LAM-RPost-transplantation

(n=196)Pré-transplantation

(n=128)

-4,3- 4,1

49 %75 %

D’après Buti & Esteban, Drugs of Today 2003;Marcellin et al. EASL 2003

Sogni 76

Adéfovir & co-infection VIH-VHB

S48 S92

ADN-VHB (copies/ml)

- 4,01 log - 5,13 log

ADN-VHB négativé(PCR)

- 8 / 35

AgHBe négativé - 3 / 33

Séroconversion HBe

- 2 / 33

D’après Benhamou et al. Lancet 2001 (actualisé 2003)

Pas de mutation de résistance à S92

Sogni 77

L’adéfovir n’est pas le médicament parfait

• Résistance ?

• Fonction rénale

• Puissance anti-virale

Sogni 78

Résistances à la Lamivudine et Adéfovir

0

20

40

60

80

1 an 2 ans 3 ans 4 ans

Adéfovir Lamivudine

%

? ?

Sogni 79

Adéfovir & fonction rénale

Clearance de la créatinine (ml/min) Patients

hémodialysés> 50 20 - 50 < 20

dose10 mg

tous les j

10 mg tous les 2

j

10 mg tous les 3

j

10 mg tous les 7 j (après

dialyse)

D’après Buti & Esteban, Drugs of Today 2003

90 % de la dose administrée est éliminée inchangée dans les urines½ vie intra-cellulaire : 12 à 36 hPas d’interaction médicamenteuse connue

Sogni 80

Helicobacter Pylori

Sogni 81

Traitement d’Helicobacter Pylori

Indication recommandée

Indication discutée

Ulcère gastriqueUlcère duodénal

Lymphome de MALTRésection récente pour

cancer estomac1° degré de cancer de

l’estomac

DyspepsieRGOAINS

D’après Maastricht 2 – 2000 Consensus Report

Sogni 82

Helicobacter Pylori et cancer gastrique

Suivi moyen de 7,8 ans

nCancer

gastrique

H. Pylori + 1526 2,9 %

H. Pylori éradiqué

253 0

H. Pylori - 280 0

D’après Uemura et al. N Engl J Med 2001

Sogni 83

Traitement Helicobacter Pylori

Traitement de 1° ligne• IPP + clarithromycine + nitroimidazolé• IPP + clarithromycine + amoxicilline• IPP + amoxicilline + nitroimidazoléEfficacité comparable (78,9 – 82,8 %

éradication)Méta-analyse (666 études, 53228 patients)Laheij et al. Aliment Pharmacol Ther 1999

Ex : Oméprazole 20 mg x 2/j + Clarithromycine (500 mg x 3/j) + Amoxycilline (1g X 2/j) pdt 7 j

Sogni 84

H. Pylori : méthodes diagnostiques

TestPrise de

sang

Endo-scopi

e

Maladie gastriqu

e

Infection active

Antibio-gramm

e

Biopsies antrales

non oui oui oui oui*

Test à l’urée

non oui non oui non

Sérologie oui non non non non

Test respiratoir

enon non non oui non

* : non systématique

Sogni 85

HP : test respiratoire

Pas d’antibiotique dans la mois qui précède

Sogni 86

Toxicité des AINS

Sogni 87

Toxicité digestive des AINS

-Dyspepsie / douleur-Ulcérations digestives-Hémorragies digestives-Perforation-Mortalité

Sogni 88

AINS conventionnelsfacteurs de risques des complications graves

AINS conventionnelsfacteurs de risques des complications graves

Liés au terrain

Age > 65 ans

Dyspepsie

Antécédent d’ulcère ou d’hémorragie digestive +++

Infection à Helicobacter Pylori ?

Existence d’une maladie générale sévère

Liés au traitement

Nature et dose de l’AINS

Utilisation simultanée de corticoïdes ou d’anticoagulants

Co-prescription aspirine ou AINS

Sogni 89

AINS conventionnelsAddition de la toxicité digestive par H. Pylori

AINS conventionnelsAddition de la toxicité digestive par H. Pylori

1,79

4,85

6,13

01234567

Infection H Pylori AINSInfection H Pylori +

AINSD’après Huang et al. Lancet 2002(Méta-analyse de 25 études cliniques)

Risque d’ulcère gastro-duodénal hémorragique

Sogni 90

AINS conventionnels et aspirineRisque Relatif d’hospitalisations pour

hémorragie

AINS conventionnels et aspirineRisque Relatif d’hospitalisations pour

hémorragie

Dose d’aspirine< 300 mg/j

RR / Témoinshospitalisés

RR / Témoinsde consultation

RR / Ensembledes témoins

Aspirine seule 2.8 4.5 3.3 (2.5 - 4.4)

AINS 5.4 4.7 4.9 (3.9 - 6.1)

Aspirine + AINS 7.0 9.3 7.7 (3.6 - 16.4)

D’après Weil et al. BMJ 1995Etude cas-témoins multicentrique

Sogni 91

Toxicité de l’aspirine à faibles dosesToxicité de l’aspirine à faibles doses

Faibles doses = doses 325 mg 1,2,3

Toxicité digestive dose-dépendante 1,2

Mais érosions endoscopiques dès la dose de 10 mg/j2 et complications cliniques dès 75 mg/j3

Auto-médication fréquente1Cole et al. Aliment Pharmacol Ther 19992Cryer et al. Aliment Tract 1999 3Weil et al. BMJ 1995

Sogni 92

Toxicité de l’aspirine à faibles doses

Risque de symptômes digestifs, érosions, ulcères1

Dose 75 mg/j OR 2,3 [IC 95% 1,2- 4,4]Dose 150 mg/j OR 3,2 [IC 95% 1,7- 6,5]Dose 300 mg/j OR 3,9 [IC 95% 2,5-6,3]

Risques d’hémorragies digestives hautes2,3

Doses 75 à 325 mg/j OR 1,52 [IC 95 % 1,32-1,75]

Doses 50 à 162,5 mg/j OR 1,59 [IC 95 % 1,4-1,81]

Mais hémorragies sévères fatales rares

Sogni 93

AspirineFacteurs de risque de complications digestives

AspirineFacteurs de risque de complications digestives

Association à d’autres antiagrégants (dipyridamole 1,2, clopidogrel3,…)

Association à des AVK4

Association aux AINS classiques

Association aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine5

1Forbes C.D. Int J Clin Pract 1997; 2Sanz et al. Circulation 1990; 3Bertrand et al. Circulation 2000; 4Younossi et al. Dig Dis Sci 1997; 5De Abajo et al. BMJ 1999

Sogni 94

MisoprostolMisoprostolAnti-H2Anti-H2

Simple doseSimple dose

Anti-H2Anti-H2

Double doseDouble doseIPP***IPP***

Nombre d’études

9 6 5 3 6

Type vs placebo vs placebo vs placebo vs placebo

Nombre de patients

3329 1188 1005 298 2248

Durée > 3 mois 1 mois > 3 mois > 3 mois > 3 mois

RésultatsRR : 0,25 *

IC95% : 0,18-0,33

RR : 0,24**

(0,10-0,57)

RR : 0,36**

(0,18-0,74)

RR : 0,26 UD

(0,11-0,65)

RR : 0,44 UG

(0,26-0,74)

RR : 0,19 UD

(0,09-0,40)

RR : 0,37 UG

(0,27-0,51)

D’après Combe B. La Presse Médicale

Etudes endoscopiquesEtudes endoscopiques

* 400 µg : RR = 0,38 800 µg : RR = 0,22** Uniquement pour UD . absence d’effet préventif pour UG*** oméprazole, pantoprazole, lansoprazole : résultats comparables

Sogni 95

Misoprostol 800 µg/j /8843 patients/6 mois (MUCOSA1)

du risque d’ulcère clinique et/ou des complications (perforations, hémorragies) de 40 % (RR = 0,60 / IC 95 % = 0,36 – 0,98)

Oméprazole 20 mg/j et pantoprazole 20 mg > misoprostol 400 µg/j pour la prévention des UD et UG (p<0,004)2

Misoprostol 800 µg = lansoprazole 15 mg = pantoprazole 20mg = pantoprazole 40mg = lansoprazole 30 mg3

1Silverstein et al. Ann Intern Med 1995,2 Hawkey et al. N Engl J Med 1998; 3Graham et al. Arch Intern Med 2002

Prévention du risque digestif gravePrévention du risque digestif grave

Sogni 96

Coxibs versus AINS + IPPCoxibs versus AINS + IPP

Patient HP- ayant un antécédent récent d’ulcère hémorragique et nécessitant la reprise d’AINS

6,4% [4,3-8,4]4,9 % [3,1-6,7]Récidive hémorragique(à 6 mois)

143144Nombre de patients

diclofénac (75 mg x 2/j)

+ oméprazole(20 mg/j)

célécoxib(200mg x 2/j)

D’après Chan et al. N Engl J Med 2002

Sogni 97

Indications du traitement Indications du traitement préventifpréventif

Facteurs de Facteurs de risquesrisques

Age > 65 ansAge > 65 ans

ATCD ulcèreATCD ulcère

ATCD hémorragieATCD hémorragie

CardiopathieCardiopathie

Risques de complications Risques de complications en fonction du nombre en fonction du nombre de facteurs de risquede facteurs de risque

N=1N=1 0,8%0,8%

N=2N=2 3,8%3,8%

N=3N=3 5,2%5,2%

N=4N=4 5,9%5,9%

Nombre de Nombre de malades à malades à

traitertraiter

100100

4343

2424

1717

Sogni 98

Etude VIGOREtude VIGORPerforation, sténose, ulc. symptomatique, Perforation, sténose, ulc. symptomatique,

saignementsaignement

Sogni 99

Prévention de la toxicité des AINS

Respect des indications et des contre indications

Eviter les associations d’AINS

Utilisation d’AINS ayant une toxicité faible (Inhibiteurs spécifiques de COX-2)

Traitement préventifMisoprostolInhibiteurs de la pompe à proton

Eradication d’H. Pylori

Sogni 100

Endoscopie / Imagerie

Sogni 101

Endoscopie

Ponction sous écho-endoscopieTumeur du pancréasGanglionsTumeur sous-muqueuse…

ProthèsesBiliairesDigestives (œsophage, gastro-duodénale,

colique)

Sogni 102

Examen du grêle

Fibroscopie et coloscopieTransit du grêleEntéroscopies hautes et bassesEntéro-scannerVidéocapsule

Sogni 103

Sogni 104

Sogni 105