1 Données Récentes ETV Symposium BMS Congrès National Hépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre...

1

Données Récentes ETVDonnées Récentes ETVSymposium BMS Symposium BMS Congrès NationalCongrès National

Hépato-Gastroentérologie Hépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre 2009 Alger HCA9-10 Décembre 2009 Alger HCA

N.DEBZI N.DEBZI Clinique MédicaleClinique Médicale

CHU MUSTAPHA ALGERCHU MUSTAPHA ALGER

2

Agenda Agenda

1 )Données d’efficacité d’Entecavir à long terme1 )Données d’efficacité d’Entecavir à long terme

2 )Données de résistance2 )Données de résistance

3) Données d’histologie à long terme avec Entecavir3) Données d’histologie à long terme avec Entecavir

4) Post-AASLD4) Post-AASLDLampertico updateLampertico updateGish :perte AgHbs Gish :perte AgHbs

5)Conclusion5)Conclusion

3

Agenda Agenda




4) Post-AASLD4) Post-AASLDlampertico updatelampertico updategish :perte AgHbs gish :perte AgHbs


4

Caractéristiques des patients en phase III dans les études Caractéristiques des patients en phase III dans les études ETVETV

27

1931

1013

ETV-022 CohortETV-022 CohortHBeAg(+), (N=354)HBeAg(+), (N=354)

ETV-027 CohortETV-027 CohortHBeAg(-), (N=325)HBeAg(-), (N=325)

Efficacy Efficacy Evaluable CohortEvaluable Cohort

Number in cohort, n (%)Number in cohort, n (%) 41 (72%) 41 (72%) 16 (28%)16 (28%) 5757

Age, mean (years)Age, mean (years) 3535 4444 4040

Male (%)Male (%)Race: Asian (%) Race: Asian (%) Non-Asian (%)Non-Asian (%)

777758 58 4242

767638386262

828267673333

HBV DNAHBV DNAmean (logmean (log1010 copies/mL) copies/mL) 9.629.62 7.607.60 9.409.40

ALT, mean (U/L)ALT, mean (U/L) 140140 141141 142142

HBV genotype (%)HBV genotype (%)

A A BB CC

DD OtherOther

1014

1848

10 18

2733

1312

Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

55

Patients avec Patients avec HBV DNA <300 copies/mL à 5 ansHBV DNA <300 copies/mL à 5 ans

0

20

40

60

80

100

Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts

(%

) H

BV

DN

A <

300

cop

ies/

mL

55%

Year 1

83%

Year 2

89%

Year 3

67%

n = 236/354

Year 4

91%

80/146 116/140 116/131 98/108

Year 5

88/94a

94%Year 1

ETV-022 HBeAg(+) ETV Long-term Cohort (ETV-022→ETV-901)

a 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M)

Han S, et alPoster 893

6

Agenda Agenda






7

LVD1

ETV**55

LdT†2,3

ADV‡1

TDF§4

Taux de résistance à 6 ans chez des Taux de résistance à 6 ans chez des patients naïfs sous analogues patients naïfs sous analogues

nucleos(t)idenucleos(t)ide

§ Patients with HBV DNA ≥400 copies/mL at Week 72 could add FTC to TDF; therefore resistance to TDF monotherapy after 72 weeks cannot be fully ascertained5,6 * Cumulative probabilities of resistance taken; † Naïve HBeAg (+) ; ‡ Naïve HBeAg(-); N/A not available

Year 3

1.2%

–

55%

11%

Year 4

1.2%

–

–

71%

18%

Year 2

<1%

0%§

46%

3%

25%

Year 1

<1%

0%

23%

0%

5%

Year 5

–

–

80%

29%

1.2%

Year 6

–

–

–

–

1.2% 6

72 Weeks

1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

–

8

Agenda Agenda






9

Caractéristiques des patients en phase III dans les études Caractéristiques des patients en phase III dans les études ETVETV

27

1931

1013

ETV-022 CohortETV-022 CohortHBeAg(+), (N=354)HBeAg(+), (N=354)

ETV-027 CohortETV-027 CohortHBeAg(-), (N=325)HBeAg(-), (N=325)

Efficacy Efficacy Evaluable CohortEvaluable Cohort

Number in cohort, n (%)Number in cohort, n (%) 41 (72%) 41 (72%) 16 (28%)16 (28%) 5757

Age, mean (years)Age, mean (years) 3535 4444 4040

Male (%)Male (%)Race: Asian (%) Race: Asian (%) Non-Asian (%)Non-Asian (%)

777758 58 4242

767638386262

828267673333

HBV DNAHBV DNAmean (logmean (log1010 copies/mL) copies/mL) 9.629.62 7.607.60 9.409.40

ALT, mean (U/L)ALT, mean (U/L) 140140 141141 142142

HBV genotype (%)HBV genotype (%)

A A BB CC

DD OtherOther

1014

1848

10 18

2733

1312


10

Evaluation de l’efficacité histologique :Evaluation de l’efficacité histologique :

Baseline

Biopsy

Week 48(Year 1)

Week 96 (Year 2)

Week 144* (Year 3)

Week 192†

(Year 4)Week 240†

(Year 5)Week 288†

(Year 6)Week 336 †

(Year 7)

Biopsy (optional) Biopsy

Time on ETV


*Week 144 (+24 weeks)† (±24 weeks)

Nucleoside-naïveNucleoside-naïvepatients from:patients from:

ETV-022 HBeAg(+)

ETV-027HBeAg(-)

Etude 901 • Minimum de 3 ans sous ETV • PBH à l’inclusion et à long terme • Knodell necroinflammatory score of ≥2 à l’inclusion

11

PBH (n=57) les différentes évaluationsPBH (n=57) les différentes évaluations

41

6

45

10

10

20

30

40

50

60

144(Year 3)

192(Year 4)

240(Year 5)

288(Year 6)

336(Year 7)

Week (Year) of biopsy

Nu

mb

er o

f b

iop

sies


12

Répartition en fonction du score nécrotico-Répartition en fonction du score nécrotico-inflammatoire de Knodell inflammatoire de Knodell

à l’inclusion ,1an , 3 et 7 ans à l’inclusion ,1an , 3 et 7 ans

n=57

Knodell necroinflammatory Score

0–3

4–6

7–9

10–14

Missing

Pat

ien

ts (

n)

0

10

20

30

40

50

60

Baseline Week 48 Long-term


13

Répartition en fonction duRépartition en fonction du Ishak score de fibrose Ishak score de fibrose

à l’inclusion , 1an , 3 et 7 ans à l’inclusion , 1an , 3 et 7 ans

Ishak fibrosis score

1

2

3

4

5

6

Missing

0

n=57

Pat

ien

ts (

n)

10

20

30

40

50

60

Baseline Week 48 Long-term*0


14

Amélioration histologique à long terme chez la Amélioration histologique à long terme chez la majorité des patients (96%) traités par ETVmajorité des patients (96%) traités par ETV

Histological improvement*

* ≥2-point decrease in Knodell necroinflammatory score and no worsening of Knodell fibrosis score compared to baseline.

‡ Median time of long-term biopsy: 280 weeks (range: 144–316 weeks).

73%

96%

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

(%

)

0

20

40

60

80

100

Week 48 Long-term‡

41/56† 55/57

Improvement in Ishak fibrosis score(≥1-point decrease)

32%

88%

0

20

40

60

80

100

Week 48 Long-term‡

18/56† 50/57P

rop

ort

ion

of

pat

ien

ts (

%)

† One patient had an inadequate Week 48 biopsy.


15

• 10 patients à l’inclusion avaient une fibrose avancée/cirrhose 10 patients à l’inclusion avaient une fibrose avancée/cirrhose (Ishak fibrosis score=4, 5 or 6)(Ishak fibrosis score=4, 5 or 6)

– Tous les patients ont eu une amélioration du score Ishak Tous les patients ont eu une amélioration du score Ishak fibrosis (amélioration ≥1-point ) fibrosis (amélioration ≥1-point )

– 4 patients avaient une cirrhose à la PBH , tous ont 4 patients avaient une cirrhose à la PBH , tous ont amélioré le score d’Ishak de fibrose amélioré le score d’Ishak de fibrose

• L’amélioration moyenne du score Ishak de fibrose L’amélioration moyenne du score Ishak de fibrose était de moins 3 points( -1 to -4)était de moins 3 points( -1 to -4)

Réversibilité de la fibrose avancée/cirrhoseRéversibilité de la fibrose avancée/cirrhose


16

Agenda Agenda




4) Post-AASLD4) Post-AASLDLampertico updateLampertico updateGish :perte AgHbs Gish :perte AgHbs


17

Entecavir chez les patients atteints d’hépatite chronique B Naïfs d’analogues : Efficacité à long-terme : Etude multicentrique chez 376

patients

P. Lampertico1, M. Viganò1, F. Facchetti1, E. Minola2, O. Fracassetti2, F. Suter2, S. Zaltron3, M. Puoti3, G. Carosi3, G. Gubertini4, C. Magni4, G. Rizzardini4, A. Testa5, G.

Antonucci5, E. Fatta6, S. Fargion6, P. Del Poggio7, B. Coco8, M. R. Brunetto8, M. Andreoletti9, A. Colli9, M. Fasano10, T. A. Santantonio11, G. Colloredo12, Luisa Pasulo13, S. Fagiuoli13, F. Fumagalli Maldini14, M. Milanese14,Natalia Terreni15, Giancarlo Spinzi15,

M. Quagliolo16, M. Borzio16, G. Lunghi17, M. Pozzi18, R. Soffredini1, M. Colombo1

18

Patients et Méthodes

Etude Cohorte retrospective/prospective ,

multicentrique (16 centres italiens)

Patients 376 patients consécutifs naïfs d’analogues

Inclusion : 2007-2008

Traitement ETV 0.5 mg

Follow-up 21 mois (5-30)

Bio Mol : HBV-DNA (LLQ 12 U/mL)

ETV-resistance (INNO-LiPA HBV DR V2-3)

Monitoring: Tous les 3 mois

19

Critères d’évaluation

Efficacité - Réponse virologique (HBV DNA <12 U/ml)*

- Non réponse primaire (pas de diminution <1 log à S 12 )*

- Réponse virologique partielle (HBV DNA positif à S 48)*

- Rebond virologique (> 1 log HBV DNA vs nadir)

- ETV resistance (rt180, 184, 202, 204, 250)

- Séroconversion HBeAg/HBsAg

- Normalisation des ALT (< ULN)

- CHC , survie

Tolérance - Effets indésirables * EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2009

20

Caractéristiques cliniques et virologiques à l’inclusion

Nombre 376

Age 58 (18-82)

Sexe 283 (75%)

HBeAg negative 314 (84%)

HBV-DNA, log U/ml* 6.0 (1.5-9)

ALT, U/ml* 92 (11-2441)

Genotype D 101/125 (81%)

Cirrhose 178 (47%)

BMI > 25 154/339 (45%)Maladies associées 204 (55%)* Median (range)

21

0

20

40

60

80

100

0%

6

73%

Pat

ien

ts %

87%

1812

Réponse virologique à M 24(HBV DNA < 12 U/ml)

94%

Baseline

359376 335 246Patients on f-up

96%

120

Months24

3 (1%) patients had a Primary Non Response at week 12

22

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months

Pat

ient

s w

ith u

ndet

ecta

ble

HB

V D

NA

(<

12

U/m

l)

Patientsstill at risk

108 26 2

Probabilité de la réponse virologique en fonction de la charge virale à l’inclusion

100%

DNA <5 log

100%

0 0199 119 23 5 0

* Kaplan-Meier estimates

DNA 5-8 log

DNA >8 log

80%

64 49 23 8 2

P<0.0001

24

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months

Pa

tient

s w

ith H

BeA

g

sero

con

vers

ion

Patients:- at risk

Séroconversion – Ag HBe

65 59 44

38%

23- on f-up 65 60 53 38 18

6

20%

25

Perte de l’AgHBsAg et Ag HBs quantitatif

Pat

ien

ts (

%)

0

20

40

60

80

100

21%

70%

9%

Decreased*

(>0.5 log)

Unchanged

(± 0.5 log)

Increased

(> 0.5 log)

N=15 N=49 N=6

Decline of qHBsAg(n=79 )

*3 patients cleared HBsAg 2 patients with HBsAg < 10 IU/ml

Pat

ien

ts (

%)

0

2

4

6

8

10

1.6%

6%

0.6%

All

(n=376)

HBeAg pos

(n=65)

HBeAg neg

(n=311)

N=6 N=4 N=2

HBsAg loss*

*4 patients seroconverted to anti-HBs and stopped ETV

* HBV DNA as IU/ml detectable at week 48 (EASL 2009 HBV guidelines)

** TDF + ETV combo

*** INNOLiPA performed in 10 pts (DNA > 100 U): 1 had a rtM204I as a minor population

38/335 (11%) had a Partial Virological Response: HBV DNA 2.9 (1.1-5.5) log IU/ml

30 patients had >6 month follow-up

Week 48 Week 72 Week 84

HBV DNA* No. Pts TDF rescue** HBV DNA undetectable

13-100 7 (23%) no 6 (86%) 7 (100%)

101-1000 8 (27%) no 3 (37%) 4 (50%)

>1000 15 (50%)no (8)

yes (7)

0 (0%)

5 (60%)

1 (12%)

5 (60%)

Réponse virologique partielle * à S 48

29

ADN VHBnégatif

SeroconversionHBe

SeroconversionHBs

13 2

HBsAg SEROCONVERSION HBs HBsAg SEROCONVERSION HBs LE CHAMPION DES CRITÈRESLE CHAMPION DES CRITÈRES

30

HBV DNA < 400 copies/mLHBV DNA < 400 copies/mL87%

0

20

40

60

63%

73%

IFN PEG a2a+ placebo

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

7%

IFN PEG a2a+ placebo

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

20%19%30

10

50

Fin Tx S24 post-Tx

70

80

Marcellin et al. NEJM 2004

31

HBs - SéroconversionHBs

NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs

3%4% 3% 2%0% 0%

Marcellin et al. NEJM 2004

32

3631

6 mois

3 ans

0

10

50

ALAT N AgHBs négatif

Pat

ien

ts (

%)

IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3

ANSANS

30

20

40

48

n=177 n=116

ADN VHB<400 cp/mL

19 18

Marcellin et al. Gastroenterology 2009

33

RobertRobert Gish Gish11, Ting-Tsung Chang, Ting-Tsung Chang22, Ching-Lung Lai, Ching-Lung Lai33, Robert de Man, Robert de Man44, Fred , Fred PoordadPoordad55, Dong Xu, Dong Xu66, , Helena Brett-SmithHelena Brett-Smith66, Melissa Harris, Melissa Harris66, Uchenna Iloeje, Uchenna Iloeje66, ,

Hong TangHong Tang66

11Division of Hepatology and Complex GI, Physicians Foundation California Pacific Medical Center, San Francisco, California, Division of Hepatology and Complex GI, Physicians Foundation California Pacific Medical Center, San Francisco, California, USA USA

22National Cheng Kung University Medical College, Tainan, TaiwanNational Cheng Kung University Medical College, Tainan, Taiwan33Department of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong SAR, ChinaDepartment of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China44Erasmus Medical Center, University Hospital Rotterdam, The NetherlandsErasmus Medical Center, University Hospital Rotterdam, The Netherlands

55Department of Hepatology and Liver Transplantation, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California, USADepartment of Hepatology and Liver Transplantation, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California, USA66Bristol-Myers Squibb Company, Research & Development, USABristol-Myers Squibb Company, Research & Development, USA

Abstract # 388

Perte de l’Ag HBs chez les patients HBeAg(+) , Perte de l’Ag HBs chez les patients HBeAg(+) , naïfs d’analogues après traitement parnaïfs d’analogues après traitement par

Entecavir ou Lamivudine: Entecavir ou Lamivudine: Evaluation des GénotypesEvaluation des Génotypes

34

IntroductionIntroduction

• Le taux de disparition spontanée de l’Ag HBs est estimée Le taux de disparition spontanée de l’Ag HBs est estimée 0.5% à 1.7% par an 0.5% à 1.7% par an

• Ce taux varie en fonction des populationsCe taux varie en fonction des populations

• Au cours de la phase III de l’ étude ETV-022, 5.1% des Au cours de la phase III de l’ étude ETV-022, 5.1% des patients Ag Hbe + traités par ETV ont eu une disparition patients Ag Hbe + traités par ETV ont eu une disparition de l’Ag Hbs à S 120 de l’Ag Hbs à S 120 • Dans ce travail il a été evalué la perte de l’Ag Hbs en Dans ce travail il a été evalué la perte de l’Ag Hbs en fonction des génotypes du VHB fonction des génotypes du VHB

35

MéthodesMéthodes

• L’ Ag HBs a été recherché régulièrement durant le L’ Ag HBs a été recherché régulièrement durant le traitement et le suivi par la méthode Abbott AxSYM traitement et le suivi par la méthode Abbott AxSYM microparticle enzyme immunoassay microparticle enzyme immunoassay

• La perte de l’Ag Hbs est affirmée sur 2 mesures La perte de l’Ag Hbs est affirmée sur 2 mesures consécutives durant le traitement .consécutives durant le traitement .

36

CharacteristicsCharacteristicsPatients With Confirmed HBsAg Patients With Confirmed HBsAg

LossLoss

N=28N=28

Patients Without Confirmed Patients Without Confirmed HBsAg LossHBsAg Loss

N=681N=681

Male (%)Male (%) 23 (82%)23 (82%) 512 (75%)512 (75%)

Asian (%)Asian (%) 4 (14%)4 (14%) 402 (59%)402 (59%)

Caucasian (%)Caucasian (%) 22 ( 79%)22 ( 79%) 259 (38%)259 (38%)

Mean viral load (logMean viral load (log1010 copies/ml) copies/ml) 9.89.8 9.69.6

Knodell necroinflammatory score (mean)Knodell necroinflammatory score (mean) 9.19.1 7.77.7

Serum ALT (U/L) (median)Serum ALT (U/L) (median) 163163 101101

Genotype, %Genotype, %

AA

BB

CC

DD26

21

29

12

54

1144

25

11

54

Caractéristiques cliniques et virologiques des patients avec et sans perte de l’ Ag Hbs à S 120 .

37

With confirmedWith confirmed HBsAg loss HBsAg loss

ETV LVDETV LVD

N=18 N=10N=18 N=10

Without confirmed Without confirmed Ag Hbs LossAg Hbs Loss

Male (%)Male (%) 14/18 (78) 9/10(90)14/18 (78) 9/10(90) 512(75)512(75)

Mean age, yearsMean age, years 40 3640 36 34.834.8

Asian (%)Asian (%)

Caucasian (%)Caucasian (%)

3/18 (17) 1/10 (10)3/18 (17) 1/10 (10)

14/18 (78) 8/10 (80)14/18 (78) 8/10 (80)

402 (59)402 (59)

259 (38)259 (38)

Mean viral load (logMean viral load (log1010 copies/mL) copies/mL) 9.6 10.29.6 10.2 9.69.6

Median ALT (U/L)Median ALT (U/L) 159.5 178 159.5 178 101101

Knodell necroinflammatory scoreKnodell necroinflammatory score 9.1 9.09.1 9.0 7.77.7

Caractéristiques cliniques des patients avec perte et sans perte de l’Ag Hbs à S 120

38

Figure 1. HBsAg loss by week 120 n/N (%)Figure 1. HBsAg loss by week 120 n/N (%)

ETVLVD

Genotype

% w

ith

HB

sA

g

loss

% de patients avec perte de l’ Ag Hbs à S 120 selon le génotype et le traitement

administré

8.4%

7.1%

2.9%

1.3%0.9%

0%

13.5%

4.1%

10%

0% 0% 0%

5.1%

2.8%

A B C D F Total8/94 7/100 2/68 1/77 1/111 0/90 5/37 2/49 2/20 0/12 0/24 0/27 18/354 10/355

Other

39

Agenda Agenda






40

ConclusionsConclusions

• Efficacité virologique : Réduction de plus de 90% de la Efficacité virologique : Réduction de plus de 90% de la Charge virale . Charge virale .

• Données de résistance à 6 ans = 1% Données de résistance à 6 ans = 1%

• Amélioration histologique à long terme Amélioration histologique à long terme Amélioration des lésions nécrotico-inflammatoires et du Amélioration des lésions nécrotico-inflammatoires et du score de fibrose score de fibrose

• Chez les répondeurs partiels : Suppression de la charge Chez les répondeurs partiels : Suppression de la charge virale : Association ETV - TDFvirale : Association ETV - TDF

• 5% des patients traités par ETV présente une perte de 5% des patients traités par ETV présente une perte de l’Ag Hbs , patients Génotype A –D l’Ag Hbs , patients Génotype A –D , 9.8% (13/132) ETV / , 9.8% (13/132) ETV / 6% (9/150) LAM6% (9/150) LAM

1 Données Récentes ETV Symposium BMS Congrès National Hépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre...

Documents

Transcript of 1 Données Récentes ETV Symposium BMS Congrès National Hépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre...