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Réponses de l’hôte aux infections microbiennes
Dr. Amélie Guihot
Laboratoire d’immunologie cellulaire et tissulaireService des maladies infectieuses et tropicales
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
IFSI – Semestre 11er octobre 2010 – 9 heures
Les pathogènes ou micro-organismes ou germes sont les agents des maladies infectieuses
PATHOGENES= MICROBES
= MICRO-ORGANISMES
BACTERIESMYCOBACTERIES
VIRUS(INTRACELLULAIRE) PARASITES
INFECTIONS FUNGIQUES= MYCOSES
= CHAMPIGNONS
INTRACELLUL.
EXTRACELL.
PROTO-ZOAIRES
HELM-INTHES
Fièvre QMycoplasmesChlamydiae
…
StreptocoquesStaphylocoques
E coli…
TaeniaOxyurose
Bilharziose…
ToxoplasmosePaludisme
Amibes…
INF°CHRO-NIQUES
INF°AIGUES
GrippeHépatite ARougeole
…
Hépatite BHépatite C
VIH…
SYSTE-MIQUES
SUPER-FICIELLES
DermatophytiesCandidose digestive
Onychomycose…
CandidosesAspergillose
Cryptococcose…
Les infections microbiennes ont plusieurs voies d’entrée dans l’organisme
PATHOGENES= MICROBES
= MICRO-ORGANISMES
BACTERIES VIRUS PARASITES CHAMPIGNONS
CONTACTSEXUELPLAIE PIQURE
D’INSECTE
StreptocoqueStaphylocoque
Tétanos…
GrippeTuberculose
Pneumocystose…
INHALATIONINGESTION
SalmonellesShigellesListeria
…
PaludismeChikungunya
Dengue…
VIHHépatite B
HPV…
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures- peau- muqueuses
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueIII. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Premières barrières à l’infection : la peau et les muqueuses
Germes commensaux = saprophytes
La peau première barrière de défense contre les infections
• Film hydrolipidique :
• pH acide entre 4 et 5,5
• sueur, sébum, lipides
• peptides antimicrobiens : défensines, dermcidines
• Flore commensale = saprophyte :
• 1012 bactéries/m2
• staphylocoques, priopionibacterium, corynébactéries
• Epithélium : stratifié kératinisé, jonction serrées
anguishedrepose.wordpress.com
• Minces couches de tissus qui tapissent les cavités ouvertes vers le milieu extérieur– Narines, paupières– Appareil respiratoire– Zones uro-génitales (utérus,
vagin, clitoris, gland, prépuce interne)
– Tube digestif (de la bouche à l'anus)
• Colonisées par la flore commensale
• Ensemble = 400 m2
Les muqueuses premières barrières de défense contre les infections
Brenchley, 2004. Journal
of Experimental
Medicine 200(6):752
bronches
Vagin, urètre
L’épithélium respiratoire est spécialisé dans la défense contre les particules étrangères
Source: http://www.cipretfribourg.ch/
La cellule épithéliale ciliée
Les cils vibratiles :
• sont mobiles
• dirigent le mouvement de certaines particules ou fluides (mucus)
• dans l’épithélium respiratoire, transportent des poussières inhalées vers la gorge où elles seront avalées
• Mucus intestinal
• Flore commensale :
• 1014 bactéries
• Poids total 1,5 kg
• Nombreuses espèces :
Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, Bifidobacterium…
• Acidité gastrique
• Motricité intestinale
D’après Hooper, Nat Rev Microb 2009
La muqueuse intestinale est une barrière efficace contre les pathogènes et la flore digestive
Les premières barrières à l’infection sont la peau et les muqueuses
BARRIERESNATURELLES
MECANIQUES
CHIMIQUES
MICROBIOLOGIQUES
- Jonctions serrées des épithéliums
- Flux liquide ou aérique longitudinal suivant l’épithélium
- Cellules épithéliales ciliées : mouvement du mucus
- Acides gras (peau) : déstabilisent paroi B.- Enzymes : lysozymes (peau, salive), pepsine- Acidité gastrique, changt pH, acidité vaginale- Peptides antibactériens : pores / paroi B.
- La flore saprophyte concurrence les pathogènes pour la consommation des nutriments et l’attachement à l’épithélium et peut produire des substances microbicides
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes
Qu’est ce que l’immunité ?
● Mécanisme de défense qui cherche à éliminer :● des agents infectieux : virus, bactéries, parasites,
champignons● des molécules ou particules du non-soi ou «étrangères» :
médicaments, corps étrangers, greffes…● des cellules cancéreuses
● Le système immunitaire tolère le soi et vise à éliminer le non-soi
● Le système immunitaire est constitué de cellules et de molécules
L’affaiblissement du système immunitaire prédispose aux infections
PATHOGENES= MICROBES
= MICRO-ORGANISMES
BACTERIES VIRUS PARASITES CHAMPIGNONS
TuberculoseMycob. Atypiques
Infections récurrentes…
PneumocystoseMicrosporidiesCrytosporidies
…
IMMUNODEPRESSIONMédicaments immunosuppresseurs, Déficit immunitaire inné (génétique) ou acquis (SIDA)
CMVEBV
HHV-8…
CandidosesAspergillose
Cryptococcose…
= agents infectieux opportunistes
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes
Les globules blancs sont les cellules de l’immunité
Leucocyte = globule blanc
La moelle osseuse est l’organe de production des cellules sanguines
● Tissu hématopoiétique présent dans les os longs et le squelette axial
● Toutes les cellules sanguines sont dérivées des cellules souches de la moelle
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Adipocytes
Globules rouges
Blastes
Vaisseau centralOs
Le thymus est l’organe de production des lymphocytes T
● Organe lymphoïde primaire ● Colonisé par les progéniteurs T
Anatomie● Bilobé- Cortex : thymocytes immatures- Medulla : cellules matures
Cellulesouche
hématopoïétique
Cellulesouche
myéloïde
Cellulesouche
lymphoïde
ProgéniteurGranulocytesmonocytes
PolynucléairesPN/PE/PB
Monocyte(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Les cellules de l’immunité sont les leucocytes et ont un précurseur cellulaire commun
PN: polynucléaire neutrophile
PE : polynucléaire éosinophile
PB : polynucléaire basophile
Polynucléaires Neutrophiles
● Morphologie :● cytoplasme gris clair● noyau multilobé (2 à 5 lobes)● granulations marron● déformable (diapédèse)
● Propriétés :● phagocytose (digestion intracellulaire
de particules captées dans le milieu extérieur par les globules blancs)
et bactéricidie● production de médiateurs
inflammatoires
12 à 14 µm
Polynucléaires Eosinophiles
● Morphologie : ● granulations rouge-orange● noyau bilobé
● Propriétés :● sécrétion de protéines cationiques
- défense antiparasitaire : destruction des parasites recouverts d’IgE
- lyse des cell. cancéreuses (cytotoxicité)- bronchoconstriction, activation des PN…
12 à 14 µm
Macrophage
● Morphologie● Variable selon l'organe et l'état d'activation
● Réside dans les tissus● « Histiocyte » dans les tissus conjonctifs ● « Cellule de Kupffer » dans le foie ● « Cellule microgliale » dans le tissu nerveux ● « Ostéoclaste » dans le tissu osseux
● Propriétés : ● Phagocytose● Présentation de l'antigène● Production de cytokines pro-
inflammatoires
Lymphocytes
● Morphologie● haut rapport nucléo-cytoplasmique● chromatine mottée● cytoplasme petit● quelques granulations azurophiles
● Propriétés : ● variable selon le type de lymphocyte : T, B ou NK :
● T : ● T4 ou CD4 : sécrétion de cytokines● T8 ou CD8 ou CTL : cellules tueuses
● B : production d'anticorps● NK : cellules tueuses
7 à 12 µm
Le lymphocyte T CD4 sécrète des cytokines qui dirigent la réponse immunitaire
CD4
champignons
parasites
bactériesvirus
cancers
NK
CD8LB
PN
Mono/Mph
Anticorps
Cytokines
T pour thymus
Le lymphocyte T CD8 devient une cellule T cytotoxique (CTL)
Cellule cible 1
CTL
Cytotoxicité =Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose
Cellule cible 2 Cellule cible 3
Mort cellulaire par apoptose
CTL
T pour thymus
granules cytotoxiques
Le lymphocyte NK est une cellule tueuse (ou cytotoxique)
Cytotoxicité =Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose Mort cellulaire par apoptose
Cellule NK
Récepteur NK Cellule cible
Molécule de stress
cellulaire
granules cytotoxiques
Le lymphocyte B devient une cellule qui produit des anticorps
BCR
LyB
AntigènePlasmocyte = lymphocyte B produisant des anticorps
B pour Bourse de Fabricius
(homme : moelle osseuse)
BCR : B cell receptor (Ig de surface)
PolynucléairesPN/PE/PB
Monocyte(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
PN : Phagocytose
PE/PB/Mastocyte : Parasites/ Allergie
PhagocytosePrésentation de l’antigène
Présentation de l’antigène
Production d’anticorpsCD4 : Production de cytokines
CD8 : CytotoxicitéCytotoxicité
Chaque leucocyte possède une ou plusieurs fonction(s) cellulaire(s)
Immunité innée / immunité adaptative :principes
● Immunité innée (ou immunité naturelle) :Commun à plusieurs agents « agresseurs » :- peau, muqueuses, acidité gastrique, larmes… - cellules phagocytaires et cytotoxiques- pas de mémoire immunitaire
● Immunité adaptative (ou spécifique) :Spécifique de l’agent « agresseur » :- action dirigée de certains lymphocytes- production d'anticorps- mémoire immunitaire
Immunité innée (ou immunité naturelle) : cellules et recepteurs
MphPathogène 1
PRR
PAMP
Inflammation
PAMP : pathogen-associated molecular pattern
PRR : pattern recognition receptor
NK : Natural killer
Cytotoxicité = propriété d'altérer voire de détruire les cellules
Pathogène 2
NKRécepteur
NK
Cellule cible 1Virus 1
Cellule cible 2Virus 2
Molécule de stress
cellulaire
Cytotoxicité
Immunité adaptative (ou spécifique) : cellules et recepteur
Récepteur spécifique d’antigène
CMH
CPA
TCR
LyTantigène
BCR
LyBantigène
CPA : cellule présentatrice d’antigène
CMH = HLA : molécule du complexe majeur d’histocompatibilité
BCR : B cell receptor (Ig de surface)
TCR : T cell receptor
1 antigène ↔ 1 lymphocyteNotion de clone
ActivationProduction d’anticorps
ActivationProlifération
PolynucléairesPN/PE/PB
Monocyte(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Immunité innée
Immunité innée
Immunité adaptative
Immunité innée / immunité spécifique : cellules
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes
Antigène / Anticorps
● Antigène Macromolécule capable d'engendrer une réponse immunitaire
● Anticorps Protéine soluble utilisée par le système immunitaire pour détecter et neutraliser les antigènesLes anticorps sont sécrétés par les lymphocytes BAppartient à la famille des immunoglobulines
Les antigènes sont des molécules capables d’induire une réponse immune adaptative
CMH
CPATCR
LyT
Antigène
Ig de surface
LyB
Antigène
Pathogène
CPA : cellule présentatrice d’antigène
CMH = HLA : molécule du complexe majeur d’histocompatibilité
Ig: Immunoglobuline
TCR : T cell receptor
Les anticorps sont des molécules solubles reconnaissant l’antigène
Ig de surface
LyB
Antigène
Pathogène
Il existe 5 classes d’Immunoglobulines
(Ig) :IgGIgAIgMIgDIgE
Les anticorps possèdent plusieurs fonctions contre les pathogènes
1- Neutralisation
Phagocyte
2- Opsonisation
Rc Fc
4- Activation du
complément 3- ADCC
Cellule NK
Cellule cible
Complément
5- Antigène
IgE
Mastocyte
ADCC : antibody-dependant cellular cytotoxicity
Rc Fc : récepteur du fragment Fc des immunoglobulines
IgE : immunoglobuline E
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes
Les cytokines/chimiokines sont des molécules solubles de communication entre les cellules
IL-4IL-5
IL-12IL-4
IFNγ
Ex: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, TNF, IFNg, TGFb, IL-10, G-CSF…
La cascade du complément aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire
- Lyse directe desMicrobes (CAM)- Opsonisation (C5a, C3b)- Inflammation : . perméabilité vasculaire (C5a). dégranulation des mastocytes (C3a, C5a). contraction des muscles lisses (C5a, C3a)- Elimination de complexes immuns
Complexes immuns
Surfaces microbiennesCellules infectées par un virus
Complexe d’attaque
membranaire
C1q
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes
L’inflammation est un moyen de contenir l’infection au stade initial
Fièvre
Activation des cellules de l’immunité Hyperleucocytose
VasodilatationAfflux cellules / Molécules de l’immunité
Macrophage
La réponse immune se déroule de façon identique pour tous les pathogènes
1- Pénétrationdans l’organisme
2- PhagocytoseInflammation
Recrutement des leucocytes
5- Migration des
lymphocytes effecteurs au
site de l’infection
4- Multiplication des lymphocytes spécifiques dans le ganglion
3- Présentation de l’antigène dans les ganglions
6- Etablissement de la mémoire immunitaire
CMHCPA
TCR
LyTantigène
CD4Th2TCR
R. Danger
IL-4
IL-5IL-6
IL-10
BB
B
Plasmo.B
B
BBB
CD40L CD40
Plasmo.
Plasmo.
CPA
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueIII. Les réponses immunes varient selon les
pathogènesRéponse immune aux pathogènes intracellulaires
Ex : virus, tuberculoseRéponse immune aux pathogènes extracellulairesRéponse immune aux parasites
Réponse antivirale : interférons de type I, cytotoxicité NK et CTL
DC/MF
IL-12TNF-α
LTh1
IFN-γ
IFN-I CTLCellules infectées
NK
B
virions anticorps
Cytotoxicit é
Cytotoxicit é
IFN-γ
DC/Mph
IL-12TNF-α
CD4(Th1)
IFN-γ
IFN-I CTLCellules infectées
NK
B
virions anticorps
Cytotoxicité
Cytotoxicit é
IFN-γIFN-I = Interférons de type I : activité anti-virale
Cytotoxicité =Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose
DC= cellule dendritique
CD4 Th1 : CD4 qui produit de l’IFNγ
Réponse antivirale : rôle central de la cellule dendritique
Macrophage Activé=> Coopération CD4
Lyse des mycobactéries
Rq : Déficits génétiques IL-12, Rc IFNγ => BCGite
Macrophage Non Activé
(ex. C. Kupfer)
Réponse aux mycobactéries tuberculeuses : coopération macrophage-lymphocyte CD4
Granulome : macrophages/ cellules T/ fusion en cellules géantes
Ni les macrophages ni les cellules T n’arrivent à éradiquer le BKil reste « contrôlé » dans des lésions granulomateuses
M tuberculosis
Cellules géantes
Cellules T
Balance entre le pathogène et les réponses immunes de l’hôteSi celles-ci faiblissent : réactivation du BK, développement des lésions
Macrophages
Latence milieu pauvre O2 et nutriments
Réponse aux mycobactéries tuberculeuses : organisation en granulomes
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueIII. Les réponses immunes varient selon les
pathogènesRéponse immune aux pathogènes intracellulaires Réponse immune aux pathogènes extracellulaires
Ex : bactéries pyogènes : immunité innée, choc septiqueRéponse immune aux parasites
Réponse antibactérienne : inflammation marquée
• Phagocytose :
Digestion intracellulaire de particules captées dans le milieu extérieur
• Inflammation :
• Clinique = rougeur, chaleur, œdème, douleur
• Immunologie = activation du macrophage et production de cytokines pro-inflammatoires
• Pyogène : qui fabrique du pus = neutrophiles, débris, cellules mortes
Réponse antibactérienne : réponse adaptative au site de l’infection
MacrophageActivation de la coagulation, du complément
Activation des neutrophiles, radicaux oxygénés, protéases
Activation plaquettaire
Libération par les LyT d’IL2, IFNγ, GM-CSF…
TNFα, IL-1, IL-6…
Lésions des cellules endothéliales
Bacille à Gram négatif
Choc septique : lésions des cellules endothéliales composant la paroi interne des vaisseaux
Lésion des cellules endothéliales
CHOC SEPTIQUE
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueIII. Les réponses immunes varient selon les
pathogènesRéponse immune aux pathogènes intracellulaires Réponse immune aux pathogènes extracellulairesRéponse immune aux parasites
Ex: helminthes : IgE, éosinophiles
La réponse immune aux helminthes : IgE, éosinophiles, mastocytes
parasite
IgE
Mastocyte ou Eosinophile
Dégranulation :- Eosinophile : facteurs toxiques pour le parasite
- Mastocytes : histamine, facteurs attirant les éosinophiles
Muscle lisse
I. non spécifique
I. spécifique
DC
La réponse immune aux helminthes : réponse locale dans la muqueuse intestinale
Résumé : 3 voies principales de réponse immune adaptative : CTL, Th1/macrophage, Th2/Ac
virus bact. intracell. toxines
Conclusion : les bras armés de la réponse immune varient selon les pathogènes
PATHOGENES= MICROBES
= MICRO-ORGANISMES
BACTERIESMYCOBACTERIES VIRUS PARASITES
INFECTIONS FUNGIQUES= MYCOSES
= CHAMPIGNONS
INTRACELLUL.
EXTRACELL.
PROTO-ZOAIRES
HELM-INTHES
.COOPERATIONCD4/MACROPHAGE
.REPONSE IgG.COMPLEMENT.PHAGOCYTES
.BARRIERESNATURELLES.REPONSE IgE
.EOSINOPHILES
.REPONSECELLULAIRE T
INF°CHRO-NIQUES
INF°AIGUES
.INTERFERONS I.REPONSE
CELLULAIRE T CD8AIGUE
.INTERFERONS I.REPONSE
CELLULAIRE T CD8CHRONIQUE
SYSTE-MIQUES
SUPER-FICIELLES
.BARRIERESNATURELLES
.PHAGOCYTES.REPONSE
CELLULAIRE T