Transcript of Rosmorduc cours diu pitie chc 2012 court
- 1. Carcinogense hpatique dorigine virale science et dpistage
Pr. Olivier Rosmorduc Service dHpatologie Ple
dHpato-Gastroentrologie UMR_S 938 CDR St-Antoine Hpital
Saint-Antoine Paris
- 2. 0 1 2 3 4 5 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 annes annes HCV
(Japon) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan et Singapour) HBV (Europe)
Hmochromatose Alcool CBP % Incidence du CHC (%) Incidence Cancer
primitif du foie en Europe en fonction de ltiologie 40 30 20 10
0
- 3. Rsultats du dpistage du CHC
- 4. Intrt du dpistage du CHC: tude randomise
- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)
- chographie + FP / 6 mois pendant 5 ans
- Baisse de la mortalit par CHC de 37 %
Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004
- 5. Priodicit optimale : 3 vs 6 mois ?
- 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomiss
- Echographie hpatique /6 mois ou /3 mois
- Dtection de lsions dans le groupe 3 mois: 41 vs 36 %
- Incidence des CHC 5 ans : 6.7 vs 7.8 % (p = 0.74)
Trinchet, Hepatology 2011
- 6. Le dpistage semestriel amliore la survie par rapport au
dpistage annuel Santi, J Hepatol 2010
- 7. Alcool VHB VHC Hpatite chronique Cirrhose Cancer du foie
Carcinognes chimiques Prdisposition gntique Facteurs hormonaux
aflatoxine B1 nitrosamine hmochromatose tyrosinmie strognes
andrognes Facteurs mtaboliques obsit diabte
- 8. Virus de lhpatite B
- 9. Organisation gntique du VHB
- 10. Evolution des infections chroniques VHB
- 11. Hpatocarcinome et VHB
- Prvalence Afrique 60 % Afrique 20 %
- Europe/USA 10-20 % Europe/USA 80-90 %
- ADN du VHB 90 % 50 - 60 %
- dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell.
- au VHC faible 10 % forte 40 - 90 %
- 12. Incidence du CHC en fonction du status srologique VHB Yang,
N Engl J Med, 2002 Marqueurs VHB Sujets CHC Incidence (cas/10 5
-an) AgHBs ngatif AgHBe ngatif 9532 29 39,1 (26,2-56,1) AgHBs
positif AgHBe ngatif 1991 50 324.3 (240,7-427,5) AgHBs positif
AgHBe positif 370 32 1169,4 (799,9-1650,9)
- 13. Incidence du CHC en fonction de la rplication virale B
Chen, JAMA 2006 3653 patients Ag HBs + Incidence du CHC % Annes
>10 6 10 5- 10 6 10 4- 10 5 300 - 10 4 < 300 Copies/ml 2925
patients Ag HBe- Alat N Absence de cirrhose (6 mois)
- 14. Incidence du CHC en fonction de lvolution de la virmie B et
des transaminases Chen, Gastroenterology 2011 Eleves Fluctuantes
Normales Ht Normales Bas Diminution 10 6 - 10 7 Persistance > 10
7 Diminution 10 5 - 10 6 Diminution < 10 4 ou Persistance 10 4
10 5 Incidence du CHC Incidence du CHC
- 15. Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHB
Chen, Gastroenterology 2010 Porteurs inactifs 0.06 % / an Contrles
0.02 % / an ADN VHB Incidence 10 5 par an < 300 copies/ml 56
300-10 4 Copies/ml 71
- 16. Influence du gnotype sur lvolution de lhpatite Lin, J
Gastroenterol Hepatol 2011
- 17. Influence de la vaccination sur lincidence du carcinome
hpatocellulaire chez les enfants de 6 14 ans Ta iwan * Campagne
massive de vaccination des nouveau-ns partir de 1984 Chang, JAMA
2000 Anne du diagnostic Incidence globale Incidence garons
Incidence fille 1981-1984* 0,67 1,08 0,24 1984-1990 0,61 0,87 0,32
1990-1996 0,26 0,49 0,26
- 18. Prvention du CHC par linterfron chez les patients
cirrhotiques AgHBe + Lin, J Hepatol 2007 Incidence du CHC: 12,5 vs
2,7 % ns
- 19. Effet de la Lamivudine sur lincidence du CHC chez les
patients AgHBe + Liaw, N Engl J Med, 2004 Placebo Lamivudine
- 20. Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour
hpatite chronique B Papatheodoridis, J Hepato 2010
- 21. Carcinognse hpatique lie au VHB VHB CAH Cirrhose Facteur de
croissance (IGF-II) Oncognes Rarrangements chromosomiques Effets
directs 1) Mutagense insertionnelle 2) Transactivation 3)
Rarrangements chromosomiques VHB Oncogne ADN cellulaire ADN
cellulaire ADN VHB Protine X PreS 2 /S dlte X CANCER DU FOIE (11p,
4q, 17p, 1)
- 22. ADN du VHB dans le gne de la cycline A Daprs Wang, Nature,
1990
- 23. Multiples intgrations de lADN du VHB dans le gnome tumoral
Murakami, Gut 2005 hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1
- 24. Stress oxydatif et inhibition de la rparation de lADN
augmentent lapoptose et le nombre de sites intgration du VHB
Dandri, Hepatology 2002 Apoptose Tmoins H2O2 3AB Sites dintgration
VHB sous H2O2 et 3AB
- 25. Altrations gntiques associes au Carcinome Hpatocellulaire
Instabilit chromosomique Infection VHB Aucune LOH spcifique LOH 9p,
6q Mutation de P53 LOH 13q Mutations de laxine1 LOH 1p, 4q, 16p,
16q Stabilit chromosomique Mutation de la -catnine LOH 8p Peu
diffrenti Mauvais pronostic Pas dinfection VHB Volumineuse tumeur
Laurent-Puig, Gastroenterology 2001
- 26. Classification des CHC par analyse du transcriptome
Boyault, Hepatology 2007
- 27. Modles animaux de CHC : la marmotte
- 100 % des animaux infects la naissance dveloppent un CHC
- 50 % des tumeurs prsentent une insertion virale dans la famille
myc
- 100 % des souris transgniques exprimant myc sous contrle du WHV
dveloppent un CHC
Fourel, Nature, 1990 Etiemble, Oncogene, 1994
- 28.
- 29. Squences transactivatrices HBx et prS/S et CHC
- 60 80 % des squences VHB intgres codant pour HBx et/ou
prS/S.
- Accumulation slective des transcrits codant pour HBx dans les
CHC.
- Squences intgres codant pour HBx frquemment tronques ou mutes
dans les CHC.
- Rle de ces mutations HBx dans la transformation ?
Schluter, Oncogene, 1994 Paterlini, Hepatology, 1995 Hsia, BBRC,
1997
- 30. Effet des mutations du promoteur de capside (rgion HBx) sur
la dgradation de p21 et sur la prolifration cellulaire Huang,
Gastroenterology 2011 A1762T/G1764A Combo TA WT
- 31. Souris transgniques et HBx
- Dveloppement dadnomes et de carcinome hpatocellulaire sans
ncrose, ni inflammation.
- Inactivation fonctionnelle de p53 in vivo.
- Augmentation de la sensibilit des carcinognes chimiques.
Kim, Nature, 1991 Koike, Hepatology, 1994 Ueda, Nature Genet, 1995
Slagle, Mol. Carcinog., 1996
- 32. Effet mutagne de laflatoxine B1
- 33. VHB et carcinognes chimiques
- Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse
dapparition des tumeurs chez les souris transgniques prS/S ou HBx
traites par DEN ou Aflatoxine B1.
- Anomalies de la rparation de lADN cellulaire au cours des
cirrhoses B :
-
- Squestration de lalkyl-guanine-ADN-alkyltransfrase
-
- Diminution de O 6 mthyl-guanine-ADN-mthyltransfrase
Sell, Cancer Res, 1991 Slagle, Mol. Carcinog., 1996 Lee,
Hepatology, 1996 Collier, J. Hepatol, 1996
- 34. VHB, VHC, alcool Inflammation, ncrose Rgnration
prolifration cellulaire Mutagnse de lADN cellulaire Cancer du foie
Carcinognes chimiques (Aflatoxine B1) Facteurs gntiques - p53 - Rb
VHB - X / p53 - cis activation - trans activation - rarrangements
chromosomiques
- 35. Organisation gntique du VHC
- 36. Prvalence des anti-VHC et CHC
- Anti-VHC + Patients CHC (%) Population gnrale (%)
- Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1
- 37. Le traitement dentretien par Interfron ne prvient pas la
survenue du CHC Lok, Gastroenterology, 2008 Fartoux, Clin
Gastroenterol Hepatol, 2007 Cardosa, EASL 2010 Etude HALT-C
- 38. Alcool VHB VHC Hpatite chronique Cirrhose Cancer du foie
Carcinognes chimiques Prdisposition gntique Facteurs hormonaux
aflatoxine B1 nitrosamine hmochromatose tyrosinmie strognes
andrognes Facteurs mtaboliques obsit diabte
- 39. Rle direct du VHC dans la carcinognse hpatique Capside
Transactivation (fos, myc, INF Trans-suppression (p53)
Transformation Apoptose ROS NS3 Transformation Phosphorylation
histones Transduction du signal NS5A Domaine transactivateur PKR
Apoptose; ROS Transformation CHC E1-E2 Stress du reticulum
endoplasmique NS4B Rseau membranaire (Rafts)
- 40. CORE Oncognique in vitro (3T3) Coopration avec Ras
Oncognique in vivp Statose Adnome Hpatocarcinome
Transactivation Fas/Myc/INF VHB Apoptose: Fas-dpendante Stress
oxidatif Mitochondrial et RE p53 P21/WAF Smad3/TGF Mismatch repair
genes
Activation voies transduction [NF B-AP-1-SRE] Apoptose (TNF)
Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000 Tai, Hepatology,
2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000 Korenaga, J Biol Chem 2005;
Pavio, Oncogene 2005 + + - -
- 41. Activation dlments de rponse enhancer par les protines du
VHC Kato, Hepatology, 2000
- 42. NS5A Domaine C terminal transactivateur Apoptose induite
par TNF PKR eIF 2 Blocage traduction Rsistance interfron
Persistance virale (chappement apoptose induite par ds RNA
Transformation (perte du contrle du cycle cellulaire) Chung, Mol
Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000 - - P -
-
- 43. Gense dun stress oxydatif du RE
- 44. Effet des protines du VHC sur la survie cellulaire
Expression des genes du VHC (rplicon) Stress oxidatif / ROS
(mitochondrie) Activation de NF-kB COX-2 / PGE2 PI-3 kinase /
phosphorylation de Akt Survie cellulaire PG rcepteur coupl une
Protine G Rplication VHC celecoxib Waris, J Virol 2005
- 45. Stimulation de Cox-2 par un rplicon subgnomique du VHC
Waris, J Virol 2005 Transfection transitoire Transfection
stable
- 46. Core et NS5A CHC Stress oxydatif Inflammation Stress
oxydatif Transduction du signal VHC Raction immune
- 47. Modles animaux VHC
- Souris transgniques capside
-
- Carcinome hpatocellulaire
- Souris transgniques capside et E1-E2
-
- Aucune lsion histologique
-
- Aucune lsion histologique
Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001 Kawamura,
Hepatology 1997 Majumder, Febs Letter 2003
- 48. Induction de cytokines TNF et IL-1 Activation des MAPK et
AP1 Stress oxydatif ROS sans inflammation Synergie core et alcool
Interaction core RXR et PPAR Rsistance linsuline Statose par
inhibition de MTTP Inhibition des SOCS-1 Interaction avec
lactivateur du protasome PA28 Core
- 49. Moriya, Cancer Research 2001 lysosomes lipofuschine Tmoins
Transgnique Transgnique Stress oxydatif dans le modle de souris
transgnique exprimant la protine core du VHC
- 50. Stress oxydatif dans le modle de souris transgnique
exprimant la protine core du VHC Moriya, Cancer Research 2001
Alcool CCl4 +
- 51. Localisation mitochondriale de la protine core et
inhibition du transport des lectrons Korenaga, J Biol Chem
2005
- 52. Kim, Hepatology 2004 VHB, VHD et VHC
- 53. Machida, PNAS 2004
- 54. Coinfections et CHC
- Rplication faible du VHB et du VHC
- Effet inhibiteur de la capside du VHC sur lencapsidation du
VHB
- Effet synergique sur la carcinognse hpatique des coinfections
(VHB, VHC, VHD, VIH)
Pontisso, Gastroenterology, 1993 Shih, J. Virol., 1993 Tsai, Br J.
Cancer, 1997 Donato, Int. J. Cancer, 1998
- 55. Agression tissulaire Inflammation ncrose Rgnration
prolifration cellulaire Mutagnse de lADN cellulaire Cancer (p53,
Rb, -catnine) VHB (Virus, alcool, fer) (COX2, NF B, TNFa, Radicaux
libres) (EGF, TGF , IL 6, TNF ) Carcinognes chimiques VHC Fer X X X
X