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13/12/2012
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Rein et Maladie Génétique
A propos d’un cas, du diagnostic au traitement
DEKEYSER ManonInterne en Néphrologie, CHU de Nancy
Mr P, né le 06/12/70
� ATCD :� HTA� 2008 : AVC profond gauche ischémique
secondairement hémorragique sur poussée hypertensive
� Insuffisance rénale chronique stade III attribué à une néphroangiosclérose (Cl.MDRD : 48ml/min/1,73m2)
� Traitement : Temerit, Amlor, Dépakine, Arixtra
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Histoire de la maladie
� Hospitalisation le 30/06/10 pour insuffisance rénale aiguë avec pics hypertensifs � Mars 2010 : Créat = 150 µmol/l ; Juin 2010 : Créat = 301 µmol/l
� Examen clinique : � TA = 134/87 ; T°=37°; Poids = 70kg ; Diurèse = 2L/24h� BU : Protéine>3gr, Hématurie micro et leucocyturie � Examen neurologique : hémiplégie droite spastique,
aphasie, état grabataire et syndrome frontal séquellaire� RAS par ailleurs
Examens complémentaires� Biologie :
� NFS-Crase, Ionogramme sanguin normaux
� Créat : 317 µmol/l ; Urée : 1,67 g/l � Protides : 67 g/l ; Albuminémie : 31 g/l ; Électrophorèse des
protéines sanguines et urinaires normales
� Ionogramme urinaire : Na+ : 125 mmol/24H ; K+ : 40 mmol/24H; Cl- : 58 mmol/24H . Urée : 12,5 gr/24H
� Protéinurie : 5,13 gr/24h de nature glomérulaire� ECBU stérile
� ECG : HVG avec trouble de repolarisation
� Echodoppler réno-vésical : pas de dilatation pyélocalicielles, reins de taille normales, dédifférenciation corticomédullaire. Pas de sténoses des artères rénales
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Bilan complémentaire
� Bilan de l’HTA : � Dosages Cortisolémie, Rénine/Aldostérone normaux� Holter tensionnel : TA moyenne à 140/90 � ETT : HVG sévère, FEVG à 70%� Examen ophtalmologique normal (examen difficile)
� Bilan de néphropathie glomérulaire : � Bilan auto-immun, Cryoglobulinémie négatifs� Sérologies VHB,VHC,VIH négatifs� Pas de PBR car impossibilité de réalisation technique
Suspicion de maladie de Fabry
� Confirmation du diagnostic de maladie de Fabry� Dosage de l’αGalactosidase A effondré (3 nmol/h/mg
de protides pour témoin à 43)
� Analyse du gène GLA codant pour α-Galactosidase A→ Mise en évidence de la mutation g.8386 C>T
(p.Pro205 Ser)→ Mutation non décrite dans la littérature actuellement,
Effet sur fonction du gène GLA à déterminer Mais mutations déjà décrites sur même acide aminé d’où un rôle délétère probable
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Étape 2
Le dépistage familiale
?
Frère Né en 1972
SoeurNée en 1969
Frère Né en 1966
Grand-père
Sœur Née en 1963
Frère Né en 1957
FrèreNé en 1955
Mme P.Née en 1949
(mère du cas index)
Grand-mère
Mari de Mme P.
FrèreNé en 1773
Frère né en 1975Sœur
Née en 1974Sœur
Née en 1972Mr P
Cas index
fils fils
fille
fils
filleFils
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Dépistage de Mme P.
� ATCD : Diabète de type 2 multicompliqué ; HTA� Patiente asymptomatique (pas d’acroparesthésies dans
l’enfance)
� Dosage de l’activité enzymatique de α-Galactosidase A diminué (11,4 nmol/h/mg protides pour témoin à 36)→ Confirmation du diagnostic de maladie de Fabry avec activité résiduelle à 30% en faveur d’un portage hétérozygote
� Analyse du gène GLA codant pour α-Galactosidase A→ Mutation g.8386 C>T (p.Pro205 Ser)
Bilan de la maladie
� Atteinte cardiaque :� ETT et IRM cardiaque : Cardiopathie hypertrophique� BAV complet syncopal à QRS larges
� Atteinte neurologique :� IRM cérébrale, Echo-Doppler des vaisseaux du coup normaux
� Atteinte rénale : Insuffisance rénale chronique stade 3 (Créat = 12,7 mg/l ; Cl.MDRD = 50ml/min/1,73m2; Protéinurie : 0,91 gr/24h)� Ponction-Biopsie Rénale faite le 09/03/11
� Pas d’atteinte dermatologique, ORL ou ophtalmologique
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Ponction-Biopsie Rénale du 09/03/11
� 17 glomérules analysables dont 6 en « pain à cacheter »
� Présence de vacuoles intracytoplasmiques, principalement au niveau des podocytes et des tubes distaux, plus rarement au niveau des tubes proximaux évoquant une maladie de surcharge, en particulier une maladie de Fabry
� Atrophie néphronique modérée (6 glomérules fibreux, atrophie tubulaire et fibrose interstitielle de 20%)
� Artério/artériolosclérose modérées� Pas de dépôts significatifs d’Ig/complément
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Prise en charge thérapeutique
� Initiation d’un traitement étiologique par enzymothérapie substitutive : Agalsidase α (Replagal®)
� Traitement symptomatique néphroprotecteur (Altéisduo®), équilibre tensionnel et glycémique
� Évolution actuellement stable
Dépistage des apparentés
� 1er Frère né en 1975 : � α-galactosidase A effondré et Gb3 urinaire élevé → Patient malade � Étude génétique : mise en évidence de la mutation familiale � Bilan de la maladie : patient asymptomatique� Prise en charge : Indication à une enzymothérapie substitutive
� 2ème Frère né en 1973 : � Dosage de l’α-galactosidase A normal → patient non atteint
� 2 Sœurs nées en 1972 et 1974 : � Analyse du gène GLA retrouvant la mutation familiale � Dosage de α-galactosidase A normal (55% par rapport au témoin)
dosage de Gb3 modérément élevé → portage hétérozygote de la maladie de Fabry
� Bilan systémique en cours ± enzymothérapie
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LA MALADIE DE FABRY
Mais qu’est-ce donc ?
Définition
� Maladie lysosomale de surcharge
� α-Galactosidase A : enzyme du catabolisme des glycosphingo-lipides localisé dans les lysosomes
� Transmission héréditaire liée à l’X : � Atteint les hommes hémizygotes� Atteint également les femmes hétérozygotes
� Incidence mal connue : classiquement 1/80.000 naissances/an mais probablement sous-estimé
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Physiopathogénie
Mutation du gène GLA codant l’α-galactosidase A
Absence de dégradation de son substrat, le globotriaosylceramide ( Gb-3 )
Accumulation systémique du Gb-3 dans les lysosomes de nombreuses cellules
Transmission récessive liée à l’X
� Un père affecté transmet la mutation à toutes ses filles mais à aucun de ses garçons
� Une mère affectée a un risque de transmettre sa mutation de 50% à sa descendance (fille ou garçon)
� Femmes hétérozygotes : inactivation aléatoire du chromosome X expliquant la variation de l’activité enzymatique avec phénotype variable
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Progression de la maladie de Fabry
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Acroparesthesies
Maladie rénale
Cardiopathie
Système nerveux central
[Age]60+15 30 45
Premiers signes cliniques
Diagnostic (en moyenne)
Age du décès (homme)
Manifestations précoces
Souvent aspécifiques mais évocatrices !!!
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� Manifestations algiques (acroparesthésies chroniques des extrémités, crises douloureuses aigues)
� Hypohydrose, intolérance à l’exercice ou la chaleur
� Atteintes dermatologiques (angiokératomes)
� Atteinte digestive (douleurs, nausées, diarrhées,…)
� Atteinte ORL (surdité, vertiges, acouphènes)
� Atteinte ophtalmologique (cornée verticillée/dépôts cornéens, cataracte,…)
Manifestations plus tardives
Mise en jeu des organes vitaux
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Atteinte rénale
� Protéinurie importante avec évolution vers l’IRCT
� Accumulation de Gb3 dans les glomérules, les vaisseaux et les tubes distaux
� Excrétion du Gb3 urinaire par nécrose des tubes
� A terme, formation de lésions cicatricielles (fibrose,sclérose, atrophie tubulaire) avec inefficacité du traitement enzymatique
Atteintes associées
� Atteinte cardiaque
� Cardiomyopathie hypertrophique, insuffisance cardiaque diastolique
� Trouble de conduction et/ou du rythme ventriculaire avec espace PR court
� A terme, formation de lésions cicatricielles (fibrose myocardique) avec inefficacité du traitement enzymatique
� Atteinte neurologique
� AVC survenant chez un sujet jeune (localisation vertébro-basilaire évocatrice, AVC à répétitions fréquents)
� Évolution vers une démence possible
� IRM cérébrale très précocement pathologique (lacunes, leuco encéphalopathie diffuse,séquelles d’AVC,…)
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Particularités cliniques
� Existence de forme « monosymptomatiques » par mutations du gène GLA laissant une activité enzymatique résiduelle� « Variant cardiaque » : 5% des cardiopathies
hypertrophiques idiopathiques? Mutation p.N215S� « Variant rénal » : < 1% des dialysés
� Autres point d’appel cliniques, essentiellement de formes pédiatriques� Azoospermie, Priapisme
Diagnostic
� Dosage leucocytaire de l’α-Galactosidase A (risque de faux positifs dans les dosages sériques)� Effondré chez les hommes� Diminué par rapport au témoin pour les femmes
hétérozygotes
� Dosage du Gb3 urinaire élevé, confirmant l’accumulation du substrat. Peut être normal chez les hétérozygotes
� Recherche de mutation du gène GLA � Si dosages anormaux pour les hommes� A faire en première intention chez les femmes� Plus de 500 mutations rapportées
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Bilan initial de la maladie
Enzymothérapie substitutive
� Deux molécules disponibles depuis 2001� Agalsidase alpha (Replagal®) : 0,2 mg/kg/15 jours en IV� Agalsidase béta (Fabrazyme®) : 1 mg/kg/15 jours en IV
� Indications : � Patient symptomatique ou dès 18 ans chez l’homme
asymptomatique� Non systématique chez l’enfant et la femme asymptomatique
� Résultats : A condition d’une administration précoce� Diminution du Gb3 (sang, urine, dépôts tissulaires)� Rein : Préservation de la fonction rénale voire amélioration� Amélioration de la conduction cardiaque, diminution de la masse
myocardique.� Diminution des douleurs
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Progression de la maladie de Fabry Intêret du traitement
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Acroparesthesies
Maladie rénale
Cardiopathie
Système nerveux central
[Age]60+15 30 45
Premiers signes cliniques
Efficacité du traitement
Age du décès (homme)
certaine partielle
Traitement non spécifique
� Néphroprotection et cardioprotection� HD ou transplantation si besoin (pas de
récidive sur le greffon)� Prévention primaire ou secondaire des AVC � Lutte contre les facteurs de risques cardio-
vasculaires� Traitement antalgique des neuropathies
périphériques� Éducation diététique si troubles digestifs, …
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Bibliographie� Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) . Haute Autorité de Santé. Nov
2010� Fabry disease. Germain DP . Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30.� X-linked inheritance and its implication in the dia gnosis and management of female
patients in Fabry disease. Germain DP, Benistan K, Angelova L. Rev Med Interne . 2010 Dec
� [Azoospermia as a new feature of Fabry disease]. Lacombe D, Germain DP, Papaxanthos-Roche A. Rev Med Interne. 2010 Dec;31 S uppl 2:S214-6.
� [Renal lesions in patients with Fabry's disease]. Gubler MC. Rev Med Interne. 2010 � Intérêt du dosage du globotriaosylcéramide urinaire pour le diagnostic et le suivi du traitement de
la maladie de Fabry . M. Piraud, I. Maire, R. Froissart. Rev Med Interne. 2010 Dec;31 Suppl 2:S270-S274
� Apports du génotypage dans la maladie de Fabry R. Froissart, M. Piraud, I. Maire. Rev Med Interne. 2010 Dec;31 Suppl 2: S275-S278
� Thérapies enzymatiques substitutives des maladies ly sosomalesD.P. Germain, C. Boucly, R.Y. Carlier, Rev Med Interne. 2010 Dec;31 Suppl 2: S279-S288
� Renal outcomes of agalsidase beta treatment for Fab ry disease: role of proteinuria and timing of treatment initiation. Warnock DG, Ortiz A, Mauer M, Linthorst GE, Oliveira JP, Serra AL, Maródi L, Mignani R, Vujkova c B, Beitner-Johnson D, Lemay R, Cole JA, Svarstad E, Waldek S, Germain DP, Wanner C ; on behalf of the Fabry Registry. Nephrol Dial Transplant. 2011 Jul 29.