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P A R J E S S I C A E L I S A B E T H R I S C H & L I L A N Q I A N
U M F M A I S O N N E U V E - R O S E M O N T
Le Lactobacillus rhamnosus prévient-il l’eczéma chez les
nourrissons à risque?
Introduction 2
Eczéma
� Pathologie chronique
� Composante héréditaire
� Prévalence au Canada: 17%
� Âge d’apparition:
¡ 60% des cas apparus dans 1re année de vie
¡ 85% des cas apparus avant 5 ans
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Objectif
P: Femmes enceintes +/- allaitement +/- nourrissons
I: Lactobacillus rhamnosus
C: Placebo
O: Incidence d’eczéma
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Méthodologie
� Bases de données
¡ PubMed
¡ EMBASE
¡ Google Scholar
� Mots clés
¡ probiotic
¡ eczema, atopic eczema, atopic dermatitis, atopic dermatitides
� Période couverte: aucune restriction
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Méthodologie
Critères d’inclusion Critères d’exclusion Études analytiques Revues systématiques, commentaires Langues (français, anglais) Langues étrangères Intervention: Lactobacillus rhamnosus Prébiotiques, synbiotiques Femmes enceintes ± allaitement ± nourrissons
Animaux
Issue: prévention de l’eczéma en enfance
Traitement de l’eczéma
Non-pertinence Revue Cochrane désuète
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7
Sécurité du L. rhamnosus
� Administration en enfance: ¡ Santé Canada: Recommandé chez ≥ 1
an
8
Sécurité du L. rhamnosus
� Crainte majeure, mais rare: Translocation intestinale & sepsis
¡ C-I: immunosuppression
¡ Revue systématique (2014):
- 57 essais cliniques, 10 056 sujets
- Évaluation de la sécurité des probiotiques entre 0-2 ans
- 3 cas de bactériémie chez nourrissons atteints du syndrome de l’intestin court
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Sécurité du L. rhamnosus
� Administration en enfance:
¡ Contenu dans lait maternisé Nutramigen LGG aux États-Unis & Europe; ø d’effet néfaste rapporté
¡ Contenu dans Florababy (utilisé à HSJ pour prophylaxie ECN chez prématurés)
¡ GRAS selon Food and Agriculture Organization (FAO) & WHO
¡ Société canadienne de pédiatrie: Document de principes
÷ Probiotiques recommandés pour tx coliques infantiles; intégré dans pratique actuelle HMR
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Sécurité du L. rhamnosus
� Administration en fin de grossesse, puis allaitement:
¡ Guide thérapeutique Grossesse et allaitement
(Ema Ferreira)
¡ Pharmacienne du Centre de référence IMAGe HSJ
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Caractéristiques des études retenues
Auteurs Année Pays Kalliomaki 2001 Finlande
Rautava 2002 Finlande
Wickens 2008, 2012, 2013 Nouvelle-Zélande
Mansfield (méta-analyse) 2014 États-Unis
Kopp 2008 Allemagne
Ou 2012 Taiwan
Boyle 2011 Australie
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Caractéristiques des études retenues
� 8 articles portant sur 6 essais cliniques:
¡ Randomisés
¡ Double-insu
¡ Contrôle: Placebo
¡ Population à risque d’atopie
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Caractéristiques des études retenues
� 8 articles portant sur 6 essais cliniques:
¡ Hypothèse de supériorité
¡ Puissance = 80%*
¡ Erreur alpha = 5%
¡ Calcul des sujets: oui*
¡ Issue: Incidence, Incidence cumulative, Prévalence cumulative
� * sauf exceptions où non-spécifié
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Caractéristiques des études retenues
� 1 méta-analyse ¡ Mélange de probiotiques incluant
Lactobacillus rhamnosus
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Caractéristiques des études retenues Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle
Atopie familiale X X X X Test cutané +
allergène inhalé
X Test cutané + allergène
inhalé
X
Atopie maternelle
X é IgE
totaux et/ou spécifiques
Absence de maladie chronique maternelle
X X
Grossesse normale
X X
Allaitement exclusif ad 3 mois PP
X
Critères d’inclusion
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Caractéristiques des études retenues Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle
Déménagement: 2 prochaines années
X
Probiotiques en grossesse
X X
Probiotiques chez nourrisson (planifié)
X
Déficience immunitaire maternelle
X
Grossesse multiple X X
Anomalie foetale X
ø Tx ≥ 2 sem avant l’accouchement
X
Prématurité X
PN < 3e percentille X
Bébé ≥ 48h à UNN X
Anomalie congénitale sévère
X
Critères d’exclusion
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Caractéristiques des études retenues Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle
Atopie familiale - Eczéma - Asthme - Rhinite
allergique - Allergies
X X X X X X
Âge maternel avancé
X X X
Études supérieures maternelles
X
Sexe X X X X
Fratrie aînée X X X X X
Animaux X X X
Région rurale X
Voie d’accouchement
X X X X X
Facteurs modulateurs
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Définitions
� U.K. Working Party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis
� Histoire de frottage/grattage ET ≥ 3 des critères suivants:
(1) Histoire d'atteinte des fléchisseurs
(2) Dermatite visible aux fléchisseurs
(3) Histoire de peau généralement sèche
(4) Histoire personnelle d'asthme
(5) Début avant l'âge de 2 ans.
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Essais cliniques Population Taille
échantillon Lactobacillus rhamnosus Issue
(Incidence) Dose
quotidienne (CFU)
Durée
Kalliomaki • Femmes enceintes ET post-partum
• Nourrissons
159 20x109 36 sem – 6 mois
2 ans
Rautava Femmes enceintes ET post-partum
62 20x109 36 sem – 3 mois
2 ans
Wickens 1 • Femmes enceintes ET post-partum
• Nourrissons
316 6x109 35 sem – 24 mois
2 ans
Wickens 2 4 ans
Wickens 3 6 ans
Kopp • Femmes enceintes ET post-partum
• Nourrissons
105 5x109 34 sem – 6 mois
2 ans
Ou • Femmes enceintes ET post-partum
• Nourrissons
191 10x109 24 sem – 6 mois
6,18 et 36 mois
Boyle Femmes enceintes 250 18x109 36 sem – accouchement
1 an
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Résultats Mesure d’association
IC (95%) P Analyse
Kalliomaki RR = 0.51 0.32-0.84 0.008 Per protocole
Rautava RR = 0.32 0.12-0.85 0.0098 Per protocole
Wickens 1 (2 ans) HR = 0.51 0.30-0.85 0.01 ITT modifiée
Wickens 2 (4 ans) HR = 0.57 0.39-0.83 0.003
Wickens 3 (6 ans) HR = 0.56 0.39-0.80 0.001
Kopp Prévalence ponctuelle
OR = 0.96 0.38-2.33 0.93 Per protocole
Incidence cumulative
NS 38 % probiotique 31.8% placebo
NS 0.53
Ou 6 mois OR = 1.62 0.78-3.36 0.20 Per protocole
18 mois OR = 1.51 0.64-3.59 0.34
36 mois OR = 0.98 0.44-2.18 0.96
Boyle RR = 0.88 0.63-1.22 0.44 1. ITT modifiée 2. Per protocole
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Méta-analyse
� 27 publications décrivant 16 études: 2797 sujets
¡ 10 différentes souches de probiotiques ¡ 10 études sur L.rhamnosus pur ou en mélange:
¢ RR combiné = 0.66 (IC 95% 0.54-0.83)
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23
Discussion
Résultats conflictuels; aucune tendance
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Discussion
� Validité interne:
¡ Biais d’observation
¡ Taille d’échantillon insuffisante => Erreur type II
¡ Facteurs modulateurs d’eczéma
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Caractéristiques des études retenues Facteurs modulateurs
Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle
Atopie familiale - Eczéma - Asthme - Rhinite
allergique - Allergies
X X X X X X
Âge maternel avancé
X X X
Études supérieures maternelles
X
Sexe X X X X
Fratrie aînée X X X X X
Animaux X X X
Région rurale X
Voie d’accouchement
X X X X X
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Discussion
• Validité interne:
o Biais d’observation
o Taille d’échantillon insuffisante => Erreur type II
o Facteurs modulateurs d’eczéma
o Facteur de confusion: durée d’allaitement
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Discussion
• Validité interne:
¡ Biais d’observation
¡ Taille d’échantillon insuffisante => Erreur type II
¡ Facteurs modulateurs d’eczéma
¡ Facteurs de confusion: durée d’allaitement
¡ Quantité & Durée d’administration du probiotique
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Discussion
• Validité interne:
o Biais d’observation
o Taille d’échantillon insuffisante => Erreur type II
o Facteurs modulateurs d’eczéma
o Facteurs de confusion: durée d’allaitement
o Quantité & Durée d’administration du probiotique
o Qualité & Viabilité du probiotique
o Observance
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Discussion
� Validité externe 30
Opinion clinique
� Aucune étude canadienne ni québécoise
¡ ∆ risque d’eczéma par: ÷ Ethnie ÷ Bagage génétique ÷ Diète ÷ Microbiote intestinal
� Non-approuvé par Santé Canada
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Références 1. Mansfield JA, Bergin SW, Cooper JR, Olsen CH. Comparative probiotic strain efficacy in
the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Mil Med, June 2014; 179 (6): 580-92.
2. K. Wickens, T. V. Stanley, E. A. Mitchell, C. Barthow, P. Fitzharris, G. Purdie, R. Siebers, P. N. Black and J. Crane. Early supplementation with Lactobacillus rhamnosus HN001 reduces eczema prevalence to 6 years: does it also reduce atopic sensitization? Clinical & Experimental Allergy, 2013 (43) 1048-1057.
3. K. Wickens, P. Black, T. V. Stanley, E. Mitchell, C. Barthow, P. Fitzharris, G. Purdie and J. Crane. A protective effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years. Clinical & Experimental Allergy, 2012 (42) 1071-1079.
4. Boyle RJ, Ismail IH, Kivivuori S, Licciardi PV, Robins-Browne RM, Mah L-J, Axelrad C, Moore S, Donath S, Carlin JB, Lahtinen SJ, Tang MLK. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy 2011; 66: 509–516.
5. Wickens K, Black PN, Stanley TV, et al; A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy; A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2008; 122; 788-94.
32
Références 6. Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E: Probiotics during pregnancy and breast-feeding
might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 119-21.
7. Kalliomaki M. Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E: Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076-9.
8. Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008; 121; e850-6.
9. Ou C.-Y., Kuo H.-C., Wang L., Hsu T.-Y., Chuang H., Liu C.-A., Chang J.-C., Yu H.-R., Yang K.D. Prenatal and postnatal probiotics reduces maternal but not childhood allergic diseases: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical and Experimental Allergy. 2012; 42 (9): 1386-1396.
10. Wolff K, Johnson RA. Fitzpatrick’s Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. McGraw-Hill Professional; 7 edition. p.34
33
Références 11. UpToDate. «Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of atopic dermatitis
(eczema)», [En ligne], 2015. [http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-atopic-dermatitis-eczema] (25 mai 2015)
12. Association Canadienne de Dermatologie. «What is Eczema?», [En ligne], 2015. [http://www.dermatology.ca/skin-hair-nails/skin/eczema/what-is-eczema-2/] (25 mai 2015)
13. M. van den Nieuwboer et al. Probiotic and synbiotic safety in infants under two years of age. Beneficial Microbes, March 2014; 5(1): 45-60
14. Janvier A, Malo J, Barrington K. Cohort Study of Probiotics in North American Neonatal Intensive Care Unit. Journal of Pediatrics, May 2014; 164(5): 980–985
15. Flohr C, Yeo L. Atopic dermatitis and the hygiene hypothesis revisited. Curr Probl Dermatol. 2011; 41:1-34.
16. American Academy of Dermatology. «Atopic dermatitis: Who gets and causes», [En ligne], 2015. [https://www.aad.org/dermatology-a-to-z/diseases-and-treatments/a---d/atopic-dermatitis/who-gets-causes] (25 mai 2015)
34
Références 17. Garg N, Silverberg JI. Epidemiology of childhood atopic dermatitis. Clinics in
Dermatology. May-June 2015; 33 (3): 281-288. 18. Williams HC et al. The U.K. Working Party's Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis:
Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. British Journal of Dermatology. 1994; 131: 383-396.
19. Santé Canada. Médicaments et produits de santé, «Base de données d'ingrédients de produits de santé naturels», [En ligne], 2015. [http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/atReq.do?atid=probio&lang=fra] (25 mai 2015)
20. Mead Johnson & Company. «Gras Exemption Notification for LGG», [En ligne], 2007. [http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/index.cfm?set=GRASNotices&id=231] (25 mai 2015)
21. Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement: Guide thérapeutique 2e édition. 22. Société Canadienne de Pédiatrie. Documents de principe et points de pratique.
«L’utilisation des probiotiques au sein de la population pédiatrique », [En ligne], 2012. [http://www.cps.ca/fr/documents/position/probiotiques-au-sein-de-la-population-pediatrique] (25 mai 2015)
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Questions? 36
Définitions Définition
Kalliomaki • Prurit • A.einte faciale et/ou des extenseurs • Évolu9on chronique récidivante: eczéma pendant ≥ 1 mois à la visite de 24 mois & à ≥ 1 visite précédente
Rautava • Prurit • Distribu9on & morphologie typique • Évolu9on chronique récidivante: ≥ 3 épisodes d’eczéma dis9ncts (durée ≥ 1 mois chacun)
Wickens 1 Critères du “UK Working Party” modifiés pour les nourrissons: • Histoire de gra.age ou fro.age, et ≥ 2 des critères suivants survenant depuis la naissance ou la visite précédente:
(1) hx d’a.einte eczémateuse des surfaces extenseurs des bras ou jambes (2) présence d’eczéma atopique visible a/n joues ou surfaces extenseurs des bras ou jambes, sans a.einte axillaire, (3) hx de peau généralement sèche
Wickens 2 Critères du “UK Working Party” modifiés: • Histoire de gra.age ou fro.age, et ≥ 2 des critères suivants survenant depuis l’âge de 2 ans:
o hx d'eczéma autour des yeux, ou a/n des surfaces fléchisseurs du cou, des bras ou des jambes o présence d’eczéma atopique visible autour des yeux, ou a/n des surfaces fléchisseurs du cou, des bras ou jambes o hx de peau généralement sèche o hx d’asthme ou rhinite allergique
Wickens 3 Critères du “UK Working Party” modifiés: • Histoire de gra.age ou fro.age, et ≥ 2 des critères suivants survenant depuis l’âge de 4 ans:
(1) hx d’a.einte eczémateuse autour des yeux, ou a/n des surfaces fléchisseurs du cou, des bras ou des jambes (2) présence d’eczéma atopique visible autour des yeux, ou a/n des surfaces fléchisseurs du cou, des bras ou jambes (3) hx de peau généralement sèche (4) hx d’asthme ou rhinite allergique
Kopp • Critères du “UK Working Party” men9onnés mais incomplets: o Histoire de gra.age ou fro.age o hx d'eczéma aux surfaces des fléchisseurs ou extenseurs des membres ou joues o eczéma visible aux surfaces des fléchisseurs ou extenseurs des membres ou joues
• évolu:on chronique récidivante = durée d'un épisode ≥ 1 mois
Ou • rash érythémateux, prurigineux au visage, cou, thorax, sites extenseurs ou fléchisseurs des membres • évolu9on chronique ou récurrente
Boyle Critères du “UK Working Party” modifiés: • Histoire de gra.age ou fro.age, et ≥ 3 des critères suivants:
(1) hx d'eczéma aux surfaces des fléchisseurs ou extenseurs des membres ou joues (2) eczéma visible aux surfaces des fléchisseurs ou extenseurs des membres ou joues (3) hx de peau généralement sèche (4) atopie familiale (5) début avant 2 ans
Résultats Mesure d’association
IC (95%) P Analyse
Kalliomaki RR = 0.51 0.32-0.84 0.008 Per protocole
Rautava RR = 0.32 0.12-0.85 0.0098 Per protocole
Wickens 1 (2ans) HR = 0.51 0.30-0.85 0.01 ITT modifiée: • critères d'exclusion à la
naissance • exclusion des sujets
n"ayant complété aucun suivi
Wickens 2 (4 ans) HR = 0.57 0.39-0.83 0.003
Wickens 3 (6 ans) HR = 0.56 0.39-0.80 0.001
Kopp Prévalence ponctuelle
OR = 0.96 0.38-2.33 0.93 Per protocole
Incidence cumulative
NS 38 % probiotique 31.8% placebo
NS 0.53
Ou 6 mois OR = 1.62 0.78-3.36 0.20 Per protocole
18 mois OR = 1.51 0.64-3.59 0.34
36 mois OR = 0.98 0.44-2.18 0.96
Boyle RR = 0.88 0.63-1.22 0.44 1. ITT modifiée • exclusion des sujets
n"ayant complété aucun suivi
• LOCF pour pertes au suivi
2. Per protocole