P A R J E S S I C A E L I S A B E T H R I S C H & L I L A N Q I A N

U M F M A I S O N N E U V E - R O S E M O N T

Le Lactobacillus rhamnosus prévient-il l’eczéma chez les

nourrissons à risque?

Introduction 2

Eczéma

�  Pathologie chronique

�  Composante héréditaire

�  Prévalence au Canada: 17%

�  Âge d’apparition:

¡  60% des cas apparus dans 1re année de vie

¡  85% des cas apparus avant 5 ans

3

Objectif

P: Femmes enceintes +/- allaitement +/- nourrissons

I: Lactobacillus rhamnosus

C: Placebo

O: Incidence d’eczéma

4

Méthodologie

�  Bases de données

¡  PubMed

¡  EMBASE

¡  Google Scholar

�  Mots clés

¡  probiotic

¡  eczema, atopic eczema, atopic dermatitis, atopic dermatitides

�  Période couverte: aucune restriction

5

Méthodologie

Critères d’inclusion Critères d’exclusion Études analytiques Revues systématiques, commentaires Langues (français, anglais) Langues étrangères Intervention: Lactobacillus rhamnosus Prébiotiques, synbiotiques Femmes enceintes ± allaitement ± nourrissons

Animaux

Issue: prévention de l’eczéma en enfance

Traitement de l’eczéma

Non-pertinence Revue Cochrane désuète

6

7

Sécurité du L. rhamnosus

� Administration en enfance: ¡ Santé Canada: Recommandé chez ≥ 1

an

8

Sécurité du L. rhamnosus

�  Crainte majeure, mais rare: Translocation intestinale & sepsis

¡  C-I: immunosuppression

¡  Revue systématique (2014):

- 57 essais cliniques, 10 056 sujets

- Évaluation de la sécurité des probiotiques entre 0-2 ans

- 3 cas de bactériémie chez nourrissons atteints du syndrome de l’intestin court

9

Sécurité du L. rhamnosus

�  Administration en enfance:

¡  Contenu dans lait maternisé Nutramigen LGG aux États-Unis & Europe; ø d’effet néfaste rapporté

¡  Contenu dans Florababy (utilisé à HSJ pour prophylaxie ECN chez prématurés)

¡  GRAS selon Food and Agriculture Organization (FAO) & WHO

¡  Société canadienne de pédiatrie: Document de principes

÷  Probiotiques recommandés pour tx coliques infantiles; intégré dans pratique actuelle HMR

10

Sécurité du L. rhamnosus

�  Administration en fin de grossesse, puis allaitement:

¡  Guide thérapeutique Grossesse et allaitement

(Ema Ferreira)

¡  Pharmacienne du Centre de référence IMAGe HSJ

11

Caractéristiques des études retenues

Auteurs Année Pays Kalliomaki 2001 Finlande

Rautava 2002 Finlande

Wickens 2008, 2012, 2013 Nouvelle-Zélande

Mansfield (méta-analyse) 2014 États-Unis

Kopp 2008 Allemagne

Ou 2012 Taiwan

Boyle 2011 Australie

12

Caractéristiques des études retenues

�  8 articles portant sur 6 essais cliniques:

¡  Randomisés

¡  Double-insu

¡  Contrôle: Placebo

¡  Population à risque d’atopie

13

Caractéristiques des études retenues

�  8 articles portant sur 6 essais cliniques:

¡  Hypothèse de supériorité

¡  Puissance = 80%*

¡  Erreur alpha = 5%

¡  Calcul des sujets: oui*

¡  Issue: Incidence, Incidence cumulative, Prévalence cumulative

�  * sauf exceptions où non-spécifié

14

Caractéristiques des études retenues

� 1 méta-analyse ¡ Mélange de probiotiques incluant

Lactobacillus rhamnosus

15

Caractéristiques des études retenues Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle

Atopie familiale X X X X Test cutané +

allergène inhalé

X Test cutané + allergène

inhalé

X

Atopie maternelle

X é IgE

totaux et/ou spécifiques

Absence de maladie chronique maternelle

X X

Grossesse normale

X X

Allaitement exclusif ad 3 mois PP

X

Critères d’inclusion

16

Caractéristiques des études retenues Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle

Déménagement: 2 prochaines années

X

Probiotiques en grossesse

X X

Probiotiques chez nourrisson (planifié)

X

Déficience immunitaire maternelle

X

Grossesse multiple X X

Anomalie foetale X

ø Tx ≥ 2 sem avant l’accouchement

X

Prématurité X

PN < 3e percentille X

Bébé ≥ 48h à UNN X

Anomalie congénitale sévère

X

Critères d’exclusion

17

Caractéristiques des études retenues Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle

Atopie familiale -  Eczéma -  Asthme -  Rhinite

allergique -  Allergies

X X X X X X

Âge maternel avancé

X X X

Études supérieures maternelles

X

Sexe X X X X

Fratrie aînée X X X X X

Animaux X X X

Région rurale X

Voie d’accouchement

X X X X X

Facteurs modulateurs

18

Définitions

�  U.K. Working Party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis

�  Histoire de frottage/grattage ET ≥ 3 des critères suivants:

(1)  Histoire d'atteinte des fléchisseurs

(2)  Dermatite visible aux fléchisseurs

(3)  Histoire de peau généralement sèche

(4)  Histoire personnelle d'asthme

(5)  Début avant l'âge de 2 ans.

19

Essais cliniques Population Taille

échantillon Lactobacillus rhamnosus Issue

(Incidence) Dose

quotidienne (CFU)

Durée

Kalliomaki •  Femmes enceintes ET post-partum

•  Nourrissons

159 20x109 36 sem – 6 mois

2 ans

Rautava Femmes enceintes ET post-partum

62 20x109 36 sem – 3 mois

2 ans

Wickens 1 •  Femmes enceintes ET post-partum

•  Nourrissons

316 6x109 35 sem – 24 mois

2 ans

Wickens 2 4 ans

Wickens 3 6 ans

Kopp •  Femmes enceintes ET post-partum

•  Nourrissons

105 5x109 34 sem – 6 mois

2 ans

Ou •  Femmes enceintes ET post-partum

•  Nourrissons

191 10x109 24 sem – 6 mois

6,18 et 36 mois

Boyle Femmes enceintes 250 18x109 36 sem – accouchement

1 an

20

Résultats Mesure d’association

IC (95%) P Analyse

Kalliomaki RR = 0.51 0.32-0.84 0.008 Per protocole

Rautava RR = 0.32 0.12-0.85 0.0098 Per protocole

Wickens 1 (2 ans) HR = 0.51 0.30-0.85 0.01 ITT modifiée

Wickens 2 (4 ans) HR = 0.57 0.39-0.83 0.003

Wickens 3 (6 ans) HR = 0.56 0.39-0.80 0.001

Kopp Prévalence ponctuelle

OR = 0.96 0.38-2.33 0.93 Per protocole

Incidence cumulative

NS 38 % probiotique 31.8% placebo

NS 0.53

Ou 6 mois OR = 1.62 0.78-3.36 0.20 Per protocole

18 mois OR = 1.51 0.64-3.59 0.34

36 mois OR = 0.98 0.44-2.18 0.96

Boyle RR = 0.88 0.63-1.22 0.44 1.  ITT modifiée 2.  Per protocole

21

Méta-analyse

�  27 publications décrivant 16 études: 2797 sujets

¡ 10 différentes souches de probiotiques ¡ 10 études sur L.rhamnosus pur ou en mélange:

¢ RR combiné = 0.66 (IC 95% 0.54-0.83)

22

23

Discussion

Résultats conflictuels; aucune tendance

24

Discussion

�  Validité interne:

¡  Biais d’observation

¡  Taille d’échantillon insuffisante => Erreur type II

¡  Facteurs modulateurs d’eczéma

25

Caractéristiques des études retenues Facteurs modulateurs

Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle

Atopie familiale -  Eczéma -  Asthme -  Rhinite

allergique -  Allergies

X X X X X X

Âge maternel avancé

X X X

Études supérieures maternelles

X

Sexe X X X X

Fratrie aînée X X X X X

Animaux X X X

Région rurale X

Voie d’accouchement

X X X X X

26

Discussion

•  Validité interne:

o  Biais d’observation

o  Taille d’échantillon insuffisante => Erreur type II

o  Facteurs modulateurs d’eczéma

o  Facteur de confusion: durée d’allaitement

27

Discussion

•  Validité interne:

¡  Biais d’observation

¡  Taille d’échantillon insuffisante => Erreur type II

¡  Facteurs modulateurs d’eczéma

¡  Facteurs de confusion: durée d’allaitement

¡  Quantité & Durée d’administration du probiotique

28

Discussion

•  Validité interne:

o  Biais d’observation

o  Taille d’échantillon insuffisante => Erreur type II

o  Facteurs modulateurs d’eczéma

o  Facteurs de confusion: durée d’allaitement

o  Quantité & Durée d’administration du probiotique

o  Qualité & Viabilité du probiotique

o  Observance

29

Discussion

�  Validité externe 30

Opinion clinique

�  Aucune étude canadienne ni québécoise

¡  ∆ risque d’eczéma par: ÷  Ethnie ÷  Bagage génétique ÷  Diète ÷  Microbiote intestinal

�  Non-approuvé par Santé Canada

31

Références 1.  Mansfield JA, Bergin SW, Cooper JR, Olsen CH. Comparative probiotic strain efficacy in

the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Mil Med, June 2014; 179 (6): 580-92.

2.  K. Wickens, T. V. Stanley, E. A. Mitchell, C. Barthow, P. Fitzharris, G. Purdie, R. Siebers, P. N. Black and J. Crane. Early supplementation with Lactobacillus rhamnosus HN001 reduces eczema prevalence to 6 years: does it also reduce atopic sensitization? Clinical & Experimental Allergy, 2013 (43) 1048-1057.

3.  K. Wickens, P. Black, T. V. Stanley, E. Mitchell, C. Barthow, P. Fitzharris, G. Purdie and J. Crane. A protective effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years. Clinical & Experimental Allergy, 2012 (42) 1071-1079.

4.  Boyle RJ, Ismail IH, Kivivuori S, Licciardi PV, Robins-Browne RM, Mah L-J, Axelrad C, Moore S, Donath S, Carlin JB, Lahtinen SJ, Tang MLK. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy 2011; 66: 509–516.

5.  Wickens K, Black PN, Stanley TV, et al; A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy; A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2008; 122; 788-94.

32

Références 6.  Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E: Probiotics during pregnancy and breast-feeding

might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 119-21.

7.  Kalliomaki M. Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E: Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076-9.

8.  Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008; 121; e850-6.

9.  Ou C.-Y., Kuo H.-C., Wang L., Hsu T.-Y., Chuang H., Liu C.-A., Chang J.-C., Yu H.-R., Yang K.D. Prenatal and postnatal probiotics reduces maternal but not childhood allergic diseases: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical and Experimental Allergy. 2012; 42 (9): 1386-1396.

10.  Wolff K, Johnson RA. Fitzpatrick’s Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. McGraw-Hill Professional; 7 edition. p.34

33

Références 11.  UpToDate. «Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of atopic dermatitis

(eczema)», [En ligne], 2015. [http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-atopic-dermatitis-eczema] (25 mai 2015)

12.  Association Canadienne de Dermatologie. «What is Eczema?», [En ligne], 2015. [http://www.dermatology.ca/skin-hair-nails/skin/eczema/what-is-eczema-2/] (25 mai 2015)

13.  M. van den Nieuwboer et al. Probiotic and synbiotic safety in infants under two years of age. Beneficial Microbes, March 2014; 5(1): 45-60

14.  Janvier A, Malo J, Barrington K. Cohort Study of Probiotics in North American Neonatal Intensive Care Unit. Journal of Pediatrics, May 2014; 164(5): 980–985

15.  Flohr C, Yeo L. Atopic dermatitis and the hygiene hypothesis revisited. Curr Probl Dermatol. 2011; 41:1-34.

16.  American Academy of Dermatology. «Atopic dermatitis: Who gets and causes», [En ligne], 2015. [https://www.aad.org/dermatology-a-to-z/diseases-and-treatments/a---d/atopic-dermatitis/who-gets-causes] (25 mai 2015)

34

Références 17.  Garg N, Silverberg JI. Epidemiology of childhood atopic dermatitis. Clinics in

Dermatology. May-June 2015; 33 (3): 281-288. 18.  Williams HC et al. The U.K. Working Party's Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis:

Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. British Journal of Dermatology. 1994; 131: 383-396.

19.  Santé Canada. Médicaments et produits de santé, «Base de données d'ingrédients de produits de santé naturels», [En ligne], 2015. [http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/atReq.do?atid=probio&lang=fra] (25 mai 2015)

20.  Mead Johnson & Company. «Gras Exemption Notification for LGG», [En ligne], 2007. [http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/index.cfm?set=GRASNotices&id=231] (25 mai 2015)

21.  Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement: Guide thérapeutique 2e édition. 22.  Société Canadienne de Pédiatrie. Documents de principe et points de pratique.

«L’utilisation des probiotiques au sein de la population pédiatrique », [En ligne], 2012. [http://www.cps.ca/fr/documents/position/probiotiques-au-sein-de-la-population-pediatrique] (25 mai 2015)

35

Questions? 36

Définitions Définition

Kalliomaki   •  Prurit  •  A.einte  faciale  et/ou  des  extenseurs  •  Évolu9on  chronique  récidivante:  eczéma  pendant  ≥  1  mois  à  la  visite  de  24  mois  &  à  ≥  1  visite  précédente  

Rautava   •  Prurit  •  Distribu9on  &  morphologie  typique  •  Évolu9on  chronique  récidivante:  ≥  3  épisodes  d’eczéma  dis9ncts  (durée  ≥  1  mois  chacun)  

Wickens  1   Critères  du  “UK  Working  Party”  modifiés  pour  les  nourrissons:    • Histoire  de  gra.age  ou  fro.age,  et  ≥  2  des  critères  suivants  survenant  depuis  la  naissance  ou  la  visite  précédente:    

(1)  hx  d’a.einte  eczémateuse  des  surfaces  extenseurs  des  bras  ou  jambes  (2)  présence  d’eczéma  atopique  visible  a/n  joues  ou  surfaces  extenseurs  des  bras  ou  jambes,  sans  a.einte  axillaire,  (3)  hx  de  peau  généralement  sèche  

Wickens  2   Critères  du  “UK  Working  Party”  modifiés:    • Histoire  de  gra.age  ou  fro.age,  et  ≥  2  des  critères  suivants  survenant  depuis  l’âge  de  2  ans:    

o  hx  d'eczéma  autour  des  yeux,  ou  a/n  des  surfaces  fléchisseurs  du  cou,  des  bras  ou  des  jambes  o  présence  d’eczéma  atopique  visible  autour  des  yeux,  ou  a/n  des  surfaces  fléchisseurs  du  cou,  des  bras  ou  jambes  o  hx  de  peau  généralement  sèche  o  hx  d’asthme  ou  rhinite  allergique  

Wickens  3   Critères  du  “UK  Working  Party”  modifiés:    • Histoire  de  gra.age  ou  fro.age,  et  ≥  2  des  critères  suivants  survenant  depuis  l’âge  de  4  ans:    

(1)  hx  d’a.einte  eczémateuse  autour  des  yeux,  ou  a/n  des  surfaces  fléchisseurs  du  cou,  des  bras  ou  des  jambes  (2)  présence  d’eczéma  atopique  visible  autour  des  yeux,  ou  a/n  des  surfaces  fléchisseurs  du  cou,  des  bras  ou  jambes  (3)  hx  de  peau  généralement  sèche  (4)  hx  d’asthme  ou  rhinite  allergique  

Kopp   •  Critères  du  “UK  Working  Party”  men9onnés  mais  incomplets:    o  Histoire  de  gra.age  ou  fro.age  o  hx  d'eczéma  aux  surfaces  des  fléchisseurs  ou  extenseurs  des  membres  ou  joues  o  eczéma  visible  aux  surfaces  des  fléchisseurs  ou  extenseurs  des  membres  ou  joues  

•  évolu:on  chronique  récidivante  =  durée  d'un  épisode  ≥  1  mois  

Ou   •  rash  érythémateux,  prurigineux  au  visage,  cou,  thorax,  sites  extenseurs  ou  fléchisseurs  des  membres  •  évolu9on  chronique  ou  récurrente  

Boyle   Critères  du  “UK  Working  Party”  modifiés:    • Histoire  de  gra.age  ou  fro.age,  et  ≥  3  des  critères  suivants:  

(1)  hx  d'eczéma  aux  surfaces  des  fléchisseurs  ou  extenseurs  des  membres  ou  joues  (2)  eczéma  visible  aux  surfaces  des  fléchisseurs  ou  extenseurs  des  membres  ou  joues  (3)  hx  de  peau  généralement  sèche  (4)  atopie  familiale  (5)  début  avant  2  ans  

Résultats Mesure d’association

IC (95%) P Analyse

Kalliomaki RR = 0.51 0.32-0.84 0.008 Per protocole

Rautava RR = 0.32 0.12-0.85 0.0098 Per protocole

Wickens 1 (2ans) HR = 0.51 0.30-0.85 0.01 ITT modifiée: •  critères d'exclusion à la

naissance •  exclusion des sujets

n"ayant complété aucun suivi

Wickens 2 (4 ans) HR = 0.57 0.39-0.83 0.003

Wickens 3 (6 ans) HR = 0.56 0.39-0.80 0.001

Kopp Prévalence ponctuelle

OR = 0.96 0.38-2.33 0.93 Per protocole

Incidence cumulative

NS 38 % probiotique 31.8% placebo

NS 0.53

Ou 6 mois OR = 1.62 0.78-3.36 0.20 Per protocole

18 mois OR = 1.51 0.64-3.59 0.34

36 mois OR = 0.98 0.44-2.18 0.96

Boyle RR = 0.88 0.63-1.22 0.44 1.  ITT modifiée •  exclusion des sujets

n"ayant complété aucun suivi

•  LOCF pour pertes au suivi

2.  Per protocole