Olivier Tournilhac, Service d’Hématologie Clinique et Thérapie CellulaireCHU Estaing, Clermont-Ferrand

Prise en charge des Lymphomes T périphériques

DES Hématologie 23 février 2012

EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE

•• Groupe hGroupe hééttéérogrogèène de lymphomes rares et gravesne de lymphomes rares et graves

•• Pronostic difficile a dPronostic difficile a dééfinir, traitement non codififinir, traitement non codifiéé et souvent det souvent déécevantcevant

•• FrFrééquence des hquence des héémopmopathiesathies de phde phéénotypenotype T/NK T/NK ::

–– 55--6% des 6% des hhéémopathiesmopathies lympholymphoïïdesdes

–– 1010--15% des lymphomes15% des lymphomes

–– 6000 nouveaux cas/ans (USA)6000 nouveaux cas/ans (USA)

Devesa, Cancer Research 1992 ; Morton, Blood 2006

ALGORYTHME : ALGORYTHME :

Sous types fréquents et nodauxPTCL-NOS

« lymphome T périphérique, sans autre précision »

ALCL, ALK+ et ALK(-) « lymphome anaplasique a grandes cellules »

AITL « lymphome T angio-immunoblastique (LAI) »

« Lymphomes T ? » Lymphoblastiques ?

NON ���� Lymphome T périphérique

Cutané ?

Mycosis

Fungoides

Sezary

CD30 cut

Autres

Leucémiques ?

ATLL

LGL

T-PLL

Autres ?

Sous type rares et extranodaux. Lymphome T/NK de type nasal. Lymphomes T associés aux entéropathies. Lymphome T hépato-splénique. Lymphome T « panniculite-like »

incluent MF transformés

RREPARTITIONEPARTITION

International T-Cell Lymphoma Project. JCO, 2008

PRESENTATION CLINIQUE : PRESENTATION CLINIQUE : globalementglobalement

Gisselbrecht, 1999

•• CliniqueClinique–– Sexe masculinSexe masculin–– DissDiss ééminmin éé–– Signes gSignes g éénnééraux (B)raux (B)–– Pas trPas tr èès s «« tumoraltumoral »»–– PruritPrurit

•• BiologiqueBiologique–– HypergammaglobulinHypergammaglobulin éémiemie

polyclonale polyclonale –– EosinophilieEosinophilie–– SAM possibleSAM possible

•• EvolutivesEvolutives–– GravitGravit éé, d, dèès la pris en charges la pris en charge–– Evolution fluctuante Evolution fluctuante

«« rréémissions spontanmissions spontan ééeses »»–– Grande Grande cortisensibilitcortisensibilit éé

……initialeinitiale

PRESENTATION CLINIQUE : PTCLPRESENTATION CLINIQUE : PTCL--NOSNOS

-- Pas de caractPas de caractééristique spristique spéécifiquecifique-- PhPhéénotype habituel : notype habituel :

-- CD4+ >> CD8+CD4+ >> CD8+-- Trous phTrous phéénotypiques possibles : CD7, CD5, CD4/8notypiques possibles : CD7, CD5, CD4/8……-- 1/3 CD30+1/3 CD30+-- CD56+/CD56+/---- Parfois EBV+Parfois EBV+-- CD10CD10--, CXCL13, CXCL13--, BCL6, BCL6--, PD1, PD1--

-- Variant folliculaireVariant folliculaire-- t(5;9)t(5;9)

Weisenburger, 2011

PRESENTATION CLINIQUE : AITLPRESENTATION CLINIQUE : AITL

–– DissDisséémination mination –– Symptômes BSymptômes B–– Sujets plus âgSujets plus âgééss

–– HypergammaglobulinHypergammaglobulinéémiemie polyclonale polyclonale –– AnAnéémie hmie héémolytique automolytique auto--immuneimmune

((CoombsCoombs direct+ 1/3) direct+ 1/3) –– Rash cutanRash cutanéé–– Arthralgies / arthritesArthralgies / arthrites–– ŒŒddèèmes voire ascitemes voire ascite

–– Fluctuation dans le tempsFluctuation dans le temps–– …… diagnostic en mdiagnostic en méédecine interne ! decine interne !

Mourad, 2009

PhPhéénotypenotype cellules cellules tumoralestumorales : CD3+, CD4+, CD10+, CXCL5+, CXCL13+, BCL6+, PD: CD3+, CD4+, CD10+, CXCL5+, CXCL13+, BCL6+, PD--1+, CD154+1+, CD154+MicroenvironnementMicroenvironnement (FDC, cellules B, (FDC, cellules B, souventsouvent EBV+, EBV+, vascularisationvascularisation))Biologie molBiologie molééculaire :culaire :

mutations de TET2 mutations de TET2 mutations de IDH2 : 20mutations de IDH2 : 20--45%45%

PRESENTATION CLINIQUE : ALCLPRESENTATION CLINIQUE : ALCL

–– PrPréésentation cliniquesentation clinique•• Adulte jeune, surtout Adulte jeune, surtout

la forme ALK+la forme ALK+•• Parfois localisParfois localiséé•• Atteintes viscAtteintes viscéérales rales

possiblespossibles

–– BiologieBiologie•• CD30+CD30+•• PhPhéénotype T ou notype T ou nullnull (pas de marqueur T) (pas de marqueur T) •• ALK+ : a rechercher et faire contrôler +++ALK+ : a rechercher et faire contrôler +++

–– [t(2;5)(p23;q35)][t(2;5)(p23;q35)]

•• Marqueurs de Marqueurs de cytotoxicitcytotoxicitéé : TIA1, : TIA1, granzymegranzymeB, B, perforineperforine, (surtout la forme ALK+), (surtout la forme ALK+)

PRONOSTICPRONOSTIC

•• Les lymphomes T sontLes lymphomes T sont--ils vraiment pires que les lymphomes B ?ils vraiment pires que les lymphomes B ?

Gisselbrecht, 1999Traitement : LNH87 (3 groupes, étude randomisée)1987-1993

(1595)(1595)

(288)(288)

GELA

PRONOSTICPRONOSTIC

•• Les lymphomes T sontLes lymphomes T sont--ils ils

initialement plus gravesinitialement plus graves

que les lymphomes B ?que les lymphomes B ?

Gisselbrecht, 1999

Comparaison de 1433 DLBCL et 261 PTCL (incluant ALCL)

PRONOSTICPRONOSTIC

•• Quelle Quelle éévolution volution àà IPI IPI éégal ?gal ?

Gisselbrecht, 1999

PRONOSTICPRONOSTIC

•• Quel est le rôle des sous types histologiques ?Quel est le rôle des sous types histologiques ?

Gisselbrecht, 1989

P=0,38

Sonnen 2005

OS

Gascoyne, 1999

ALK+

ALK-

ALK+ ↔ Age jeune !

PRONOSTICPRONOSTIC

Gallamini, 2004

OS

n = 346 (1989 n = 346 (1989 --2001)2001)

•• Peut on appliquer lPeut on appliquer l’’IPI ?IPI ?

PTCLPTCL ALCLALCL AITLAITLn = 33 (1981n = 33 (1981--2000)2000)

OS

Savage, 2004

OS

n = 132 (1987n = 132 (1987--1999) LNH871999) LNH87--9393

Mourad, 2008

PRONOSTICPRONOSTIC

•• Rôle du stade anatomique ?Rôle du stade anatomique ?

> 90% CHOP like

Lopez-Guillermo, 2005a

PTCLPTCL--NOSNOS

n = 95 (1985 – 1996)

PRONOSTICPRONOSTIC

•• Nouveaux scores pronostiques ?Nouveaux scores pronostiques ?

IPIKi67>80%

///III-IV

PTCL NOSPTCL-NOS et AITLPTCL NOS/

/Plt ≤150//

Went, 2006Vose , 2005aGallamini, 2004

//BM+ExNod ≥ 2

LDH/LDHLDH

PS ≥ 2PS ≥ 2PS ≥ 2PS ≥ 2

Age > 60Age > 60Age > 60Age > 60

Ki67ITCLPITIPI

Gallamini, 2004 n = 346 PTCL (1989 -2001)

PITIPI

PRONOSTICPRONOSTIC

•• Rôle du stade anatomique ?Rôle du stade anatomique ?

> 90% CHOP like

Lopez-Guillermo, 2005a

PTCLPTCL--NOSNOS

n = 95 (1985 – 1996)

PRONOSTICPRONOSTIC

•• Les lymphomes T vont globalement moins bien que les B Les lymphomes T vont globalement moins bien que les B

•• Rôle des sous types histologiques ?Rôle des sous types histologiques ?

•• LL’’IPI pas discriminant dans tous IPI pas discriminant dans tous àà tous les LTP tous les LTP

�������� oui pour oui pour PTCL NOS et ALCL (ALKPTCL NOS et ALCL (ALK-- et ALKet ALK--))

•• Meilleur pronostic des rares stades limitMeilleur pronostic des rares stades limitéés. s.

•• Pas de rPas de réévolution au delvolution au delàà de lde l’’IPI IPI

�������� ddéévelopper de nouveaux velopper de nouveaux marqueursmarqueurs pronostiquespronostiques ((biologiebiologie ?)?)

PRONOSTICPRONOSTIC

Un Un seulseul soussous type a type a uneune valeurvaleur pronostiquepronostique prouvprouvééee : ALCL ALK+: ALCL ALK+PTCL PTCL ≅≅≅≅≅≅≅≅ AITL AITL ≅≅≅≅≅≅≅≅ ALCL ALK ALCL ALK negneg (?)(?)Suggestif pour certains sous type raresSuggestif pour certains sous type rares

StadesStades I et AA IPI I et AA IPI àà 00((raresrares))TraitTraitééss àà partpart

EVALUATION : PLACE DU TEPEVALUATION : PLACE DU TEP•• RRéééévvaluationsaluations de lde l’’informativitinformativitéé comparcomparéée aux autres lymphomese aux autres lymphomes

6

8

14

18

233

100%Lymphoblastique

100%Nodal MZL

100%MCL

100%Burkitt

100%Hodgkin

29

24

34

133

216

55%Extranodal MZL

83%SLL

85%PTCL

95%Follicular

97%DLBCL

Weiler-Sagie, J Nucl Med. 2010

•• TEP+ TEP+ àà 4 cures : rôle pronostic probable4 cures : rôle pronostic probable A évaluer

PTCL-NOS 97% (n=34) ; NK/T 80% (n=12) ;ALCL 80% (n=20) ; ATLL 100% (n=9);AITL 72% (n=18) ; EATL 100% (n=2).

•• Evaluation par sous typeEvaluation par sous type

Feeney Am J of Roetgen. 2010

DIAGNOSTIC ET EVALUATIONSDIAGNOSTIC ET EVALUATIONS

•• DifficultDifficultéés pour tous+++s pour tous+++

(cliniciens, pathologistes, (cliniciens, pathologistes, ARCsARCs……))

–– PrPréésentations cliniques atypiquessentations cliniques atypiques

–– ÉÉvolutions fluctuantes volutions fluctuantes

–– RRéémissions spontanmissions spontanééeses

–– Maladie gravesMaladie graves

–– PiPièèges diagnostiques histologiquesges diagnostiques histologiques

•• MDHMDH

•• B riche en cellules TB riche en cellules T

•• AdAdéénites rnites rééactionnellesactionnelles

•• ……

•• Au diagnostic, importance de :Au diagnostic, importance de :

–– Bonne communicationBonne communication

•• Clinique / Clinique / chirchir / biologie / biologie

–– Biologie approfondieBiologie approfondie

•• HistologieHistologie

•• IHC IHC éétendue (CXCL13, PD1, tendue (CXCL13, PD1, granzymegranzyme……))

•• CytomCytoméétrie en fluxtrie en flux

•• CytogCytogéénetiquenetique

•• Biologie molBiologie molééculaireculaire

•• Lors du traitement attention Lors du traitement attention àà : :

–– SSéélections des cibles !lections des cibles !

–– InterprInterpréétation des phtation des phéénomnomèènes cliniques et nes cliniques et

biologiquesbiologiques

–– Traitements de supports (corticoTraitements de supports (corticoïïdes)des)

RELECTURE !

TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE

CHOP CHOP likelike

Endoxan Anthracyclines Poisons duF Prednisolone Bléomycine MTX

CHOP X X X X

mBACOD X 600 X 45 X X X X

ACVB X 1200 X 75 X X

CVP X 750 X X

MBACOD X X X X X X

Gisselbrecht, 1998 Ascani, 1997 (retrospectif)

Lopez-Guillermo, 1998(retrospectif)

Metanalyse, OS=38% à 5 ans (Aouyabas 2011)

TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE

Essais Essais dd‘‘autresautres polychimiothpolychimiothéérapiesrapies : : paspas mieuxmieux

• GELA– LNH 98T7 : dose dense : pts < 60 ans, IPI ≥ 1 (ALCL exclus)

Delmer, 2003a

– LNH 98T8 : ESHAP : pts > 60 ans, IPI ≥ 1 (ALCL exclus)Bouabdallah; 2005a

N = 88 (73 ev)CR + Cru = 51% EFS = 8 mois (médiane) OS = 26 mois (médiane) TRM = 6%

N = 77 (56 ev)CR + Cru = 33% EFS 2y = 21% OS 2y = 36% TRM = 19%

TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE

Essais Essais dd‘‘autresautres polychimiothpolychimiothéérapiesrapies : : paspas mieuxmieux

• GOELAMS LTP956 VIP/rABVD vs 8 CHOP21 +/- irradiation

(des stades I-II et/ou > 5 cm)

N= 88 (dont 10 ALK+)

ORR = 60%

EFS : 2 ans 40%

OS 2 ans : 40%

Aucune différence entre les 2 bras

Simon, 2010

EFS

OS

TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE

RôleRôle de de ll‘é‘étoposidetoposide ??

Schmitz, 2010

NHL-B1Patients 18-60 ansLDH normales

NHL-B1 or Hi-CHOEP

all PTCL subtypes all PTCL subtypes

ALCL ALK+ Other PTCL subtypes

TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE

MMéécanismescanismes dd‘é‘échecchec

PolychimiothPolychimiothéérapierapie

�≥ 30%

Réfractaires primaires

RC OS 5y(50 - 70%) (25 - 45%)

�≥ 40%

Rechutes

����

ToxicitéDécès toxiquesNon respect du programme (temps)

CasCas particulierparticulier : LNH T/NK nasal: LNH T/NK nasal

–– Stades localisStades localis éés : rôle de ls : rôle de l ’’ irrirr adiationadiation +++ (45+++ (45--55 55 GyGy))•• Irradiation (+/Irradiation (+/-- chimio) > chimio seule chimio) > chimio seule

(OS 5y 50(OS 5y 50--83%) (OS 5y 1083%) (OS 5y 10--30%)30%)•• Place de la Place de la chimiothchimiothéérapierapie ““adjuvanteadjuvante”” ? ?

–– Irradiation seule : 70% RC mais 50% rechute (Irradiation seule : 70% RC mais 50% rechute (LiangLiang 2009)2009)

–– Rôle de lRôle de l ’’asparaginaseasparaginase dansdans les les rechutesrechutes (n=66)(n=66)

•• ORR = 47ORR = 47--67%, CR 4767%, CR 47--67%67%•• JaccardJaccard 2011 ; Yong 2009 ; 2011 ; Yong 2009 ; YamagushiYamagushi 20082008

–– Protocoles de 1Protocoles de 1 èèrere ligneligne avec avec asparaginaseasparaginase

•• SMILE (Japanese Group)SMILE (Japanese Group)–– MTX MTX AspaAspa DexaDexa holoxanholoxan VP16VP16

•• NKNK--aspaaspa 11èère re ligneligne (A Jaccard, GELA(A Jaccard, GELA--GOELAMS) GOELAMS) MTXHD MTXHD AspaAspa DexaDexa x 3x 3--66

+/+/-- autogreffeautogreffe +/+/-- irradiation irradiation n = n = 40 : 40 : terminterminéé

Avant

CHOP

Aspa

CasCas particulierparticulier : : PTCL localisPTCL localisééss

–– Rôle de la radiothRôle de la radioth éérapie (?) rapie (?) •• Evaluation Evaluation retrospectiveretrospective dans les PTCLdans les PTCL --NOS de stades 1NOS de stades 1

Weisenburger 2011

•• Respecter la dose intensitRespecter la dose intensitéé (effet temps, autogreffe)(effet temps, autogreffe)

•• Nouvelles drogues.Nouvelles drogues.

•• Allogreffe.Allogreffe.

•• Nouveaux facteurs pronostiques au delNouveaux facteurs pronostiques au delàà de lde l’’IPI.IPI.

COMMENT AMELIORER LE PRONOSTIC DES PTCL ?COMMENT AMELIORER LE PRONOSTIC DES PTCL ?

• Séries rétrospectives :– Uniquement les patients greffés

– Mélange d’histologies : présence des ALK+

• Utile chez les patients ayant une chimiosensibilité

• Status pré-greffe : essentiel

• Apparemment meilleur résultats avec les ALCL

AUTOGREFFEAUTOGREFFE

RechutesRechutes et et rrééfractaires fractaires

• Pas d’étude randomisée dédiée exclusivement aux PTCL– Expérience du GELA, phénotype T = 17 % (LNH87-2) et 22% (LNH 93-3)– Data poolés : pas de preuve de l’intérêt de l’autogreffe (n=52) (Mounier 2004)– Histologies : incluent des lympholastiques et ALK+

• Résultats si l’autogreffe est réalisé en rémission complète :– Rodriguez [Ann Oncol 2008] (n=74)

• OS = 68% à 5 ans – Mounier [JCO 2004] (n=29) :

• OS = 54% (PTCL non ALCL) vs 76% (DLCL) vs 91% (ALCL, ALK+/-)

• Résultats des 6 études prospectives :

AUTOGREFFE AUTOGREFFE

D’Amore (166)Reimer (85)Corradini (62) (ALK inclus) Ahn (46) Mercadal (41) Rodriguez (26)

En 1En 1èèrere ligne ligne

AUTOGREFFEAUTOGREFFE

11èèrere ligneligne : : éétudestudes prospectivesprospectives

CHOP-like ou autresBuCyVP165y4867nonoui/

4625% NK/T

AhnASH2011

31

1

8

23

13

ALCL

160

41

26

62

85

total

MEGACHOP/IFE

BEAM3y738173non44Rodrigues

EJH2007

57(22-67)

47

42

47

Age

CHO(E)P14x6BEAM5y518371nonD’Amore

ASH2011

MaxiCHOP/ESHAP altern.

BEAM / BEAC4y395941(oui)Mercadal

Ann Oncol2008

APO DHAPHD Mito/Melo

ou MACOP-B HD/AraC/Mito

BEAM12y347274Oui

(30%)

CorradiniLeukemia2006

CHOP21 x 4-6DexaBEAM ou ESHAP x 1-2

EDX-TBI4y487166nonReimer

Hematol J 2005

TraitementOS%

ORR%

ASCT%

ALCLALK+

ALCL = 70%

• 30% des patients ne parviennent pas à la greffe• Progression, toxicité et/ou absence de greffon

• Résultats décevants Mercadal (n=42) • OS = 39% à 4 ans (mais seuls 41% des patients greffés, toxicité

importante de la chimiothérapie initiale)

• Résultats intéressants D’Amore (n=160) et Reimer (n=85)• Chimiothérapie initiale basée sur le CHO(E)P14-21 • OS = 48-51% à 4-5 ans

• Facteurs pronostiques• Status pré greffe RC vs autres ?• ALK+ vs autres• ALCL-ALKneg vs autres ? (voir résultats du NLG+++)

AUTOGREFFE AUTOGREFFE

En 1En 1èèrere ligne ligne : r: réésultat des sultat des éétues prospectivestues prospectives

ALLOGREFFE ALLOGREFFE

Etudes prospectives (rechutes)

Wulf, 2005

Wulf, 2011 (Lugano) : FBC

Corradini, 2004, 2006a32 pts en rechute32 pts en rechute

Conditionnement non myConditionnement non myééloablatifloablatif

ThiotepaThiotepa BusulfanBusulfan ( ( prpylaxieprpylaxie GVH Csa)GVH Csa)

Age mAge méédian 42 ans (15dian 42 ans (15--64)64)

Rechute post autogreffe = 17 pts (53%)Rechute post autogreffe = 17 pts (53%)

Intervalle diagnostic allo 16 moisIntervalle diagnostic allo 16 mois

FU mFU méédian 30 mois (6dian 30 mois (6--86) 22 vivant, 16 en RC86) 22 vivant, 16 en RC

Rechutes = 14 (dans les 6 mois)Rechutes = 14 (dans les 6 mois)

A 3 ans : TRM = 13%A 3 ans : TRM = 13%

A 5 ans : A 5 ans : OS = 62% (95% IC 42OS = 62% (95% IC 42--82) 82)

PFS 53% % (95% IC 35PFS 53% % (95% IC 35--71)71)

ALLOGREFFE ALLOGREFFE

Etude prospective, miniEtude prospective, mini--allogreffeallogreffe

Corradini, 2004

CTRM 1/17GVH A grade II-IV 5/17GVH chronique

limitee 1/17

extensive (DLI) 6/17

17 premiers patients2 refractaires primaires15 rechutes dont 8 post auto

PTCL-US : 9AILD : 4ATCL ALK(-) : 4

ALLOGREFFE ALLOGREFFE Etudes retrospectives (rechutes)

Kim, 2006 (Registre Japonais)

Le Gouill, 2007 (SFGM-TC)

Kyriakou (AILT), 2010 (EBMT)

Jacobsen (2012) (DFCI)

Registre de la SFGMRegistre de la SFGM--TC : TC :

77 pts en rechute77 pts en rechute

Histologie : Histologie :

PTCLPTCL--NOS 27, NOS 27,

ALCL 27, ALCL 27,

AILT 11, AILT 11,

autres 12autres 12

Conditionnement myConditionnement myééloablatif et non myloablatif et non myééloablatifloablatif

A 5 ans : OS = 57% et TRM = 33%A 5 ans : OS = 57% et TRM = 33%

NOUVELLES DROGUES ?NOUVELLES DROGUES ?

•• Anticorps monoclonaux Anticorps monoclonaux

–– Rituximab Rituximab (CD20)(CD20)

–– Alemtuzumab (CD52)Alemtuzumab (CD52)

–– SNG30 (CD30)SNG30 (CD30)

–– ZanolizumabZanolizumab (CD4)(CD4)

–– SiplizumabSiplizumab (CD2)(CD2)

–– MogamuluzumabMogamuluzumab (CCR4)(CCR4)

•• MonoclonauxMonoclonaux--conjuguconjuguééss

–– BrentuximabBrentuximab (SNG35) (CD30) (SNG35) (CD30)

–– DenileukinDenileukin diftitoxdiftitox (CD25)(CD25)

–– DaclizumabDaclizumab (CD25)(CD25)

•• ChimiothChimiothéérapiesrapies

–– VelcadeVelcade

–– Pralatrexate Pralatrexate

–– AsparaginasesAsparaginases

–– BendamustineBendamustine

–– Analogues des purines Analogues des purines

•• GemcitabineGemcitabine

•• NelarabineNelarabine, , clofarabineclofarabine, , forodesineforodesine

•• Inhibiteurs de kinases Inhibiteurs de kinases

–– Inhibiteurs de Inhibiteurs de SykSyk,,

–– MasitinibMasitinib

–– CrizotinibCrizotinib

•• Inhibiteurs dInhibiteurs d’’HDAC HDAC

–– RomidepsineRomidepsine

–– VorinostatVorinostat

•• Inhibiteurs de Inhibiteurs de mTORmTOR

–– TemsirolimusTemsirolimus

–– EverolimusEverolimus

•• ImmunoImmuno--modulateursmodulateurs

–– ThalidomideThalidomide

–– LenalidomideLenalidomide

•• Agents proAgents pro--apoptotiquesapoptotiques

–– OblimersenOblimersen

–– ObatoclaxObatoclax

–– ATAT--101101

–– ABTABT--263263

ALEMTUZUMABALEMTUZUMAB

MonothMonothéérapie (CTCL et PTCL) (n=46)rapie (CTCL et PTCL) (n=46)

36-55% de réponse, 20% de RC, 0-36% de mortalité toxique (TRM)Lundin 2003 ; Emblad 2004 ; Zinzani 2005

Associations + chimiothAssociations + chimiothéérapie (PTCL) (n=101)rapie (PTCL) (n=101)

DADA--EPOCHEPOCH

CHOPCHOP

ESHAPESHAP

Pentostatine Pentostatine

FCFC--doxodoxo

33-90% de réponse, 33-80% de RC, 0-20% de TRMRéactivation de l’EBV (immunosupression)Wilson 2005, Itragumtornchai 2006, Gallamini 2007, Kim 2007, Ravandi 2009, Weidman 2010

PTCL-NOS (14)AIL-T (6)ALCL-ALK(-) (3)EATL (1)

CMV react = 17%Aspergillose = 2LEMP = 1Staph = 1

Décès = 9Progression 8Pneumopathie 1TRM = 4%

CHOPCHOP2828 + alemtuzumab 30 mg J1 (4 + alemtuzumab 30 mg J1 (4 àà 8 cures)8 cures) n=24n=24

Gallamini, 2007

ALEMTUZUMAB ALEMTUZUMAB

Age : 52 (28-69) ans1ère ligne

CytomCytoméétrietrie en fluxen flux

100%

100%

6%

5+

6+

1+

5

6

18

PTCL-NOS

AITL

ALCL

Geissinger

2009CD52 + TCRbeta

92%

100%

100%

88%

12+

3+

1+

4+

14

13

3

2

4

16

PTCL-NOS

AITL

ALCL

HSTCL

CTCL

Jiang

2009anti-CD52 CF1D12 (Southern

Biotech) + QuantiBRITE

CD52

CD3

ALEMTUZUMAB ALEMTUZUMAB

ImmunohistochimieImmunohistochimie

Expression du 52Expression du 52

TranscriptomeTranscriptome▪ PTCL –US : Moindre expression dans les PTCL p/r LcT normauxGallamini, 2007

▪ PTCL –US : Moindre expression dans les PTCL CD30+de Leval, 2007

▪ Moindre expression dans les PTCL : 70% négatifs, (notamment les ALCL)Rodig, 2006 ; Chang, 2007 ; Pittaluga , 2007

• PFS = 2,8 mois

• OS = 5,5 mois

PTCL : PATIENTS EN RECHUTE ET REFRACTAIRESPTCL : PATIENTS EN RECHUTE ET REFRACTAIRES

Mak ASH 2011

PralatrexateRomidepsineBendamustine(non exhaustif !)

• Antifolate IV qui comparé à MTX et edatrexate (� cytotoxicité et synergie avec gelcitabine et cytarabine)

• Tumeurs solides : phase 1 et 2 (tumeurs solides) : toxicité muqueuse majeure : – Dose dépendante, corrélée à taux élevé d’acide methyl malonique acid (MMA) et d’homocystéine (HomoC) – Limitable par un pré-traitement par folate et B12

• Lymphomes T (monothérapie) : • Phase 2-1-2 : Sloan Kettering (n= 30 en rechute), ORR 47% et 8 RC• Etude Propel, phase 2 : multicentrique 30 mg/m2 IV bolus weekly for 6 of 7 weeks

Les cycles étaient poursuivis jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou décision médicale. Un apport en vitamine B9 et B12 était systématiquement réalisée en prévention de la toxicité muqueuse.

• Lymphomes T (associations)– Gemzar– CHOP

PRALATEXATE (PRALATEXATE (1010--propargylpropargyl--1010--deazaaminopterin) deazaaminopterin) (FOLOTYN*) IV(FOLOTYN*) IV

PTCL et MF transformés rechute/réfractaires (n=109) après 3(1-12) lignes63% réfractaire dernière ligneORR = 29%, CR/CRu = 11% (PTCL= tMF = ALCL >? AITL)Début de réponse à 46 (37-349) jours

Med FU = 18 moisDOR = 10,5 m (95% IC, 3,4 - NA). PFS = 3,5 m (95% IC, 1,7-4,8). OS = 14,5 m (95% IC, 10,6 – 22,5). GIII-IV : mucite 22% neutropénie 22% thrombopénie 33% anémie 18%

O’Connor 2011

• Inhibiteur d’HDAC, IV

• Lymphomes T : monothérapie • NCI Phase 2• Phase 2 Internationale : 14 mg/m2 IV [J1 ; J8 ; J15] x 6 mx (J1=J28)

– Possibilité de poursuivre si CR/PR et en l’absence de tox

Coiffier 2012, (maj) Pro 2012a

• Lymphomes T : associations• RoCHOP

Dupuy 2011a

ROMIDEPSINE (ROMIDEPSINE (ISTODAX*) IVISTODAX*) IV

PTCL en rechute/réfractaires (n=130) après 2(1-8) lignes 38% réfractaires à la dernière ligneORR = 28%, CR/CRu = 16% (PTCL = ALCL= AITL)Début de réponse à 1,4 mois (moyenne)Med FU = 21 moisDurée de réponse (ORR) = 17 mois (1-34+)PFS = 4 (<1-36+)GIII-IV : neutropénie 18%, thrombopénie 25%

BENDAMUSTINE (LEVACT*) IVBENDAMUSTINE (LEVACT*) IV

• Alkylant (catastrophe mitotique)

• Lymphomes T : monothérapie • Phase 2 GOELAMS : 120 mg/m2 IV [J1 J2] x 6 mx (J1=J28)

• 60% ont reçu au moins 3 cycles

Damaj TCLForum 2012a

Analyse non définitive (n=47 sur 60)PTCL en rechute/réfractaires après 1(1-3) lignes 34% réfractaires à la dernière ligneORR = 42%, CR/CRu = 23% (AILD >? PTCL)Med FU Durée de réponse (ORR) = 5,3 mois (95%IC 1.4 – 11.9)PFS = 4 moisGIII-IV : neutropénie 49%, thrombopénie 36% mucite 6% ; Infection 34%

• antiCD30 conjugué [lien clivable par digestion protéique] à la monomethyl auristatine (MMAE)

• sALCL– Monothérapie : sALCL (ALK+/-) en rechute réfractaire (Pro TCL Forum 2012a)

• 1,8 mg/m2 IV/3 sem up to 16 sem• 58 patients (72 ALK neg) rechute/ref 2(1-6) lignes 45% ASCT• ORR 86% ; CR 57%• DOR médiane 13 mois: ORR 13,2 (13-NR) et CR NR (13-NR)• Tox (ts grades) diarrhée (20%), nausées (41%) neuropathie périphérique (40%)• De plus :

– Extension de traitement possible chez les répondeurs (ASH 2011)– Allogreffe possible après brentuximab (up to 16) (n=15) (Illidge ASH 2011a)

– Associations : sALCL (ALK+/-) front line :• Gemcitabine• � Brentuximab x2 puis 6 Brentuximab CH(-)P21

MTD brentuximab 1,8 mg/m2 (nb pb de tox pulmonaire si brentuximab CHOP)

• PTCL-NOS et CTCL CD30+

BRENTUXIMAB VEDOTIN (SNG35)BRENTUXIMAB VEDOTIN (SNG35)

Études en cours : cf. www.clinicaltrial.gov

Et les autresEt les autres

Savage 2011

RECHERCHE CLINIQUERECHERCHE CLINIQUE

ACT-2 - DSHNHL 2006-1BEtude de phase III randomisée évaluant le bénéfice d’un

traitement de type alemtuzumab + CHOP14 en comparaison avec le traitement CHOP14 seul chez des patients âgés

atteints d’un lymphome T non antérieurement traités

DSHNHLLymphomes

Investigateurs L. Trumper (DSHNHL) ; F. D’Amore (Nordic Group)A. Delmer (intergroupe GOELAMS-GELA)

Objectif primaire : Alemtuzumab : ���� EFS 3 ans + 15% ?

Design : Phase III, multicentrique, internationale

Effectif : 274 patients (137 par bras)

Durée : Recrutement de 6 ans (2007- 2013)

Promoteur : Faculty of Medicine University of Göttingen (Germany)GELA, (France)

ACTACT--2 / DSHNHL2 / DSHNHL 20062006--1B1B

ACTACT--2 / DSHNHL 20062 / DSHNHL 2006--1B :1B : CritCritèères dres d‘‘inclusion / exclusioninclusion / exclusion

Sont exclus notamment : Stade I non Bulky (<7,5 cm) et AA IPI = 0ATLLCTCLSNC+ALCL ALK(+) et ALK négatifs

-Age: 61 - 80 ans

-Lymphome T périphérique non préalablement traité : - PTCL-NOS (et sous types)- AITL - Lymphome intestinal T-/NK (± entéropathie)- Lymphome T gamma-delta hépatosplénique- Subcutaneous panniculitis-like PTCL gamma-delta(- Lymphomes NK/T nasal )

ACTACT--2 / DSHNHL 20062 / DSHNHL 2006--1B : flow chart1B : flow chart

A : alemtuzumab 30 mg SC30 mg J1 Cures de CHOP-14 n°1 à 4

Mesures anti infectieuses : BACTRIM*/ZELITREX*Monitoring : CMV hebdomadaire pendant trt puis/15j QSP 3 moisMonitoring : EBV (mensuel)

ACTACT--2 / DSHNHL 20062 / DSHNHL 2006--1B : Toxicit1B : Toxicitéé et et amendementsamendements

Amendement 1 (mars 2009) . monitoring EBV

Amendement 2 (avril 2010). réduction alemtuzumab

de 12 à 4 injections (30 mg)

CHOP 1 à 4

. exclusion ALCL (CD52↓)

. extension du recrutement

Réduction notable des EIG*

Initialement [CHOP14 + 2 x 30mg d’alemtuzumab] x 6Evaluation chez les 46 premiers patients � Excès de toxicité, notamment infectieuse� Réactivation CMV et EBV � Toxicité hématologique majorée

*Expérience similaire dans l’ACT-1 : sujets jeunes (ACHOP14x6 vs CHOP14x6) + BEAM auto

(D’Amore 2011a)

ACTACT--2 / DSHNHL 20062 / DSHNHL 2006--1B : Ouverture de centres / Etats des inclusions1B : Ouverture de centres / Etats des inclusions

105 Centres ouverts75 Randomisés

Nov 20111ère analyse intermediaire à 120 patients

3.3/m

En FranceARC référent : Christine STEPHANRelecture GELA-PMonitoring : GELARCProtocole biologique : TENOMIC

AATT - DSHNHL 2006-1AAuto ou Allo Transplantation de cellules souches hématopoïétiques

en consolidation d’une chimiothérapie conventionnelle chez les sujets jeunes (18-60 ans)

atteints de lymphome non hodgkinien T périphérique.

DSHNHLLymphomes

DSHNHL DSHNHL 20062006--1A1A / / AATTAATT

Investigateurs N. Schmitz (DSHNHL)O. Tournilhac (intergroupe GOELAMS-GELA)

Objectif : Allogreffe : ���� EFS 3 ans + 25% ?

Design : Phase III, multicentrique, internationale

Effectif : 150 patients (140 randomisés) … 80 en France

Durée : Recrutement de 4 ans (2012- 2016)

Centres : Allemagne (DSHNHL) 23France (GELA + GOELAMS) 39

Promoteur : Université de Göttingen (Germany)CHU, Clermont-Ferrand (France)

Financement PHRC national 09_05-004(France) Chugai - Pierre Fabre - Fresenius

DSHNHL DSHNHL 20062006--1A1A / / AATT:AATT: CritCritèères dres d‘‘inclusion / exclusioninclusion / exclusion

Sont exclus notamment : Stades limités I et AAIPI = 0NK/T nasal type (Aspa / irradiation)ALCL-ALK(+)ATLLCTCL

-Age: 18 à 60 ans

-Lymphome T périphérique non préalablement traité* : - PTCL-NOS (et sous types)- AITL - ALCL-ALKneg : - Lymphome intestinal T-/NK (± entéropathie)- Lymphome T gamma-delta hépatosplénique - Subcutaneous panniculitis-like PTCL.

*Les patients peuvent être inclus après une cure de (R)-C(H)OP

DSHNHL DSHNHL 20062006--1A1A / / AATT:AATT: SchSchéémama

FDR 125 mg/m2Busulfan 12 mg/kg (9,8 mg/kg IV)Endoxan 120 mg/kg

DSHNHL DSHNHL 20062006--1A1A / / AATT:AATT: Ouverture de centres / Etats des inclusionsOuverture de centres / Etats des inclusions

Signature de convention = 12AVIGNON, BESANCON, BORDEAUX (CRLCC),

DIJON, LIMOGES, MULHOUSE, NECKER, PITIE-SALPETRIERE, POITIERS, REIMS

SAINT-ETIENNE, STRASBOURG

En attente d’ouverture = 17ANGERS, ARGENTEUIL, BAYONNE, BORDEAUX, BORDEAUX(PC), COCHIN, CORBEIL, CRETEIL, LE MANS(CH), NANCY, NANTES , NANTES (CS), NIMES, SAINT LOUIS, SAINT-ANTOINE (exHD),

SAINT-CLOUD /CURIE, TOULOUSE

Ouverts = 10ANNECY, CAEN, CLERMONT, TOURS,

LA ROCHE SUR YON, GRENOBLE, BREST, ORLEANS, PERPIGNAN, RENNES

Février 2012

Inclusions par fax ���� Hamburg / GELAP / Clermont-FdARC référent : Christelle LatièreRelecture GELAPMonitoring : GOELAMS ; eCRFProtocole biologique : TENOMIC

n=13

Sujets AgésSujets Jeunes

DSHNHL 2006-1B ; ACT-2DSHNHL 2006-1A ; AATT

Protocole Biologique TENOMIC P. Gaulard ; A. Martin

PHRC 2007

CARACTERISATION DE MARQUEURS MOLECULAIRES DIAGNOSTIQUES ET PRONOSTIQUES ASSOCIES A LA DIVERSITE DES LYMPHOMES T (ET NK) NON CUTANES

Cas incidents

Casprévalents

ProtocoleProtocole biologiquebiologique = TENOMIC = TENOMIC

AUTRES PROTOCOLES ACTIFS EN FRANCEAUTRES PROTOCOLES ACTIFS EN FRANCE

• Première ligne :• REVAIL

– Promoteur : GELA (LYSA)– IP : Corinne Haioun– Phase II

» AITL première ligne ; 60-80 ans» Revlimid (25 mg J1-J15) + CHOP21 x 8

• Rechutes :• AB10004

– Promoteur AB science – IP : Ambroise Marçais– Phase II randomisée :

» PTCL et CTL en rechute» Masitinib dex vs Gemzar dex vs Masitinib-Gemzar dex