AINS :

Quel rapport bénéfice-risque en 2011 ?

Francis Berenbaum

Université Pierre et Marie Curie

AP-HP - Hôpital Saint Antoine

www.larhumato.com

Facebook : larhumato

Twitter : @larhumatowww.slideshare.com

Conflits d’intérêts

Intérêts financiers : NON

Liens durables ou permanents : NON

Interventions ponctuelles :

AstraZeneca, BioIberica, Expanscience, Genevrier, Horizon Pharma, MerckSerono, MSD,, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Rottapharm, Servier, TRB Chemedica

Intérêts indirects : NON

BENEFICES RISQUES

RECOMMANDATIONS DE L'OARSI

Jones R, Rubin G, Berenbaum F, Scheiman J. Gastrointestinal and cardiovascular risks of NSAIDs. Am J Med. 2008

*Nonselective or selective (low-dose) NSAID without established aspirin interaction if naproxen is

ineffective.

Guide de prescription

No or low GI risk NSAID GI risk

No cardiovascular risk (without aspirin)

• Nonselective NSAID (cost consideration)

• COX-2 selective inhibitor or

• Non-selective NSAID + PPI or

• COX-2 selective inhibitor + PPI for patients with previous GI bleeding

Cardiovascular risk(with aspirin)

• Naproxen*

• Addition of PPI if GI risk of aspirin/NSAID combination warrants gastroprotection

• PPI irrespective of NSAID

• COX-2 selective inhibitor + PPI for those with previous GI bleeding

Mme Carla B

Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement

régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas

d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal

Q. Quel est son risque d'avoir un évènement digestif grave

?

Examen clinique:

• TA 120/80 mmHg

• cholesterol total :1,50 g/L

• LDL: 0,60 g/L

Traitement associé :

• Paracetamol 3 g/j

1. faible 2. élevé 3. Très élevé

FDR DIGESTIFS DES AINS

Gabriel SE, et al. Ann Intern Med. 1991;115:787-96; Garcia Rodriguez LA, et al. Lancet. 1994;343:769-72; Silverstein FE, et al. Ann Intern Med. 1995;123:241-9; Huang JQ, et al. Lancet. 2002;359:14-22.

2.2

3.5

5.6

6.1

6.4

7

9

13.5

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Steroids

H. pylori

Age > 70

Prior uncomplicated ulcer

Anticoagulant

High dose

Multiple NSAIDs (aspirin)

Prior complicated ulcer

Odds ratio

Bénéfice digestif des coxibs

0

1

2

3

4

5

6

7 Celecoxib

nsNSAIDs

Annualized

6-month incidence of

symptomatic ulcers and

ulcer complications (%)

Overall

population

p=0.02

1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255

2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674

Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591

Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac

Risque gastroduodénal et IPP

Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413

Naproxen/esomeprazole

(n=99)

EC naproxen

(n=102)

Patients (%) 40

30

20

10

0

P<0.001

28.4

3.0

Naproxen/esomeprazole

(n=329)

EC naproxen

(n=324)

40

30

20

10

0

P<0.001

22.2

6.4

Combined results from two Phase 3 studies

GU, gastric ulcer

Aspirin users Aspirin non-users

Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois

The Lancet, online June 17, 2010

-Etude: Une étude randomisée controlée double aveugle

sur 6 mois chez des patients arthrose ou PR à haut risque

gastrointestinal comparant 200mg x2 celecoxib versus

diclofenac SR 75mg x2 + omeprazole 20mg/j dans 196

centres de 32 pays.

Critère principal d’évaluation:

Un index composite des évènements GI

haut ET bas

-Hémorragie gastroduodénales (avec preuve endoscopique)

-Obstruction gastrique

-Perforation GD ou du grêle ou du colon

-Hémorragie du grêle ou du colon

-Hémorragie aigue GD probable

-Anémie d’origine GI occulte probable (chute Hct 10% points

et/ou chute Hb of 2g/dl)

The Lancet, online June 17, 2010

4484 p. randomly allocated to treatment

Cumulative proportion of patients with adjudicated

clinically significant events throughout the GI tract

3.8%

0.9%

HR : 4·3

95% CI 2·6–7·0

p<0·0001

The Lancet, online June 17, 2010

Résultats du critère principal d’évaluation

10 53

Mme Carla B

Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement

régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas

d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal

Q. Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?

Examen clinique :

• TA 120/80 mmHg

• cholesterol total :1,50 g/L

• LDL: 0,60 g/L

Traitement associé :

• Paracetamol 3 g/j

1. <1% 2. 1-3% 3. >3%

SCORE DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE

Risque annuel CV <1%

• Personne relativement jeune avec 1 ou 2

FDR modifiable.

Ou

• Personne âgée sans autre FDR associé

Carlo Patrono

FDR modifiables

• Hypertension

• Diabète

• Tabac

• Cholestérol élevé

• Obésité

• Sédentarité

• Alcoolisme

National Heart , Lung, and Blood Institute 2001. NIH Publication No. 01-3670 available at www. nhlib.nih.gov

National Heart, Lung, and Blood Institute 2004: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/upd-info_prof.htm

National Heart, Lung, and Blood Institute. High Blood Cholesterol 2011 available at www.nhlbi.gov

Mme Carla B

Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement

régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas

d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal.

Examen clinique :

• BP 120/80 mmHg

• cholesterol total :1,50 g/L

• LDL: 0,60 g/L

Traitement associé :

• Paracetamol 3 g/j

Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?

1. Ibuprofène

2. Ibuprofène + IPP

3. Diclofénac

4. Diclofénac + IPP

5. Celecoxib

6. Celecoxib + IPP

7. Naproxene

8. Naproxene + IPP

Mme Carla B

Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement

régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas

d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal.

Examen clinique :

• BP 120/80 mmHg

• cholesterol total :1,50 g/L

• LDL: 0,60 g/L

Traitement associé :

• Paracetamol 3 g/j

Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?

1. Ibuprofène

2. Ibuprofène + IPP

3. Diclofénac

4. Diclofénac + IPP

5. Celecoxib

6. Celecoxib + IPP

7. Naproxene

8. Naproxene + IPP

BMJ 2009

Mr Nicolas S...

Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier

pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas

d'ATCD digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total:1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement actuel :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

Q: Comment estimez-vous son risque digestif ?

1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé

Mr Nicolas S...

Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier

pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas

d'ATCD digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total:1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement actuel :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

Q: Comment estimez-vous son risque digestif ?

1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé

Mr Nicolas S...

Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS

régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas

d'ATCD digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total:1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement actuel :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

L'aspirine est un FDR de saignement digestif

Huang et al. Am J Med 2011

Mr Nicolas S...

Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour

soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total:1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement associé :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?

1. <1% 2. 1-3% 3. >3%

Risque CV >3%

• Patient avec maladie CV établie

• Maladie artérielle périphérique

• Angor stable

• Antécédent d’évènement CV.

Carlo Patrono

Mr Nicolas S...

Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour

soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total:1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement associé :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?

1. <1% 2. 1-3% 3. >3%

Mr Nicolas S

Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par

AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent

d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total: 1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement actuel :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?

1. Un AINS au choix

2. Un AINS au choix + un IPP

3. Un coxib au choix

4. Celecoxib

5. Celecoxib + IPP

6. Naproxene

7. Naproxene + IPP

AINS non sélectifs ou COXIBs ?

L’utilisation de l’aspirine faible dose réduit le

bénéfice digestif des coxibs

0

1

2

3

4

5

6

7 Celecoxib

nsNSAIDs

Annualized

6-month

incidence of

symptomatic

ulcers and

ulcer

complications

(%)

Overall

population

Non-aspirin

population

Aspirin

population

p=0.02

p=0.02

p=0.49

1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255

2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674

Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591

Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac

Risque digestif et IPP

Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413

Naproxen/esomeprazole

(n=99)

EC naproxen

(n=102)

Patients (%) 40

30

20

10

0

P<0.001

28.4

3.0

Naproxen/esomeprazole

(n=329)

EC naproxen

(n=324)

40

30

20

10

0

P<0.001

22.2

6.4

Combined results from two Phase 3 studies

GU, gastric ulcer

Aspirin users Aspirin non-users

Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois

0 6 12 18 24 30 36

Months after first dose

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05Estimated

probability of

composite

endpointa

Celecoxib 400 mg

Celecoxib 200 mg

Placebo

p=0.01

0 20 24 28 32 36 40

Days after surgery

0.0

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0CV event (%)

0.5

161284

Parecoxib + valdecoxib (n=544)

Placebo + valdecoxib (n=544)

Placebo (n=548)

IV Oral Study drug

stopped

p=0.03

p=0.31

treatment

0 4 6 8 10 12 14

Months of follow-up

0.0

1.0

1.5

2.0

2.5Cumulative

incidence of

thrombo-

embolic CV

serious

adverse

experience

(%)0.5

2

Rofecoxib (n=4047)

Naproxen (n=4029)

0 6 12 18 24 30 36

Month

0

2

3

4

5

6Cumulative

incidence of

confirmed

thrombotic

events (%)

Rofecoxib

Placebop=0.008

p<0.05

1

APC4CABG3

VIGOR1 APPROVe2

1. Curfman GD et al. N Engl J Med 2006;354:1193 (Appendix)2. Bresalier RS et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102

3. Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-10914. Solomon SD et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080

aDeath from CV causes,

myocardial infarction, stroke or heart failure

Coxibs et évènements cardiovasculaires :

Les études

Un AINS non sélectif réduit l’effet

anti-plaquettaire de l’aspirine

Catella-Lawson F et al. N Engl J Med. 2001;345:1809-17

Augmentation du risque CV chez

les patients sous aspirine et ibuprofène

7107 patients sous aspirine

après 1ère hospitalisation

pour évènement CV

mortalité CVHR 1·73, 1·05-2·84, P = 0·0305 vs aspirin alone

MacDonald TM et al. Lancet 2003;361:573-574

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Follow-up (years)

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g (

%)

Aspirin alone

Aspirin plus other NSAIDs

Aspirin plus diclofenac

Aspirin plus ibuprofen

Risque CV des IPP chez les patients sous aspirine

pour 1er IDM

HR

Time dependent Cox proportional hazards model

(95% CI)

Propensity score matched Cox proportional hazards model

(95% CI)

CV death, MI or stroke 1.46 (1.33, 1.61)p<0.001

1.61 (1.45, 1.79)p<0.001

All cause death 1.78 (1.60, 1.98)p<0.001

2.38 (2.12, 2.67)p<0.001

CV death 1.71 (1.51, 1.92)p<0.001

2.19 (1.92, 2.49)p<0.001

MI 1.39 (1.20, 1.62)p<0.001

1.33 (1.13, 1.56)p<0.001

Stroke 1.23 (1.03, 1.47)p=0.03

1.20 (0.99, 1.46)p=0.06

Charlot M et al. BMJ 2011;342:d2690

19925 p.

16,9% ont eu un evenement CV à 1 an

Incidence des IDM associés aux coxibs vs AINS classique :

meta-analyse des essais publiés ET non publiés1

1. Kearney PM et al. BMJ 2006; 332: 1302-1308

Naproxen

No. of

trials

Events/person-years

Coxib NSAID

99/16360

0.6%/year

87/16900

0.5%/year 1.20 (0.85, 1.68)

2.04 (1.41, 2.96)

Favours Coxib Favours NSAID

Rate ratio

Coxib:NSAID

Heterogeneity between naproxen and non-naproxen: 2=4.3, df=1, p=0.04

42

0.1 0.25 0.5 1.0 2.5 5.0 10

30/10978

0.3%/year

55/12347

0.4%/yearAny non-naproxen 51

EMEA (6/12/2005)

• Contraindications to coxibs :

Established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease and/or cerebrovascular disease.

• Special Warnings :

Patients with significant risk factors for cardiovascular events (e.g. hypertension, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking) should only be treated with coxibs after careful consideration

Mr Nicolas S

Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par

AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent

d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total: 1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement actuel :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?

1. Un AINS au choix

2. Un AINS au choix + un IPP

3. Un coxib au choix

4. Celecoxib

5. Celecoxib + IPP

6. Naproxene

7. Naproxene + IPP

Mr Nicolas S

Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par

AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent

d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total : 1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement actuel :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?

1. Un AINS au choix

2. Un AINS au choix + un IPP

3. Un coxib au choix

4. Celecoxib

5. Celecoxib + IPP

6. Naproxene

7. Naproxene + IPP

Mr Nicolas S

Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par

AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent

d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.

Examen clinique :

• TA 150/80 mmHg

• Cholesterol total: 1,50 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement actuel :

• Aspirine 100 mg/j

• Atenolol 50 mg/j

Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913

Mortalité par AVC en fonction de l'âge et de la

pression artérielle

PRESSION

ARTERIELLE:

un marqueur prédictif

d’évènements CV

140

128

Age at risk (years):

80-89

70-79

60-69

50-59

Mortality

(floating absolute

risk and 95% CI)

256

64

32

16

8

4

2

1

0

120 160 180

Usual systolic BP (mm Hg)

PREVALENCE DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE

8538 RA or OA patients

Increase

in BP

(%)

AINS et pression artérielle

Wolfe F et al. J Rheumatol. 2004;31:1143-1151

05

101520253035404550556065

Cel

ecox

ib

Rof

ecoxi

b

Ibupro

fen

Nap

roxe

n

Nab

umet

one

Dic

lofe

nac

Sul

indac

Eto

dolac

Sal

sala

te

Oxa

prozin

History of hypertension

No history of hypertension

1. <1% 2. 1-3% 3. >3%

Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour

soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun

antécédent CV ou digestif.

Examen clinique:

• TA 130/80 mmHg

• Cholesterol total: 2 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement en cours :

• Metformine LP 500 mg/j

• Paracetamol 3 g/j

• Aspirine 100 mg/j

Q: Comment estimez-vous son risque CV ?

Mr François H…

Risque annuel CV 1-3%

• Diabète de type 2 ou personne agée avec

1 FDR CV supplémentaire

Carlo Patrono

Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour

soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun

antécédent CV ou digestif.

Examen clinique:

• TA 130/80 mmHg

• Total cholesterol: 2 g/L

• LDL: 0,70 g/L

Traitement en cours :

• Metformine LP 500 mg/j

• Paracetamol 3 g/j

• Aspirine 100 mg/j

Mr François H…

A-t-il besoin d’aspirine ? CONTACTER LE CARDIOLOGUE !

Mr Jacques C…

Un homme de 82 ans diabétique souffre d’une gonarthrose

invalidante et douloureuse. Il a un antécédent d’IDM 6 mois

auparavant et une hémorragie digestive à l’âge de 45 ans

après une prise d’ibuprofène.

Examen clinique :

• TA 160/90 mmHg

• cholesterol total : 1,70 g/L

• LDL: 1 g/L

Traitement en cours :

• Metformine LP 500 mg/j

• Paracetamol 3 g/j

• Aspirine 100 mg/j

Q: Quel traitement proposez-vous ?

Mr Jacques C…

1. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !

2. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !

3. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !

4. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !

5. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !

6. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !

LES MESSAGES

• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel

LES MESSAGES

• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel

• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle

LES MESSAGES

• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel

• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle

• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?

LES MESSAGES

• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel

• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle

• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?

• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine

LES MESSAGES

• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel

• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle

• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?

• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine

• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV

LES MESSAGES

• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel

• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle

• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?

• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine

• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV

On ne sait pas encore soulager correctement de nombreux patients arthrosiques…

MERCI !

Clopidogrel–Drug Interactions

Bates et al. J Am Coll Cardiol. 2011