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UNIVERSITE DU DROIT ET DE LA SANTE – LILLE 2FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG
Année : 2008
Thèse pour l’obtention du
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
Prédisposition génétique aux effets indésirables des
antirétroviraux : étude du syndrome d’hypersensibilité àl’abacavir et présence de l’allèle HLA-B*5701 dans une
cohorte de patients infectés par le virus del’immunodéficience humaine suivis en Martinique.
Présentée et soutenue publiquement
Le 9 Juin 2008 Au sein de l’Université et de la Faculté de Médecine des Antilles et de la Guyane
Au CHU de Fort-de-France
Par Mathieu NALPAS
Né le 6 Février 1979 à Seclin
Directrice de thèse
Madame le Docteur Sylvie ABEL
Membres du jury
Monsieur le Professeur Yazdan YAZDANPANAH PrésidentMonsieur le Professeur Serge ARFI JugeMonsieur le Professeur Pierre COUPPIE JugeMadame le Docteur Odile BERA JugeMonsieur le Docteur Raymond CESAIRE Juge
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“(The Caribbean) has, in song and verse, in political philosophy and action,long been a source for the articulation of both the lamentations and
aspirations of black people everywhere. When Africans were wrenched from
their continent, they carried Africa with them and made the Caribbean a part of Africa”.
Nelson Mandela
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Monsieur le Professeur Yazdan Yazdanpanah
Professeur d’Université – Praticien Hospitalier
Chef du service Universitaire de Maladies Infectieuses et Tropicales
Chef du pôle Médecine
Centre Hospitalier de Tourcoing
Je vous adresse ma profonde reconnaissance pour l’honneur que vous me faites en présidant
le jury de ma thèse de médecine générale et je vous remercie sincèrement de vous être déplacé
à quelques milliers de kilomètres de la Faculté de Médecine de Lille pour juger ce travail.
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Monsieur le Professeur Serge Arfi
Professeur d’Université – Praticien Hospitalier
Chef du service de Médecine Interne
Chef du pôle Médecine
Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France
Veuillez trouver l’expression de ma profonde gratitude d’avoir accepté de faire partie du juryde cette thèse. Merci infiniment pour votre dynamisme et votre investissement dans la
formation des internes. Soyez assuré de mon respect le plus complet.
Monsieur le Professeur Pierre Couppié
Professeur d’Université – Praticien Hospitalier
Chef du service de Dermatologie
Chef du pôle Médecine
Centre Hospitalier de Cayenne
Soyez assuré de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect pour avoir pris le temps
de juger ce travail.
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Madame le Docteur Odile Béra
Praticien Hospitalier
Service de Virologie
Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France
Je vous remercie tout particulièrement pour avoir toujours pris le temps de répondre à mes
questions. Merci pour votre aide précieuse et votre soutien si spontané.
Monsieur le Docteur Raymond Césaire
Praticien Hospitalier (Professeur d’Université à partir de Septembre 2008)
Chef de Service de Virologie
Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France
Veuillez trouver l’expression de ma vive reconnaissance pour avoir accepté de juger ce
travail. Je vous remercie sincèrement de m’avoir accueilli dans le laboratoire de Virologie.
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Madame le Docteur Sylvie Abel
Praticien Hospitalier
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales
Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France
Ton investissement personnel dans ce travail, ta disponibilité, ton dynamisme, la richesse de
tes connaissances et de tes qualités humaines resteront pour moi et pour longtemps un modèle
de professionnalisme. Je te suis profondément reconnaissant de m’avoir si bien accompagné
tout au long de la rédaction de cette thèse. Je n’aurais pu avoir de meilleure directrice de
thèse !
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Remerciements
Monsieur le Docteur André CabiéChef du service de Maladies Infectieuses et Tropicales du Centre Hospitalier Universitaire de
Fort-de-France
Centre d’Investigation Clinique - Epidémiologie Clinique (CIC-EC) Antilles Guyane
Je vous adresse ma profonde gratitude pour avoir accompagné ce travail tout au long de sa
gestation. La qualité de vos conseils et de vos enseignements ont m’énormément aidé dans la
réalisation de cette thèse. Soyez assuré de mon respect le plus sincère.
Monsieur le Docteur Bernard Liautaud
La curiosité intarissable dont tu fais preuve, la richesse de tes connaissances médicales et la
générosité avec laquelle tu les partages sont un modèle à suivre pour ma future vie de
médecin. Merci pour ta précieuse contribution à ce travail et pour ton aide dans sa
préparation.
Madame le Docteur Sandrine Pierre-François
Monsieur le Docteur Guillaume « crazy surfer doudou » BéraudMonsieur le Docteur Patrick Hochedez
Mademoiselle Claire Godart Sébillotte, Monsieur le Docteur Nicolas Etoré
Merci pour vos conseils et votre précieuse contribution à ce travail. Travailler à vos côtés fut
un vrai plaisir et une source d’enrichissement personnel et professionnel.
Madame le Docteur Laure Paturel
Merci pour ton aide précieuse dans la réalisation de ce travail, pour la qualité de tes conseilset de tes observations. Je te remercie d’avoir toujours pris le temps de m’encadrer au
laboratoire.
Mademoiselle Clarence Nalpas
Merci pour ta contribution talentueuse à la réalisation de certaines illustrations de ce travail
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A toute l’équipe de l’hôpital de jour du 0D (Martine, Foufou, Eliane, Véronique, Jeanne,
Véronique, Catherine, Sylvie, Régine, Marie Céline, Frantz, Chantal, Marie Germaine, Carole
et tous ceux que j’ai croisé depuis 1 an et demi)
Cette thèse n’aurait pas été possible sans votre travail et sans votre investissement si spontané
dans l’étude CARABA. Vos qualités d’écoute et de prise en charge des patients furent unesource riche d’enseignements pour moi. Merci pour tous ces excellents moments passés
ensemble! Man ka dédié thèse ta la spécialmen ba zot’ !
A toute l’équipe du Laboratoire d’Histocompatibilité du CHU de Fort-de-France et tout
particulièrement aux techniciennes du HLA
Merci pour votre accueil et votre contribution essentielle à ce travail
Aux patients de l’hôpital de jour du CHU de Fort-de-France
Merci d’avoir rendu ce travail possible
Merci à la Faculté de Médecine des Antilles et de la Guyane
Katy Foulmann, Madame Alexandrine, merci pour votre aide
Merci à Patrick et Aurore Abel pour votre accueil si sympathique !
A mes parents, merci pour votre confiance, votre soutien et vos encouragements constants
tout au long de mes études. Je vous suis tellement reconnaissant de m’avoir offert cette
chance ! Merci pour la relecture de ce travail
A Xavier, Charles, Clarence, Tatyana et Izkali, merci pour vos encouragements malgré la
distance qui nous sépare
A mes grands-parents
A mes amis d’ici et de là-bas, merci pour votre soutien et vos encouragements tout au long de
mes études
Aux internes Antilles Guyane, merci pour le soutien, pour les conseils et tous les bons
moments passés ensemble en Martinique et en Guyane
Merci à toutes les personnes qui m’ont accompagné tout au long de mes études
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SOMMAIRE
Liste des abréviations et des molécules antirétrovirales.... ........................................................... ............... 13
I. INTRODUCTION........................................................................................................... 15
II. DONNEES ACTUELLES - RAPPELS...................................................................... 17
A. L’INFECTION PAR LE VIH ............................................................................................... 18
1. Données épidémiologiques et accès aux traitements .......................................................... ............... 18 a) Situation mondiale [93]........................................................... ...................................................... 18
b) Situation en Afrique ...................................................... ........................................................... ..... 20
c) Situation dans la Caraïbe........................... ........................................................... ......................... 20
d) Situation en France et dans les Départements Français d’Amérique (DFA) [47, 19] ................... 22
e) Situation en Martinique....... ............................................................. ............................................ 24
2. Histoire naturelle du VIH................................................... ........................................................... ..... 27
a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 27
b) Structure.................................................... ........................................................... ......................... 28
c) Pénétration du virus dans l’organisme ........................................................ .................................. 29
d) Cycle de réplication....................................................... ........................................................... ..... 29
e) Transmission du virus ................................................... ........................................................... ..... 30
f) Les stades de l’infection par le VIH............................................................ .................................. 30
g) Définition du stade SIDA en France ........................................................... .................................. 33
3. Traitement de l’infection par le VIH.................................. ........................................................... ..... 34
a) Intérêt et description des antirétroviraux....................... ........................................................... ..... 34
b) Complexité des traitements antirétroviraux................................................................................... 38
c) Recommandations actuelles (selon le rapport Yeni 2006) ....................................................... ..... 39
d) Le syndrome de restauration immunitaire............................... ...................................................... 41
e) Effets indésirables des antirétroviraux ........................................................ .................................. 41
B. INTOLERANCE MEDICAMENTEUSE ET CARACTERISTIQUE GENETIQUE .... 45
1. Un problème de santé publique..................... ............................................................ ......................... 45
2. Variabilité de réponse aux médicaments............................................................................. ............... 45
3. Pharmacogénétique.......... ............................................................ ...................................................... 47
a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 47
b) Pharmacocinétique........................................................ ........................................................... ..... 47
c) Un exemple, le polymorphisme du cytochrome P450................................................................... 49
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d) Applications pratiques de la pharmacogénétique........................................................... ............... 50
e) Limites des applications de la pharmacogénétique ........................................................ ............... 50
4. Pharmacogénétique et antirétroviraux................................................................................. ............... 51
a) Exemples au sein de la classe des INNTI.................................................... .................................. 51
b) Exemples au sein de la classe des IP........................................................... .................................. 52 c) Exemple au sein de la classe des INTI........................................................ .................................. 53
d) Applications pratiques de la pharmacogénétique des antirétroviraux ........................................... 53
5. Hypersensibilité médicamenteuse...................................... ........................................................... ..... 55
a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 55
b) Mécanismes physiopathologiques de l’allergie médicamenteuse ................................................. 56
6. Le système HLA [27]......................................................... ........................................................... ..... 57
a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 57
b) Les deux types de molécules HLA : HLA de classe I et II............................................................ 58
c) Le polymorphisme ........................................................ ........................................................... ..... 60
d) Méthodes d’étude du système HLA ............................................................ .................................. 61
7. Système HLA et réaction d’hypersensibilité médicamenteuse ..................................................... ..... 62
a) HLA-B*5801 et allopurinol .................................................... ...................................................... 62
b) HLA-B*1502 et carbamazepine.......................... ........................................................... ............... 62
c) HLA-DRB1*0101 et névirapine ....................................................... ............................................ 63
C. Intolérance à l’abacavir et HLA-B*5701 ............................................................................. 64
1. Abacavir..................................... ............................................................ ............................................ 64 a) Structure chimique ........................................................ ........................................................... ..... 64
b) Pharmacocinétique........................................................ ........................................................... ..... 64
c) Présentations commerciales .................................................... ...................................................... 65
d) Posologie............................................................. ........................................................... ............... 65
e) Recommandations d’utilisation...... ............................................................. .................................. 65
f) Efficacité ................................................... ........................................................... ......................... 66
g) Toxicité ..................................................... ........................................................... ......................... 66
2. Réaction d’hypersensibilité à l’abacavir .......................................................... .................................. 66
a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 66
b) Mécanismes physiopathologiques de l’hypersensibilité à l’abacavir ............................................ 66
c) Fréquence de survenue............................................................ ...................................................... 67
d) Délais de survenue ........................................................ ........................................................... ..... 68
e) Présentation clinique : le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir.............................................. 68
f) Facteurs de risque de survenue d’une hypersensibilité à l’abacavir.............................................. 70
g) Réintroduction de l’abacavir après intolérance .................................................... ......................... 70
h) Prophylaxie ......................................................... ........................................................... ............... 71
i) Diagnostic de l’hypersensibilité à l’abacavir ....................................................... ......................... 71 j) Les tests épicutanés : aide au diagnostic d’hypersensibilité à l’abacavir ...................................... 71
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3. HLA-B*5701 et hypersensibilité à l’abacavir.............................. ...................................................... 72
a) Contexte de cette découverte............................................................. ............................................ 72
b) Deux études à la base de cette découverte...................................................................... ............... 73
4. Dépistage prospectif de l’allèle B*5701 .......................................................... .................................. 74
5. Fréquence de l’allèle B*5701 ...................................................... ...................................................... 75 6. Questions en suspens… ..................................................... ........................................................... ..... 77
D. INTOLERANCE A L’ABACAVIR ET HLA-B*5701 EN MARTINIQUE : CONTEXTE
DE L’ETUDE .................................................................................................................................. 79
1. Particularités de la Martinique [2]................................................................... .................................. 79
a) Géographie.......................................................... ........................................................... ............... 79
b) La population martiniquaise................................ ........................................................... ............... 80
c) Histoire d’une population métissée [2, 64].................................................................................... 80
d) Particularités de l’infection par le VIH en Martinique [19] ..................................................... ..... 84
2. Justification de notre étude .......................................................... ...................................................... 85
III. ETUDE « CARABA » ................................................................................................ 88
A. OBJECTIFS............................................................................................................................ 89
1. Objectif principal ..................................................... ........................................................... ............... 89
2. Objectifs secondaires ......................................................... ........................................................... ..... 89
B. MATERIEL ET METHODE................................................................................................ 90
1. Type d’étude et population étudiée ........................................................ ............................................ 90
2. Critères d’inclusion dans l’étude.................................................. ...................................................... 90
3. Critère d’exclusion de l’étude...................................................... ...................................................... 90
4. Formulaire de consentement pour la participation à l’étude et la réalisation du test génétique ......... 91
5. Déroulement de l’étude................................................................ ...................................................... 91
6. Technique du typage HLA au laboratoire d’Histocompatibilité du CHU de Fort-de-France............ 92
7. Recueil des données........................................................... ........................................................... ..... 94
8. Données recueillies ............................................................ ........................................................... ..... 95
a) Données démographiques ....................................................... ...................................................... 95
b) Données en rapport avec l’infection par le VIH............................................................. ............... 95
c) Données thérapeutiques........................................................................................ ......................... 96
9. Analyse statistique ................................................... ........................................................... ............... 97
C. RESULTATS .......................................................................................................................... 98
1. Caractéristiques de la population ........................................................... ............................................ 98 2. Caractéristique du typage HLA-B.................................................................... .................................. 99
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3. Statut thérapeutique concernant l’abacavir dans la population étudiée......................................... ... 103
4. Analyse des syndromes d’hypersensibilité concernant les 394 patients exposés à l’abacavir ......... 106
5. Analyse des patients inclus dans l’étude selon leur origine géographique....................................... 109
a) Analyse des patients exposés à l’abacavir avant le typage (groupe 1) ........................................ 109
b) Analyse des patients exposés à l’abacavir après réalisation du HLA-B (groupe 2a) .................. 110 c) Analyse des patients non exposés à l’abacavir (groupe 2b) ..................................................... ... 111
d) Arrêts de l’abacavir ....................................................... ........................................................... ... 111
IV. DISCUSSION............................................................................................................ 113
1. Fréquence de l’allèle HLA-B*5701 dans une cohorte de patients infectés par le VIH suivis en
Martinique ..................................................... ............................................................ ................................ 114
2. Polymorphisme des allèles HLA-B.................................................................. ................................ 116
3. Distribution des allèles B*57 dans une cohorte de patients infectés par le VIH suivis en Martinique
117
4. Le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir dans une cohorte de patients infectés par le VIH suivis
en Martinique .......................................................... ........................................................... ....................... 117
5. Réaction d’hypersensibilité à l’abacavir ? Ou non ? La réponse reste difficile... ............................ 119
6. L’allèle HLA-B*5701 : premier marqueur pharmacogénétique validé des traitements de l’infection
par le VIH............... ........................................................... ........................................................... ............. 120
7. Conduite à tenir en cas de survenue d’un syndrome d’hypersensibilité........................................... 122
8. Dépistage de l’allèle HLA-B*5701 et nouvelles recommandations de prescription de l’abacavir .. 123
9. Intérêt du dépistage génétique dans la survenue des arrêts précoces de l’abacavir.......................... 125
V. CONCLUSION.............................................................................................................. 127
VI. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES................................................................. 130
VII. Index des figures ....................................................................................................... 138
VIII. Index des tableaux.................................................................................................139
IX. ANNEXES .................................................................................................................140
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Liste des abréviations
ABC : abacavir
ADN : acide désoxyribonucléique
AES : accident d’exposition au sang
AMM : autorisation de mise sur le marché
ARN : acide ribonucléique
ARV : antirétroviraux
ATP : adénosine triphosphate
ATU : autorisation temporaire d’utilisation
CD4 : cluster of differentiation 4
CD8 : cluster of differentiation 8
CDC : center for control disease
CHU : centre hospitalier universitaire
CMH : complexe majeur d’histocompatibilité
CROI : conference on retroviruses and
opportunistic infections
DFA : département français d’Amérique
DHHS : department of health and human services
DOM : département d’outre-mer
EACS : european AIDS clinical society
FDA : food and drug administration
HAART : highly active antiretroviral therapy
HLA : human leukocyte antigen
HSR : hypersensitivity reaction
IC : intervalle de confiance
INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la
transcriptase inverse
INTI : inhibiteur nucléosidique/nucléotidique de
la transcriptase inverse
IP : inhibiteur de protéase
OMS : organisation mondiale de la santé
ONU : organisation des nations unies
OR : odds ratio
PCR : polymerase chain reaction
RCP : résumé des caractéristiques du produit
SIDA : syndrome d’immunodéficience acquise
SNP : single nucleotide polymorphism
SSO : sequence specific oligoprobes
SSP : sequence specific primers
WHO : world health organization
VIH : virus de l’immunodéficience humaine
Les molécules antirétrovirales
INTI :AZT : zidovudine (RETROVIR)3TC : lamivudine (EPIVIR)ddI : didanosine (VIDEX)d4T : stavudine (ZERIT)
FTC : emtricitabine (EMTRIVA)ABC : abacavir (ZIAGEN)
TDF : ténofovir (VIREAD)
INNTI : NVP : névirapine (VIRAMUNE)
EFV : efavirenz (SUSTIVA)TMC 125 : etravirine
IP :IDV : indinavir (CRIXIVAN)
RTV : ritonavir (NORVIR)
NFV : nelfinavir (VIRACEPT)SQV : saquinavir (INVIRASE)ATV : atazanavir (REYATAZ)TPV : tipranavir (APTIVUS)
FAV : fos-amprenavir (TELZIR)TMC 114 : darunavir (PREZISTA)
Inhibiteur de fusion :T-20 : enfuvirtide (FUZEON)
Anti-intégraseMK-518 : raltégravir (ISENTRESS)
Inhibiteur d’entrée :Anti-CCR5 : maraviroc (CELSENTRI)
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15
I. INTRODUCTION
Le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a
connu des progrès décisifs depuis l’utilisation en association de plusieurs molécules
antirétrovirales puissantes. D’une évolution inéluctable vers le Syndrome d’Immuno-
Déficience Acquise (SIDA) et le décès, cette infection est désormais considérée, grâce aux
multithérapies antirétrovirales, comme une maladie chronique. Cependant, en 2007, environ
6800 personnes étaient encore nouvellement infectées par le VIH chaque jour et le SIDA était
responsable de près de 5700 décès chaque jour. Dans ce contexte, les antirétroviraux sont trèslargement utilisés. L’étude de la tolérance de ces médicaments prescrits au long cours et des
mécanismes de leurs effets indésirables est devenue indispensable.
L’abacavir est un médicament antirétroviral indiqué dans le traitement de l’infection par le
VIH. Il appartient à la classe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).
Son utilisation est limitée par la survenue éventuelle d’une intolérance potentiellement grave
dans les premières semaines de traitement. Cette réaction dite d’hypersensibilité disparaît
dans les heures suivant l’arrêt de cette molécule mais la mise en jeu du pronostic vital est
possible en cas de réintroduction. L’association entre cette réaction d’hypersensibilité et la
présence de l’allèle HLA-B*5701 a été décrite en 2002 par les équipes de Mallal (56) et de
Hetherington (40). En effet, 48% à 61% des patients porteurs de l’allèle B*5701
développeraient une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. La fréquence du portage de cet
allèle dans les populations d’origine européenne est estimée à environ 5 à 6% mais varie selon
l’origine géographique des populations étudiées.
Depuis, plusieurs études ont montré que le dépistage prospectif de ce marqueur
pharmacogénétique et la non prescription de l’abacavir à ces personnes étaient en mesure de
réduire la fréquence de survenue d’une hypersensibilité à l’abacavir. Mais les études à
l’origine de ces conclusions étaient limitées par le faible nombre de patients inclus, et par le
fait que les populations étudiées étaient essentiellement d’origine européenne.
Le bassin caribéen est la deuxième région la plus touchée par l’épidémie de VIH dans le
monde après l’Afrique sub-saharienne. Au sein de cette région, les trois départements français
d’Amérique (Guyane, Guadeloupe et Martinique) font face à une situation préoccupante et
difficile à contrôler, malgré des moyens de lutte et un accès aux traitements antirétroviraux
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comparables à ceux engagés en France métropolitaine. En Martinique, l’abacavir est
largement utilisé chez les patients infectés par le VIH. En 2006, une étude rétrospective des
cas d’hypersensibilité à l’abacavir survenus chez les patients infectés par le VIH et suivis au
Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Fort-de-France a été menée. Des typages HLA-B
ont été réalisés au Laboratoire d’Histocompatibilité du CHU de Fort-de-France afin de
rechercher la présence de l’allèle B*5701 chez les patients suspects d’une intolérance à
l’abacavir. Dans cette étude, peu de syndromes d’hypersensibilité suspectés (10 sur 414
patients traités par abacavir) ont été retrouvés et ils concernaient majoritairement des patients
d’origine européenne. Or, la population martiniquaise, à l’instar des autres peuples de la
Caraïbe, est une population métissée composée d’une majorité d’individus dont les ancêtres
sont originaires d’Afrique sub-saharienne. La fréquence de portage de l’allèle B*5701 n’est
pas connue dans les populations vivant dans les îles de la Caraïbe.
Il nous est apparu essentiel de déterminer si le petit nombre de réactions d’hypersensibilité à
l’abacavir observé dans notre cohorte était le reflet d’une faible fréquence du portage de
l’allèle B*5701 dans la population de patients suivis en Martinique. Pour cela nous devions
déterminer la fréquence de cet allèle dans cette population. Compte-tenu des résultats des
premières études de Mallal, nous avons décidé, pour les patients qui n’avait jamais reçu
d’abacavir, de rechercher le B*5701 avant le début d’un éventuel traitement par abacavir, et
de ne pas prescrire ce traitement aux patients porteurs de l’allèle B*5701.
Dans le même temps, débutaient deux grandes études internationales prévoyant d’inclure des
patients d’origines géographiques et ethniques variées pour tenter de confirmer les premières
données. Nous avons commencé une étude dont l’objectif principal était de déterminer la
fréquence de l’allèle B*5701 chez des patients infectés par le VIH suivis au CHU de Fort-de-
France. Nous avons aussi observé les causes d’arrêt précoce de l’abacavir et la survenue de
possible réaction d’hypersensibilité à ce médicament.
L’objectif de cette thèse est de décrire le contexte dans lequel cette étude a été initiée et d’en
présenter la méthode et les résultats.
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II. DONNEES ACTUELLES - RAPPELS
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A. L’INFECTION PAR LE VIH
1. Données épidémiologiques et accès aux
traitements
a) Situation mondiale (93)
En 2007, on estime que 33,2 millions [30,6 – 36 ,1 millions] de personnes vivent avec
le VIH et à 2,5 millions [1,8 - 4,1 millions] le nombre de nouvelles infections par an.
En 2007, 2,1 millions [1,9 – 2,4 millions] de personnes sont décédées du SIDA. Le nombre
de personnes décédant de maladies liées au SIDA a toutefois baissé au cours des deux
dernières années grâce, notamment, aux antirétroviraux. Le SIDA reste cependant l’une des
premières causes de mortalité dans le monde (91).
Selon le dernier rapport épidémiologique conjoint de l’ONUSIDA et de l’OMS sur l’infection
par le VIH dans le monde, en Décembre 2007, la prévalence mondiale du VIH s’est stabilisée
et le nombre de nouvelles infections a chuté (93). Mais le nombre total de personnes vivant
avec le VIH dans le monde augmente du fait de la survenue continuelle de nouvelles
infections, associées à des temps de survie prolongés, dans une population générale qui
s’accroît sans cesse.
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Figure 1: L’épidémie du VIH dans le monde en 2007 (93).
Figure 2: Prévalence mondiale de l’infection par le VIH en 2006 (92).
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b) Situation en Afrique
La région la plus sévèrement touchée dans le monde est l’Afrique subsaharienne où
22 ,5 millions [20,9 – 24,3 millions] de personnes vivent avec le VIH (sur les 33,2 millions de
personnes vivant avec le VIH dans le monde en 2007), soit 68% du total mondial. En
Afrique, le SIDA est, en 2007, la première cause de mortalité tout âge confondus. A elle
seule, cette région compte près du tiers (32%) de toutes les nouvelles infections à VIH et des
décès liés au VIH dans le monde en 2007.
En 2007, la prévalence du VIH dans la population adulte (15 – 49 ans) est estimée à 5% [4,6 –
5,5] avec de grandes variations selon les régions concernées. Elle va de moins de 2% dans
certaines régions du Sahel à plus de 15% dans huit pays africains (Botswana, Lesotho,
Mozambique, Namibie, Afrique du Sud, Swaziland, Zambie et Zimbabwe).
Contrairement aux autres régions du monde, la majorité des personnes infectées sont des
femmes (61%). On estime le nombre d’orphelins directement liés à l’épidémie de VIH dans
cette région à 11,4 millions [10,5 – 14,6 millions].
c) Situation dans la Caraïbe
La Caraïbe est la deuxième région dans le monde la plus touchée par l’épidémie du
VIH après l’Afrique sub-saharienne avec une prévalence de la population adulte proche de
1% [0,9 – 1,2].
En 2007, on estime à 230000 le nombre de personnes vivant avec le VIH [210000 – 270000].
Dix-sept mille personnes ont été nouvellement infectées en 2007 et 11000 [9800 – 18000]
personnes sont décédées du SIDA.
Parmi les personnes nécessitant un traitement antirétroviral dans cette région du monde,
moins de 1 sur 4 (23%) en recevaient en 2005 (OMS/UNAIDS 2006) (92).
Les deux pays les plus touchés sont Haïti (prévalence estimée 2,2% en 2005) et la République
Dominicaine. Tandis qu’à Cuba, la prévalence est estimée à moins de 0,2% de la population.
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Une surveillance épidémiologique insuffisante ne permet malheureusement pas de fournir de
données mises à jour pour tous les pays de la Caraïbe et notamment dans les zones les plus
rurales.
Les rapports sexuels constituent le principal mode de transmission du VIH dans la région.
L’injection de drogues sans respect des règles d’asepsie n’est responsable que d’une minorité
des infections à VIH. Les rapports sexuels non protégés entre hommes sont un facteur de
risque significatif dans la région mais ce fait est largement masqué par la stigmatisation qui
leur est associée.
Figure 3: Prévalence de l’infection par le VIH chez l’adulte en Amérique Latine et dans la Caraïbe en
2005 (92).
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d) Situation en France et dans les DépartementsFrançais d’Amérique (DFA) (19, 47)
(1) Situation générale en 2006
D’après les derniers résultats de la surveillance de l’infection à VIH en France,
coordonnée par l’Institut de Veille Sanitaire (InVS), le nombre de nouveaux diagnostics
d’infections par le VIH identifiés en 2006 est en légère baisse (6300 infections contre 6700 en
2005) (47). Ces résultats confirment la tendance observée entre 2004 et 2005.
L’analyse des données en 2006 mettent en évidence un dépistage et une prise en charge plus
précoce.
En effet, la proportion de diagnostics précoces augmente (10% au stade de primo-infection en
2006 contre 7% en 2003) et celle des diagnostics tardifs régresse (20% au stade SIDA en
2003 contre 14% en 2006).
La diminution du nombre de cas de cas de SIDA porte essentiellement, d’une part sur les
personnes traitées par antirétroviraux avant le SIDA, en lien avec l’efficacité de ces
traitements et d’autre part sur les personnes non dépistées avant le SIDA, du fait de la
diminution des dépistages tardifs.
(2) Sexe
En France, la proportion d’hommes a progressivement augmenté parmi les
découvertes de séropositivité, passant de 58% en 2003 à 64% en 2006. Cette masculinisation
est principalement liée à l’augmentation constante de la proportion d’hommes contaminés par
rapports homosexuels.
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(3) Age
L’âge moyen au diagnostic d’infection à VIH en 2006 est de 37,7 ans pour l’ensemble
des cas, les femmes étant plus jeunes (34,9 ans) que les hommes (39,3 ans). On note une
tendance à l’augmentation de l’âge moyen, de 36,6 ans en 2003 à 37,7 ans en 2006.
(4) Nationalité
Les personnes de nationalité étrangère représentent 37% des découvertes de
séropositivité en 2006 (56% chez les femmes et 27% chez les hommes). Les trois-quarts des
personnes étrangères sont de nationalité d’un pays d’Afrique sub-saharienne.
(5) Mode de transmission
Le mode de contamination le plus fréquent sont les rapports sexuels hétérosexuels
(47,8% des découvertes de séropositivité en 2006). Le risque de transmission de l’infection à
VIH demeure très élevé dans la population masculine homosexuelle (29% des nouveaux
diagnostics en 2006) et la prévalence du VIH y est 100 fois supérieure à la moyenne
nationale. Le mode de transmission par injections de drogues représente 1,8% des modes de
transmission. 0,6% des causes de contamination sont considérées comme « autres » et 20%
sont « inconnues ».
(6) Situation dans les départements françaisd’Amérique (DFA)
Les inégalités face au risque d’infection concernent les populations vivant dans les
départements français d’Amérique, où le taux de positivité est nettement supérieur à la
moyenne métropolitaine ; plus de 10 fois pour la Guyane, de 2 à 4 fois pour la Martinique et
la Guadeloupe ( figure 4, page suivante).
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Figure 4: Proportions de sérologies positives pour 1000 tests par départements français – Réseau
laboVIH, 2006, InVS (21).
e) Situation en Martinique
(1) Suivi des patients infecté par le VIH auCHU de Fort-de-France
En 2006, à la Martinique, 774 personnes infectées par le VIH ont été suivies dans les
établissements de soins. 724 personnes au CHU de Fort-de-France, dont 16 à Unité de
Consultations et de Soins Ambulatoires (UCSA) du centre pénitentiaire de Ducos, et 50
personnes au centre hospitalier du Lamentin.
Le nombre de personnes suivies en ville n’est pas connu avec précision mais ne serait pas très
élevé.
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(2) Sexe
Depuis le début de l’épidémie, le sex-ratio est stable et inférieur à celui observé en
France hexagonale : il est en 2006 de 1.7 homme pour une femme.
(3) Age
L’âge moyen augmente progressivement (44.7 ans en 2006), avec une moyenne d’âge
inférieure chez les femmes que chez les hommes. Les moins de 30 ans représentent 10% des
patients, tandis que les plus de 50 ans et les plus de 60 ans représentent, respectivement, 27 et
10% des patients suivis au CHU de Fort-de-France.
(4) Mode de transmission
Depuis le début des années 1980, la transmission du VIH se fait en Martinique,
comme dans le reste de la Caraïbe, principalement par voie sexuelle, et le plus souvent à la
suite de rapports hétérosexuels.
Chez les hommes, 48% des cas de transmission sont liés à des relations homo ou bisexuelles.
Ce type de sexualité est probablement souvent non déclaré par les patients. La transmission
par toxicomanie intraveineuse concerne les patients contaminés en France métropolitaine.
(5) Le SIDA en Martinique
La figure 5, page suivante, montre l’évolution du nombre annuel de nouveaux cas de
SIDA depuis 1990, et l’évolution de la prévalence du SIDA dans la cohorte de patients suivis
au CHU de Fort-de-France depuis 1997.
Les données 2006 confirment la stabilisation de l’incidence du SIDA observée depuis la
baisse spectaculaire de 1996 (introduction des multithérapies). Malgré la disponibilité des
traitements antirétroviraux en Martinique, et alors qu’il n’existe aucun obstacle financier à
leur accès, entre 20 et 30 patients par an continuent à évoluer vers le SIDA. On observe par
ailleurs une augmentation de la prévalence du SIDA, liée principalement à la diminution du
nombre de décès (augmentation du pool des patients ayant atteint le stade SIDA du fait de
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leur plus longue survie grâce aux traitements), et à l’afflux permanent et régulier de patients
nouvellement dépistés.
L’épidémie de SIDA est donc insuffisamment contrôlée à la Martinique.
Figure 5: Evolution de l’incidence et de la prévalence du SIDA entre 1990 et 2006 chez les patients suivisau CHU de Fort-de-France.
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2. Histoire naturelle du VIH
a) Définition
Le Virus de l’Immunodéficience Humaine est un rétrovirus de la famille des lentivirus
découvert en 1983.
La maladie qu'il cause chez l'Homme est le Syndrome d'Immuno-Déficience Acquise (SIDA).
Un virus est un micro-organisme intracellulaire strict ne pouvant se multiplier qu'à l'intérieur
d'une cellule hôte en utilisant sa machinerie cellulaire. Il contient une information génétique
(sous forme d'ADN ou d'ARN), et une structure de protection souvent protéique.
Les rétrovirus sont des virus d’un diamètre de 110 à 125 nanomètres, très répandus dans le
monde animal. Dans l’espèce humaine, ils sont à l’origine de différentes formes de cancers,
de dégénérescences du système nerveux central et d’immunodéficiences, dont le SIDA. Leur
génome s’intègre sous forme d’ADN dans celui de la cellule hôte, pour ensuite s’exprimer
pendant toute la vie active de la cellule.
Les lentivirus (ou Lentiviridae) font partie de cette famille. Ces virus sont responsables de
pathologies à évolution lente.
Particule virale qui se détache de la surface d’une cellule (photo prise au microscope électronique).
(© H.R. Gelderblom, Robert-Koch-Institut, Berlin).
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b) Structure
On distingue actuellement deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Ces deux virus
sont très proches (42 % d'homologie au niveau de leur génome). Le VIH-1 est le plus
répandu.
Le VIH se compose d'un matériel génétique (ARN) accompagné de quelques protéines, le tout
contenu dans deux "coques" protéiques (les capsides), elles-mêmes entourées d'une membrane
composée d’une bicouche lipidique et portant des protéines spécifiques.
Le génome du virus du SIDA se compose d'un ARN simple brin de 9181 nucléotides. Il
comporte trois gènes principaux (Gag, Pol, et Env), ainsi que quelques gènes de régulation, de
petite taille. Il comporte de plus des séquences spécifiques, situées à ses extrémités.
Figure 6: Schématisation de la structure du VIH
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c) Pénétration du virus dans l’organisme
Les cellules dendritiques sont des leucocytes qui présentent les antigènes aux
lymphocytes T (par exemple les cellules de Langerhans, présentes dans la peau et les
muqueuses pluristratifiées). On les trouve principalement dans les régions cutanéo-muqueuses
et dans le système lymphatique. Elles transportent le virus vers les régions T des ganglions
drainants.
d) Cycle de réplication
Le VIH présent dans le sang est capable de se fixer à plusieurs cellules particulièresdu système immunitaire et notamment aux lymphocytes T CD4+ (mais également aux
monocytes et aux macrophages). L’interaction entre ces cellules et le virus se fait grâce aux
récepteurs CD4 des lymphocytes T, à des co-récepteurs et à la glycoprotéine gp 120 de la
membrane virale. La fixation de gp 120 au CD4 permet de démasquer une autre protéine
membranaire virale : la glycoprotéine gp 41. Celle-ci s'insère alors dans la membrane du
lymphocyte, permettant alors la fusion des deux membranes, et ainsi l'entrée du virus dans la
cellule.
Il s’en suit une décapsidation intra cytoplasmique et une rétrotranscription de l’ARN viral en
ADN grâce à la transcriptase inverse présente dans le virus. L’ADN proviral rentre alors
dans le noyau de la cellule infectée. Il est intégré au génome de la cellule grâce à une
intégrase et la transcription de l’ADN en ARN peut alors commencer.
Une partie de l’ARN synthétisé sera alors excisé et épissé puis traduit par la machinerie
enzymatique de la cellule (ribosomes, appareil de Golgi, etc...) en protéines qui pourront
s’assembler grâce à des protéases.
Le nouveau virion “bourgeonne” et finit par se détacher de la cellule en emportant un
fragment de membrane cellulaire qui contient les protéines membranaires virales.
Les nouveaux virus libérés peuvent alors infecter de nouveaux lymphocytes CD4.
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Figure 7: Cycle de réplication du VIH. D’après B.S. Taylor (89).
e) Transmission du virus
Trois modes de transmission du VIH sont possibles : sanguine, sexuelle et materno-
fœtale. Certains facteurs augmentent le risque de transmission du virus : une charge virale
élevée, une maladie sexuellement transmissible associée, le type de rapport sexuel (par ordre
croissant de risque : rapport vaginal/anal insertif, vaginal réceptif et anal réceptif). Les
rapports oraux-génitaux sont aussi à risque.
f) Les stades de l’infection par le VIH
(1) Stade de primo-infection
Après contact avec le virus, le système immunitaire tente d'éliminer le virus sans y
parvenir. Au cours de la phase de séroconversion, des anticorps anti-VIH sont synthétisés et
ne seront pas détectés par les tests de dépistage (sérologie positive pour le VIH) avant 3
semaines après la transmission virale. Cette phase est accompagnée dans les 2/3 des cas de
symptômes le plus souvent mineurs et non spécifiques, d’où un diagnostic difficile à établir à
cette période de la maladie.
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(2) Stade asymptomatique
Le virus se multiplie ensuite dans l'organisme au sein des lymphocytes T auxiliaires.
Cette persistance du virus actif est responsable d'une désorganisation du système immunitaire
marquée par une diminution lente du taux de lymphocytes CD4, qui passe progressivement de
valeurs normales supérieures à 700/mL à des valeurs inférieures à 500/mL et par une
augmentation de la charge virale. Cette phase est de durée très variable avec une évolution
totale de l'infection pouvant aller de quelques mois à plusieurs années (évolution moyenne
autour de 10 ans).
Cette phase est caractérisée par l'absence de symptômes dus à l'infection et passe inaperçue si
un dépistage sérologique n'est pas réalisé. Des pathologies (candidoses buccales par exemple)
commencent à apparaître signant la fin de la phase asymptomatique.
(3) Stade SIDA
Lorsque la déplétion lymphocytaire devient profonde, des maladies opportunistes
majeures se déclarent. Elles signent la phase évoluée de l'infection au VIH avec une
immunodépression acquise sévère. La multiplication virale et la diminution du taux de
lymphocytes CD4 s'accélèrent, précipitant l'évolution de l'infection. Ces maladies
opportunistes sont le plus souvent des infections virales, bactériennes ou parasitaires, mais
aussi des tumeurs, qui ne peuvent se développer que si le système immunitaire est très
déficient. Ces maladies ne surviennent en règle générale que pour des taux de CD4 inférieurs
à 500/mL. Le risque est croissant en dessous de 350/mL et majeur en dessous de 200/mL.
Les maladies opportunistes sont très majoritairement responsables de la mortalité de
l'infection par le VIH, elles définissent le SIDA :
- Candidose bronchique, trachéale ou
pulmonaire
- Candidose de l'œsophage
- Cancer invasif du col
- Coccidioidomycose, disséminée ou extra- pulmonaire
- Cryptococcose extrapulmonaire
- Cryptosporidiose intestinale > 1 mois
- Infection à CMV (autre que foie, rate ou
ganglion)
- Rétinite à CMV- Encéphalopathie due au HIV
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- Infection herpétique chronique ou viscérale
- Histoplasmose disséminée ou extra-
pulmonaire
- Isosporidiose chronique
- Maladie de Kaposi
- Isosporidiose chronique
- Maladie de Kaposi
- Lymphome de Burkitt
- Lymphome immunoblastique
- Lymphome cérébrale primitif
- Infection à M. avium ou kansasii, disséminée
ou extrapulmonaire
- Infection à M. tuberculosis
- Infection à mycobactérie disséminée ou
Extra-pulmonaire
- Pneumonie à Pneumocystis carinii
- Pneumopathie bactérienne récurrente
- Leuco-encéphalite multifocale progressive
- Septicémie à Salmonelle non typhi récurrente
- Toxoplasmose cérébrale
- Syndrome cachectique dû au VIH.
Figure 8: Evolution naturelle de la charge virale et des lymphocytes CD4 en l’absence de traitement.
ARN
Lymphocytes
6 moisPrimo-infection
10 à 12 ans Asymptomatique
2 à 3 ansSIDA
0
1
2
3
4
5
6
7
ARN plasmatique (log copies /ml) et CD4 (x 100 /ml)
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g) Définition du stade SIDA en France
Le Syndrome d’Immunodéficience Humaine Acquise correspond à un ensemble de
manifestations infectieuses opportunistes ou tumorales liées le plus souvent à une déplétion
profonde de l’immunité cellulaire. Le degré d’immunodépression conditionne le risque de
survenue des infections opportunistes. La classification CDC/OMS de 1993 regroupe trois
catégories cliniques de l’infection par le VIH (A, B et C) et prend en compte le nombre de
CD4. Cette classification est hiérarchique, c'est-à-dire qu’un sujet B ne peut passer dans la
catégorie A lorsque les signes cliniques ont disparu.
Nombre de
Lymphocytes CD4
(A)Asymptomatique, primo-infection
ou adénopathies diffuses
chroniques.
(B)Asymptomatique
sans critères (A) ou
(C)
(C)
SIDA
≥ 500/mm3 A1 B1 C1
200 à 499/mm3 A2 B2 C2
< 200/mm3 A3 B3 C3
Tableau 1: Définition du stade SIDA en France. Classification CDC93.
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3. Traitement de l’infection par le VIH
a) Intérêt et description des antirétroviraux
Les antirétroviraux sont des molécules de synthèse qui inhibent la réplication virale à
différentes étapes du cycle du VIH. Ils sont virostatiques et ne permettent pas l’éradication du
virus.
L’utilisation des « Highly Active Antiretroviral Therapy » dits HAART - ou traitement
antirétroviral hautement actif - a permis à l’infection par le VIH de passer au stade de
chronicité.
(1) Bref historique
Mis sur le marché en 1987, la zidovudine (AZT) est le premier antirétroviral capable
d’apporter une amélioration clinique des patients infectés par le VIH. Il s’agit d’une molécule
de la classe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Son efficacité
reste limitée dans le temps et il ne peut enrayer tout seul l’évolution fatale de la maladie.
Au début des années 1990, de nouveaux INTI font leur apparition sur le marché et apportent
une amélioration, encore une fois transitoire, aux patients en échec thérapeutique sous AZT.
En 1994, l’essai ACTG 076/ANRS024 démontre que l’utilisation de l’AZT chez la femme
enceinte permet de diminuer de deux tiers le risque de transmission virale de la mère à
l’enfant. En octobre 1995, les bithérapies d’INTI se révèlent plus efficaces que les
monothérapies.
Début 1996, les inhibiteurs de protéases (IP) révolutionnent le traitement de l’infection par le
VIH. L’apparition de la trithérapie (association de 2 INTI et d’un IP) permet enfin de
contrôler l’infection en induisant une baisse prolongée de la charge virale et une remontée des
lymphocytes CD4. Il en découle une baisse sans précédent de la mortalité et de l’incidence
des infections opportunistes (67).
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Figure 9: Taux de mortalité et combinaison de traitements contenant un inhibiteur de protéase parmi despatients infectés par le VIH avec un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 entre Janvier 1994 et
Juin 1997. D’après Franck J. Palella (67).
En 1997, une nouvelle classe d’antirétroviral fait son apparition avec les inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
En 2001, les inhibiteurs de fusion sont disponibles puis les anti-intégrases en 2007.
(2) Site d’action des antirétroviraux
Les antirétroviraux agissent en bloquant le cycle de réplication du VIH. Ils sont classésselon le niveau et le mode de leur action. Cinq classes d’antirétroviraux sont disponibles en
2008 (en noir sur la figure 10 ci dessous) tandis que d’autres sont en phase d’essai (en vert
sur la figure 10). Chacune agit à un niveau différent de l’interaction entre le virus et la cellule.
Figure 10: Site d’action des antirétroviraux actuels et en développement dans le cycle de l’infection par leVIH (89).
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(3) Antirétroviraux disponibles en 2008
(a) Les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiqueset non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ils inactivent la transcriptase inverse, enzyme permettant la synthèse d’ADN
complémentaire à partir de l’ARN viral.
(b) Les inhibiteurs de protéase
Ils inactivent les enzymes nécessaires au clivage des précurseurs polypeptidiques
constitutifs des particules virales. Les inhibiteurs de protéase conduisent à la production de
virions immatures non infectieux et donc à l’interruption du cycle viral.
(c) Les inhibiteurs de fusion
Ils bloquent la fusion entre le virus et la cellule hôte par inhibition compétitive en se
liant à la gp41.
(d) Les anti-intégrases
Ils inhibent l'intégrase. Il s’agit d’une enzyme virale qui catalyse l'insertion du génome
viral dans le génome hôte après la phase de transcription inverse.
(4) Antirétroviraux bientôt disponibles et endéveloppement
(a) Les inhibiteurs d’entrée
Ces molécules bloquent le CCR5, l’un des co-récepteurs qui permet l’accrochage du
virus VIH sur la cellule T4. La FDA (Food and Drug Administration) américaine a approuvé
la commercialisation du premier anti-CCR5 en septembre 2007 (le maraviroc). Ce
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médicament a reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) au niveau européen début
2008.
En France, ce médicament bénéficie actuellement d’une Autorisation Temporaire
d’Utilisation (ATU) et pourrait obtenir l’AMM prochainement.
D’autres molécules anti-CCR5 sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques. Il
semblerait que les premiers résultats concernant l’efficacité et la sécurité de ces molécules
soient encourageants.
(b) Les inhibiteurs d’épissage
Des chercheurs français ont mis au point une molécule, l'IDC16 (dérivée de l'indole),
capable de bloquer l'infection par le virus en empêchant l'épissage des ARN du virus, qui est
une étape de la maturation du virus (10). Cette étape de la maturation est entièrement réalisée
au sein de la cellule infectée.
Les chercheurs ont réalisé des essais in vitro sur des cellules du sang périphérique prélevées
chez des humains et infectées par des souches de VIH1 de laboratoire et aussi sur des cellules
isolées chez des patients qui expriment un haut niveau de résistance aux inhibiteurs de la
transcriptase inverse et aux anti protéases. Dans les deux cas, la molécule a inhibé la
multiplication du virus dans les cellules.
(c) Nanotechnologie et antirétroviraux
Des chercheurs sont en train de développer un médicament antirétroviral à ne prendre
éventuellement qu’une fois par mois (90).
Un INNTI expérimental, la rilpivirine, a été formulé avec des nanoparticules. Les résultats sur
les animaux suggèrent que des injections mensuelles pourraient être suffisantes pour bloquer
la réplication du VIH.
(d) Un mot sur le vaccin…
Aucun vaccin n’est aujourd’hui capable de fournir une protection contre le VIH.
L’essai le plus prometteur (essai STEP) a été arrêté brutalement en Septembre 2007 par laData Safety and Monitoring Board (DSMB) anglo-saxonne en raison d’un nombre
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d’infections par le VIH plus importantes dans le groupe de personnes vaccinées que dans le
groupe placebo. L’analyse des résultats de cet essai vaccinal de phase II a été présentée lors
de la Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) en février 2008 à
Boston (80). Il en ressort, qu’en l’état actuel des connaissances, le vaccin n’est pas réalisable.
b) Complexité des traitements antirétroviraux
Les antirétroviraux doivent être impérativement utilisés en association (multithérapie)
pour obtenir un niveau suffisant d’efficacité et réduire le risque d’émergence de mutants
résistants. L’adhérence au traitement, pouvant comporter entre 2 et parfois plus de 10
comprimés par jour, la tolérance à court, moyen et long termes, la recherche de la meilleure
qualité de vie possible pour les patients sont des éléments très importants à prendre en compte
tant dans le choix d’un traitement antirétroviral que dans sa surveillance.
(1) Plus de 25 antirétroviraux et spécialitéscombinées disponibles en 2007
La liste des antirétroviraux actuels et bientôt disponibles au CHU de Fort-de-France
avec leur posologie et le coût journalier en Euros (en avril 2007 au CHU de Fort-de-France)
peut être consultée dans les annexes (annexe 1, pages 140 et 141).
(2) Premières lignes de traitements
Selon le Rapport d’experts français 2006, « l’objectif principal du traitement antirétroviral est de diminuer la morbidité et la mortalité de l’infection par le VIH en
restaurant un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm3. En pratique, cela est
possible grâce à une réduction maximale de la réplication virale (charge virale plasmatique
< 50 copies/ml) » (96). Les schémas validés reposent sur une association de 3 antirétroviraux
actifs (multithérapie). Les deux schémas thérapeutiques à préférer sont :
- 2 INTI + 1 IP boosté
- 2 INTI + 1 INNTI
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(3) Stratégies d’utilisation multiples
Les options validées en terme d’efficacité immuno-virologique sont nombreuses dans
le choix d’un traitement antirétroviral.
Les éléments à prendre en compte sont la tolérance immédiate, la tolérance à long terme, la
simplicité de prise en fonction des conditions de vie des patients, les conséquences d’un échec
sur les options ultérieures, l’observance, le coût sur le long terme.
c) Recommandations actuelles (selon le rapport Yeni 2006)
Les recommandations thérapeutiques sont désormais bien établies et sans cesse
actualisées. Les recommandations américaines (1) et européennes (29) sont proches de celles
décrites dans le dernier rapport d’experts français. Ce rapport recommande aussi que toute
prescription d’antirétroviraux initiale soit hospitalière, qu’une prescription hospitalière soit
réalisée au minimum de manière annuelle, et que les discussions de mise en place ou de
modification d’un traitement le soit en réunion de concertation pluridisciplinaire à laquelle
participent cliniciens, virologues et pharmaciens.
(1) Indication du traitement antirétroviral
Selon les dernières recommandations françaises (rapport Yeni 2006), le traitement
antirétroviral est indiqué chez :
Tout patient symptomatique, c'est-à-dire présentant des complications en rapport avec
le déficit immunitaire (symptômes directement liés au VIH ou témoignant d’une
infection opportuniste).
Tout patient asymptomatique dont le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à
200/mm3.
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Chez les patients dont le taux de lymphocytes CD4 se situe entre 200 et 350/mm3, il
est recommandé d’envisager de débuter un traitement antirétroviral. Le patient doit
alors être préparé à la mise sous traitement.
Chez les patients asymptomatiques dont le taux de lymphocytes CD4 est supérieur à
350/mm3, l’introduction d’un traitement antirétroviral n’est habituellement pas recommandée.
Il peut néanmoins s’envisager dans certaines circonstances (par exemple lorsque la charge
virale plasmatique est supérieure à 100000 copies/mL).
(2) Autres éléments à prendre en compte
Un pourcentage de lymphocytes CD4 inférieur à 15% des lymphocytes totaux est
considéré comme une situation à risque d’infection opportuniste et doit être pris en compte au
même titre que le nombre absolu des lymphocytes CD4. Ces deux valeurs peuvent être
discordantes chez certains patients.
Le risque de progression est plus rapide chez les patients débutants le traitement après 50 ans.
Chez les femmes, les perspectives de grossesse doivent être évoquées afin de discuter des
risques et contraintes de suivi d’une grossesse selon que cette grossesse est débutée avant ou
après la mise sous antirétroviraux.
(3) L’adhésion et la préparation du patient autraitement
Elles sont essentielles dans le succès thérapeutique. Elles peuvent être évaluées soit
directement, soit indirectement par la mesure de la charge virale ou des lymphocytes CD4
après 6 mois de traitement antirétroviral.
L’efficacité de consultations spécifiques, d’éducation thérapeutique et d’aide à l’observance a
été démontrée en matière de succès immunovirologique. Avant de débuter le traitement
antirétroviral, l’information et l’éducation du patient sont indispensables pour optimiser
l’adhésion à la stratégie thérapeutique envisagée.
Les éléments suivants doivent être discutés avec le patient :
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Le caractère chronique et potentiellement fatal de l’infection par le VIH.
Les buts des traitements antirétroviraux.
L’importance du premier traitement antirétroviral, qui est associé aux meilleures
chances de succès immunovirologique.
La possibilité d’effets indésirables.
Les bénéfices d’une bonne observance et les conséquences d’une mauvaise
observance (résistances aux antirétroviraux, efficacité moindre des schémas
thérapeutiques ultérieurs).
d) Le syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au
moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction
inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître
et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles
réactions ont été observées au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du
traitement par association d’antirétroviraux.
e) Effets indésirables des antirétroviraux
Comme tous les médicaments, les antirétroviraux peuvent être à l’origine d’effets
secondaires.
Les échecs récents de plusieurs essais de vaccination annulent les espoirs de vaccins efficaces
à court et à moyen termes. Les progrès de la thérapeutique antirétrovirale et l’absence
d’éradication du virus impliquent désormais de concevoir le traitement de la maladie VIH
comme un traitement chronique qui devra être administré sur plusieurs dizaines d’années.
La bonne connaissance des effets indésirables des antirétroviraux est indispensable au suivi
des personnes infectées par le VIH. Leur tolérance au long cours est désormais un enjeu
majeur pour le contrôle durable de cette infection chronique.
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Les effets indésirables suivants sont rapportés avec les antirétroviraux :
(1) Anomalie de la répartition des graisses
Ces anomalies sont regroupées sous le terme de lipodystrophie. Il existe deux
présentations cliniques :
- La lipoatrophie ou fonte adipeuse, est située plus volontiers au niveau de la graisse
sous-cutanée du visage (aspect émacié), des fesses et des membres.
- La lipohypertrophie ou accumulation de tissu adipeux, siège préférentiellement au
niveau du tronc avec une augmentation du tissu graisseux intra abdominal, une
augmentation du volume des seins, du cou et de la région cervicale (bosse de bison).- Les deux formes peuvent coexister chez un même patient.
Les analogues thymidiniques de la transcriptase inverse (zidovudine et stavudine) sont les
INTI les plus fréquemment incriminés dans les lipodystrophies.
(2) Anomalie du métabolisme lipidique
Les anomalies lipidiques sous traitement antirétroviral sont fréquentes. Il peut s’agir
d’une hypertriglycéridémie, d’une hypercholestérolémie, liée à une élévation du cholestérol
LDL, associée ou non à une diminution du cholestérol HDL. Ces anomalies sont variables
selon les antirétroviraux utilisés, l’âge et l’état nutritionnel, l’état d’immunodépression et
d’inflammation chronique.
La physiopathologie de ces modifications des paramètres lipidiques reste partiellement
incomprise en raison de la multiplicité des mécanismes invoqués. Certains IP sont tout
particulièrement impliqués dans la survenue de ces troubles. Des troubles lipidiques peuvent
également se voir sous INTI et INNTI.
(3) Anomalie du métabolisme glucidique
Par leur action au niveau du tissu adipeux, certains antirétroviraux peuvent induire une
insulino-résistance susceptible d’évoluer vers une intolérance au glucose puis un diabète.
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La vitesse d’évolution de ces troubles est liée au traitement antirétroviral mais également au
patient. En effet, outre la toxicité des ARV sur l’adipocyte, le vieillissement des patients, les
antécédents familiaux et personnels d’anomalies glucidiques et l’existence d’une obésité
tronculaire majorent le risque de diabète de type 2.
(4) Toxicité mitochondriale
La toxicité mitochondriale peut se manifester sur un mode aigu et mettre en jeu le
pronostic vital (acidose lactique) ou se présenter sur une forme plus chronique de toxicité
d’organe. Les manifestations peuvent alors être aussi variées que des myopathies,
neuropathies, stéatoses hépatiques, pancréatites, tubulopathies rénales, lipodystrophies,atteintes hématologiques et cérébrales.
L’un des mécanismes physiopathologique serait l’inhibition par les INTI de l’ADN
polymérase gamma au niveau des tissus cibles. Il en résulte des anomalies de production de
certaines protéines de la chaîne respiratoire dans ces tissus et donc une altération de la
production d’ATP. La physiopathogénie de ces manifestations est probablement
multifactorielle, impliquant aussi le VIH lui-même et le terrain génétique sous-jacent (35).
(5) Atteinte cardio-vasculaire
Il s’agit, d’une part d’un sur risque cardiovasculaire lié à la conjugaison de divers
facteurs dont le tabagisme et les troubles métaboliques (lipidiques et glycémiques) chez une
population qui vieillit et, d’autre part, à des phénomènes d’altération de la paroi vasculaire en
rapport avec le VIH lui-même. Il en découle une augmentation de la prévalence des
événements cardio et cérébro-vasculaires chez les patients infectés par le VIH.
(6) Manifestations ostéo-articulaires
Des complications ostéo-articulaires à type d’ostéopénie et d’ostéoporose peuvent se
voir chez les patients infectés par le VIH et traités par antirétroviraux. L’ostéonécrose est plus
rare mais peut également se rencontrer. L’étiologie est considérée comme multifactorielle
(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression
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sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été
rapportés, en particulier, chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou
ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.
(7) Manifestation allergique etd’hypersensibilité
Des réactions allergiques et d’hypersensibilité ont été rapportées avec quasiment
toutes les molécules antirétrovirales existantes. Les antirétroviraux les plus souvent associés à
ce type d’intolérance sont l’abacavir dans la classe des INTI, la névirapine, l’efavirenz, le
TMC125 dans la classe des INNTI, le fosamprénavir dans la classe des IP et le T20 dans la
classe des inhibiteurs de fusion (70).
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B. INTOLERANCE MEDICAMENTEUSE ETCARACTERISTIQUE GENETIQUE
1. Un problème de santé publique
Les médicaments, même lorsqu’ils sont prescrits selon les règles, sont une cause
importante de morbidité et de mortalité.
Une étude française a montré qu’environ 10 à 20% des malades admis dans un service de
soins d’urgence l’étaient pour une cause iatrogène (76).
En 2000, en France, les effets indésirables des médicaments seraient responsables d’environ
128000 hospitalisations par an (soit environ 3,2% des hospitalisations), pour un coût global
annuel d'environ 320 millions d'euros (74).
En 1998, aux Etats-Unis, les résultats d’études rétrospectives montraient que les effets
indésirables des médicaments étaient responsables de l’hospitalisation de plus de deux
millions de personnes par an pour un coût annuel dû aux hospitalisations et aux arrêts de
travail d’environ 100 milliards de dollars (53).
Ils seraient à l’origine du décès de plus de 100000 personnes, ce qui place la thérapeutique
médicamenteuse au 4ème rang des causes de mortalité dans ce pays.
Ces études démontrent l’importance du problème en matière de santé publique.
2. Variabilité de réponse aux médicaments
La réponse aux médicaments est variable d'un individu à l'autre, ce qui rend souvent
leur utilisation difficile. La variabilité de réponse aux médicaments peut avoir de nombreuses
causes. Outre les erreurs d’indication, de posologie ou d’utilisation des médicaments(problème d’adhérence et d’observance), cette variabilité peut avoir :
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• une origine physiologique (sexe, âge, grossesse).
• une origine pathologique (atteinte hépatique, rénale, pathologies associées).
• une origine environnementale (alimentation, alcool, tabac, co-administration de
médicament).
• une origine génétique. En effet, des facteurs génétiques peuvent moduler la
pharmacocinétique des médicaments et modifier leurs effets.
De nombreux polymorphismes génétiques affectant les gènes codant pour des enzymes,
des transporteurs et des récepteurs ont été décrits. Leurs conséquences sur la
biodisponibilité et l'effet d'un grand nombre de médicaments ont été élucidées (6).
Figure 11: Illustration de la réponse multifactorielle aux médicaments.
Mauvaise
utilisation
Pathologies
associées(hépatique,
réna e…
Interactions
Méd.
GENETIQUE Alimentation
Tabac, alcool
Grossesse
Sexe
Age
Observance
Réponseà un
médicament
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3. Pharmacogénétique
a) Définition
La pharmacogénétique étudie les mécanismes d'origine génétique intervenant dans la
réponse aux médicaments.
Elle a pour finalité d’optimiser les décisions thérapeutiques, tant en matière d'efficacité que de
sécurité d'emploi, ce qui devrait améliorer la prise en charge des malades et contribuer à
limiter le problème de santé publique que pose actuellement les variations interindividuelles
de réponse aux médicaments
A l’inverse de la pharmacogénétique qui étudie l’influence du patrimoine génétique sur le sort
des médicaments, la pharmacogénomique a pour objet l’étude des effets des médicaments sur
le génome humain. Il est cependant fréquent que les deux termes soient utilisés
indistinctement.
Cette branche de la pharmacologie s’est imposée il y a plus de 50 ans lorsqu’a été démontré le
caractère héréditaire de réponses anormales à certains médicaments. Les soldats américains
d’origine africaine étaient plus à risques de développer des anémies hémolytiques après la
prise d’antipaludéens (primaquine) que les soldats d’origine européenne. 10% de ces sujets
présentaient un déficit héréditaire en glucose-6-phosphate déshydrogénase (14).
b) Pharmacocinétique
(1) Métabolisme, transport des médicamentset variabilités génétiques
Après leur introduction dans l’organisme, les médicaments pénètrent dans le
compartiment vasculaire.
Il s’en suit une phase de transport vers leur cible puis une phase de transformation. La plupart
des molécules sont métabolisées par le foie. Toutes ces étapes sont assurées par des
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transporteurs et des enzymes dont l’expression peut varier en fonction du polymorphisme du
gène concerné.
Les enzymes du métabolisme hépatique peuvent être divisées en deux catégories : les
enzymes de phase I qui rendent les molécules plus polaires par hydroxylation et les enzymes
de phase II qui génèrent des métabolites encore plus hydrophiles par conjugaison avec divers
radicaux (acide glucuronique, sulfate, gluthation, groupement méthyle ou acétyle).
La grande majorité des réactions de phase I sont catalysées par la famille des cytochromes
P450.
Les métabolites ainsi formés peuvent être évacuée hors de la cellule, selon leur structure avec
ou sans l’aide d’un transporteur puis éliminées dans la bile et les urines. Ces transporteurs
sont des protéines de phase III, elles appartiennent à la même famille que la P-gp : les
protéines ABC (ATP-binding cassette).
Figure 12: Les phases du métabolisme des xénobiotiques.
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(2) Polymorphisme génétique et réponse auxmédicaments
La qualité et la quantité des enzymes métabolisant les médicaments dépendent en
grande partie de leur expression génétique. Les gènes peuvent présenter des mutations
(anomalies de séquences) : mutations ponctuelles ou SNP ( single nucleotide polymorphism),
délétions partielles ou totales, voire des duplications ou amplifications. Ces différentes
versions du même gène définissent des allèles. Chaque individu possède deux versions
alléliques d’un même gène, identiques ou différents, déterminant le génotype. Au sein de la
population générale, l’existence de ces versions alléliques, donc de différents génotypes
définissent un polymorphisme génétique.
Les mutations portées par ces gènes sont à l’origine de variation d’expression et/ou d’activité
des protéines, ce qui peut entraîner une diminution, un déficit, une augmentation ou l’absence
de la protéine enzymatique. Les polymorphismes génétiques sont exprimés dans la population
générale sous la forme de phénotypes métaboliques.
Selon ce polymorphisme, les patients peuvent être regroupés en métaboliseurs lents ou limités
(activité enzymatique diminuée), métaboliseurs rapides ou extensifs (activité enzymatique
normale) et métaboliseurs ultra rapides (activité enzymatique augmentée).
La fréquence des différents phénotypes est variable dans les populations en fonction del’enzyme polymorphe et en fonction de l’origine ethnique (34, 75).
c) Un exemple, le polymorphisme du cytochromeP450
Le polymorphisme génique du Cytochrome P450 a été très étudié (11). Plus de 70
allèles ont été décrits (54).Il a été montré que la présence d’un certain allèle codant pour le cytochrome P450 (le
CYP2C9) entraîne une moins bonne réponse aux effets anti-coagulants de la Coumadine et
augmente le risque hémorragique (4).
Il a aussi été montré que la présence du CYP2D6 est associé à une variation des effets des
antidépresseurs tricycliques (17).
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50
d) Applications pratiques de la pharmacogénétique
En France, plusieurs tests sont proposés par les unités de pharmacogénétique
moléculaire hospitalières (5).
Ces tests permettent, avant la mise en route d’un traitement médicamenteux, d’identifier les
individus à risque et donc de modifier ou d’adapter la prescription et les modalités de
surveillance d’un médicament en fonction du statut génétique du patient.
e) Limites des applications de la pharmacogénétique
De nombreux polymorphismes génétiques des molécules entrant en interaction avecles médicaments ont été identifiés.
Cependant, l’identification d’un gène est souvent rendue difficile par le caractère variable des
effets indésirables d’un médicament, par les traitements comportant plusieurs médicaments et
par les multiples tableaux cliniques possibles dans leur forme et leur intensité.
Une autre limite à l’utilisation plus large des marqueurs génétiques est l’absence de larges
études prospectives contrôlées, randomisées en double aveugle ayant démontré l’intérêt de
dépistages prospectifs dans la pratique clinique quotidienne.
Le nombre de tests utilisés en routine est donc relativement restreint pour le moment.
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51
4. Pharmacogénétique et antirétroviraux
Une mauvaise observance est souvent la cause d’un échec virologique. Mais de
nombreuses études pharmacogénétiques ont montré qu’il pouvait exister des variabilités
pharmacocinétiques interindividuelles pouvant jouer un rôle important dans la réponse de
l’organisme à un médicament antirétroviral (26).
D’autres études ont rapporté des différences génétiques chez les patients infectés par le VIH
expliquant des réponses variables en ce qui concerne la toxicité et l’efficacité aux
antirétroviraux. Toutes les classes d’antirétroviraux sont concernées par cette variabilité
interindividuelle et de nombreux effets indésirables des traitements antirétroviraux sontaujourd’hui partiellement expliqués grâce à la pharmacogénétique.
Nous en donnons quelques exemples ci-dessous :
a) Exemples au sein de la classe des INNTI
(1) Efarivenz et toxicité neuropsychiatrique
L’efavirenz est un antirétroviral de la classe des INNTI. Plusieurs essais comparatifs
ont montré l’efficacité de l’association d’un INNTI et de deux INTI, tant sur le plan
immunovirologique, que sur la bonne tolérance clinico-biologique (8, 62). Il a cependant été
rapporté au cours des premières semaines de traitement sous efavirenz, des effets indésirables
touchant le système nerveux central. Ces effets peuvent se manifester par des vertiges, une
insomnie, des troubles de la concentration, une somnolence, des cauchemars et des épisodes
dépressifs sévères.
L’efavirenz est métabolisé dans le foie par le cytochrome P4502B6 (CYP2B6). Une étude a
montré comment le polymorphisme génique de cette enzyme pouvait être associée aux effets
indésirables de ce médicament et à sa pharmacocinétique (37). Il a été mis en évidence qu’un
allèle du CYP2B6 était plus souvent retrouvé dans les populations afro-américaines que dans
les populations d’origine européennes et que cet allèle était significativement associés à des
concentrations plasmatiques plus importantes d’efavirenz. Les différences interindividuelles
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52
dans le métabolisme de ce médicament pourraient donc expliquer la susceptibilité à certains
effets indésirables neurologiques.
(2) Névirapine et hypersensibilité
Une hypersensibilité à la névirapine survient environ dans 5% des cas et peut se
manifester par une fièvre, un rash cutané et une cytolyse hépatique au cours des six premières
semaines de traitement (85).
Les résultats d’une étude australienne suggèrent une association entre un taux de lymphocytes
CD4 supérieur à 25%, la présence de l’allèle HLA-DRB1*0101 et un risque environ 17 fois
plus important de développer une hypersensibilité à la névirapine (60).
b) Exemples au sein de la classe des IP
(1) Atazanavir et hyperbilirubinémie nonconjuguée
L’atazanavir est un IP dont l’utilisation peut être associée à une hyperbilirubinémie
non conjuguée dans 20 à 50% des cas et à un ictère clinique dans environ 6% des cas (18).
Cet effet indésirable est attribué à une inhibition, par l’atazanavir, de l’UDP glucuronosyl
transférase 1A1 (52). Il a été observé que les patients porteurs de la mutation UGT1A1*28 du
gène codant pour l’UDP glucuronosyl transférase sont plus à risque de développer une
hyperbilirubinémie, notamment chez les patients atteints de la maladie de Gilbert chez qui la
présence de l’allèle UGT1A1*28 explique déjà une activité enzymatique réduite et une
hyperbilirubinémie asymptomatique (43, 81).
(2) Ritonavir et dyslipidémie
L’utilisation des inhibiteurs de protéase chez les patients infectés par le VIH, en
particulier le ritonavir, est fréquemment associée à l’apparition de troubles lipidiques à type
d’hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie et augmentation des taux plasmatique de
l’apolipoprotéine B (45). Il a également été observé une variabilité interraciale en ce qui
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53
concerne la susceptibilité à ces anomalies lipidiques induites par les antirétroviraux (33). Des
études ont montré une association entre la présence d’allèles codant pour les apolipoprotéines
E et C3 et le risque d’hypertriglycéridémie sévère chez des patients caucasiens infectés par le
VIH et traités par inhibiteurs de protéase (31, 88)
c) Exemple au sein de la classe des INTI
(1) Ténofovir et nephrotoxicité
Une atteinte tubulaire proximale se manifestant par une acidose, une glycosurie et une
protéinurie a été observé chez des patients infectés par le VIH sous ténofovir au long cours
(25). Des études ont conclu à une association entre la survenue de cette néphrotoxicité et le
polymorphisme de gènes codant pour certaines protéines impliquées dans le métabolisme du
ténofovir (MRP2 et OAT-1) (15, 48).
d) Applications pratiques de la pharmacogénétiquedes antirétroviraux
Comme nous l’avons dit précédemment, les applications simples en routine de la
recherche en pharmacogénétique sont fortement limitées. Elles le sont, dans la plupart des cas,
par le manque d’association forte et uniforme entre un polymorphisme et les observations
clinico-biologiques constatées (taux plasmatique, efficacité et tolérance d’un médicament)
(57).
Les associations observées le sont souvent dans de petits échantillons de population et leur
extrapolation à plus grande échelle et à des groupes ethniques plus variés n’a pas ou peu été
établie. La sensibilité et la spécificité des associations rapportées peuvent également varier
d’une étude à l’autre en raison de ces facteurs.
Ces éléments entretiennent donc une incertitude quand à l’utilité clinique du dépistage
génétique des marqueurs mis en évidence.
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Selon Simon Mallal, les facteurs déterminants pour le succès des tests pharmacogénétiques en
pratique clinique sont (57) :
- Tests rapides et économiques
- Fortes valeurs prédictives
- Facilité d’utilisation en pratique quotidienne
- Connaissance des signes cliniques qui en justifient l’utilité
- Bénéfices cliniques pour le patient et pour son bien être.
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5. Hypersensibilité médicamenteuse
a) Définition
Selon l’Académie Européenne d’Allergologie et la World Allergy Organization,
l’hypersensibilité est définie comme tout symptôme ou signe, objectivement reproductible,
provoqué par une exposition à un stimulus défini et à une dose habituellement tolérée par les
sujets sains (49, 50).
L’allergie, elle, est définie comme une réaction d’hypersensibilité toujours associée à un
mécanisme immunologique qu’il soit d’origine humorale ou cellulaire.
L’Académie Européenne d’Allergologie propose de parler d’hypersensibilité médicamenteuse
pour toute réaction ressemblant cliniquement à de l’allergie mais dont le mécanisme n’a pas
encore été élucidé.
Les allergies médicamenteuses sont toujours associées à un mécanisme immunologique où
peuvent être mis en évidence des anticorps et/ou des lymphocytes T activés dirigés contre les
médicaments.
Les hypersensibilités constituent une part non négligeable des intolérances médicamenteuses,
responsables d'une mortalité, d’une morbidité et de surcoûts mal évalués. Leurs
manifestations sont multiples, allant d’une légère réaction urticarienne au grand choc
anaphylactique ou au décollement cutané parfois mortel.
Figure 13: Hypersensibilités médicamenteuses allergiques et non allergiques.
Hypersensibilité
Allergiemédicamenteuse
(mécanismeimmuno. prouvé).
Hypersensibilitémédicamenteuse non
allergique
Médiée par IgE Non médiée par IgE
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b) Mécanismes physiopathologiques de l’allergiemédicamenteuse
Les mécanismes de l’allergie médicamenteuse sont multiples et variés. Les
médicaments sont capables d’induire tous les types de réactions immunologiques de Gell et
Coombs.
Classification de Gell et Coombs
I Hypersensibilité immédiate liée aux IgE.
II Hypersensibilité par cytotoxicité liée aux IgM et/ou IgG.
III Hypersensibilité semi-retardée, par complexes immuns à IgM et/ou IgG.
IV Hypersensibilité retardée, liée au recrutement et à l’activation de lymphocytes T spécifiques.
Tableau 2: Classification des types d'hypersensibilité selon Gell et Coombs.
L’allergie réaginique médiée par les IgE (type I de Gell et Coombs) est la forme la plus
commune, résultant de l’interaction entre le médicament et les IgE spécifiques présentes à la
surface des mastocytes et basophiles. Ce mécanisme immunologique est responsable des
réactions immédiates anaphylactiques (chocs anaphylactiques, urticaires/angio-oedèmes,
bronchospasmes).
Les médicaments ou leurs métabolites peuvent également activer directement la prolifération
lymphocytaire T, responsable des réactions immunologiques allergiques retardées, de type IV
de Gell et Coombs (éruptions maculo-papuleuses, eczémas de contact, photosensibilisation).
Les réactions faisant intervenir le complément (type II et III de Gell et Coombs) sont plus
rares. Elles sont notamment responsables de cytopénies, de maladies sériques, de
glomérulonéphrites, de fièvres prolongées et de certaines urticaires.
La plupart du temps, les métabolites sont inconnus et parfois plusieurs mécanismes
allergiques interviennent (type I et IV par exemple) et s’associent à d’autres mécanismes,
volontiers « toxiques ». Ils dépendent à la fois du médicament et de l’hôte.
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6. Le système HLA (27)
a) Définition
Abréviation de « Human Leucocyte Antigen », le système HLA fut découvert par Jean
Dausset en 1958 et désigne en immunologie un système de reconnaissance du soi présent chez
la plupart des vertébrés. Dans les autres espèces (mais aussi chez l’homme), on parle
globalement du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH).
Les antigènes HLA se trouvent à la surface de presque toutes les cellules de l’organisme et
jouent un rôle important dans la défense immunitaire. Le système HLA est impliqué dans le
contrôle du rejet de greffe.
Les gènes codant pour le système HLA se trouvent sur le bras court du chromosome 6.
Figure 14: Le système HLA sur le chromosome 6.
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b) Les deux types de molécules HLA : HLA de classeI et II
(1) Molécule HLA de classe I
Au sein du complexe majeur d’histocompatibilité, on distingue les molécules HLA de
classe I, codées par des gènes de type A, B C, E, F ou G. Elles sont présentes sur toutes les
cellules nucléées de l’organisme. Elles ont comme rôle de présenter les peptides issus de la
dégradation des protéines cellulaires endogènes aux lymphocytes T CD8+. Ces derniers les
reconnaissent comme faisant parti du « soi ».
Les protéines encodées par les gènes A, B et C sont des glycoprotéines de membrane qui
"flottent" dans la membrane cellulaire fluide et sont composées de deux chaînes
polypeptidiques :
La chaîne lourde α, qui est une protéine glycosylée, peut être divisée en trois régions :
cytoplasmique, transmembranaire et extérieure. La partie extérieure forme 3 domaines (α1, α2
et α3).
La chaîne légère est commune à toutes les molécules HLA : c'est la ß2-microglobuline, dont
le gène n’est pas sur le chromosome 6.
Figure 15: Structure d’une molécule HLA de classe I.
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(2) Molécule HLA de classe II
On distingue les molécules HLA de classe II, codées par les gènes DR, DQ, DP et
DM. Elles sont exprimées par les cellules présentatrices de l’antigène (lymphocytes B,
cellules dendritiques, monocytes, macrophages) et par les lymphocytes T activés. Elles ont
pour rôle de présenter les peptides issus de la dégradation des protéines exogènes aux
lymphocytes T CD4+. Ces derniers les reconnaissent comme faisant partie du « non soi » et
déclenchent la réaction immunitaire.
Les molécules de classe II sont composées de deux chaînes (α et ß).
Figure 16: Structure d’une molécule HLA de classe II.
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c) Le polymorphisme
La plupart des gènes existant dans une espèce donnée sont uniques. En s'exprimant , ils
sont traduits en une protéine qui se retrouvera identique chez tous les individus de l'espèce
considérée : ces gènes sont des gènes monomorphes.
Certains gènes peuvent exister sous plusieurs formes qu'on appelle allèles. Leur position au
niveau d’un gène s’appelle un locus. C'est ainsi que dans le système ABO des groupes
sanguins, le gène responsable existe sous deux formes alléliques : A et B. Ces gènes sont
faiblement polymorphes.
Le système HLA a la caractéristique de présenter un très haut degré de polymorphisme, c'est à
dire qu’un gène donné est polyallélique. Selon l’Anthony Nolan Research Institute
(http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/), le nombre d’allèles HLA différents mis en évidence
est aujourd’hui estimé à 3187. Le nombre d’allèles HLA-B est estimé à 1029.
La distribution des différents allèles de classe I et II varie selon l’origine géographique des
populations.
Figure 17: Nombre d’antigènes et d’allèles du système HLA identifiés de 1968 à mars 2008.
(http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/).
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d) Méthodes d’étude du système HLA
On appelle typage HLA la détermination des allèles présents chez un individu donné.
Deux approches sont utilisées pour la réalisation d’un typage HLA :
La sérologie (utilisation d’anticorps anti-HLA) permet une reconnaissance directe des
antigènes HLA présents à la surface cellulaire. Cette méthode permet un niveau de résolution
dit « générique » (par exemple HLA-B27).
La biologie moléculaire, par une étude directe des gènes, permet d’obtenir un typage
générique mais permet aussi d’obtenir un typage dit de «haute résolution» ou allélique. Un
typage générique en biologie moléculaire est désigné par 2 chiffres suivant l’indication du
locus associé à un astérisque (ex : HLA-A*02). Un typage allélique est désigné par 4 chiffres
après le locus, associé à un astérisque, ou plus (ex : HLA-B*5701, HLA-DRB1*1405).
Les techniques de biologie moléculaire sont très diverses et variablement utilisées selon les
laboratoires. Selon l’indication clinique, elles permettent indifféremment de typer le système
HLA en générique ou spécifique.
- PCR/SSO
- PCR/SSP
- Cytométrie de flux (technologie Luminex)
- Séquençage allélique ou bi-allélique
La détermination d’un typage générique en biologie moléculaire peut être réalisée par
PCR/SSO (Polymerase Chain Reaction / Sequence Specific Oligoprobes). Dans cette
technique fondée sur le principe de l’hybridation inverse, des sondes oligonucléotidiques sont
hybridées aux fragments d’ADN qui ont dans un premier temps été dénaturés et amplifiés.
La détermination d’un typage allélique est possible grâce, en particulier, à la technique de
PCR/SSP (Sequence Specific Primers). A l’aide de couples d’amorces spécifiques d’un allèle
ou d’un groupe d’allèles utilisés pendant la PCR, la combinaison des séquences amplifiées
permettront la discrimination d’un allèle par rapport à un autre pour un gène donné. Le choix
de la technique est fonction du niveau de résolution requis selon l’indication clinique.
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7. Système HLA et réaction d’hypersensibilité
médicamenteuse
Le système HLA est impliqué dans de nombreux domaines : défense immunitaire anti-
infectieuse, rejet de greffe, maladies auto-immunes. Il peut exister une relation entre certains
allèles HLA et une susceptibilité élevée à certaines maladies. L’un des premiers exemples
d’une telle association fut décrit en 1973 entre l’allèle HLA-B27 et la spondylarthrite
ankylosante (16). Le système HLA peut aussi être impliqué dans les phénomènes
d’hypersensibilité aux médicaments.
Plusieurs études ont rapporté des associations fortes entre des allèles des molécules HLA et la
survenue de réactions d’hypersensibilités médicamenteuses (23).
a) HLA-B*5801 et allopurinol
L’allopurinol est un anti-goutteux hypouricémiant agissant en diminuant l’uricémie et
l’uraturie par une diminution de la synthèse de l’acide urique (inhibition de la xanthine-
oxydase par l’allopurinol et par son métabolite actif, l’oxypurinol).
Dans de rare cas, l’allopurinol peut être à l’origine d’une réaction cutanée sévère à type de
syndrome d’hypersensibilité, d’un syndrome de Steven-Johnson et d’une nécrolyse
épidermique toxique. Le taux de mortalité face à cette réaction peut alors être de 26% (7, 9).
En 2005, une étude cas-témoins chinoise à Taiwan a mis en évidence une forte association
entre la survenue de cette réaction cutanée sévère chez les patients chinois Han et la présence
de l’allèle HLA-B*5801 (46).
b) HLA-B*1502 et carbamazepine
La carbamazepine est un antiépileptique ayant un effet antalgique dans certaines
douleurs et un effet thymorégulateur et antimaniaque.
Son utilisation peut être associée dans de rare cas à la survenue d’un syndrome de Steven-
Johnson et d’une nécrolyse épidermique toxique.
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Une étude conduite récemment à Taiwan a mis en évidence une association très forte entre
l’allèle HLA-B*1502 et la survenue d’un syndrome de Steven-Johnson sous carbamazepine
chez des patients chinois Han (59).
c) HLA-DRB1*0101 et névirapine
Une hypersensibilité à la névirapine survient environ dans 5% des cas et peut se
manifester par une fièvre, un rash cutané et une cytolyse hépatique au cours des six premières
semaines de traitement (85).
Les résultats d’une étude australienne suggèrent que l’association entre un taux de
lymphocytes CD4 supérieur à 25% et la présence de l’allèle HLA-DRB1*0101 est associée à
un risque 17 fois plus important de développer une hypersensibilité à la névirapine (60).
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C. Intolérance à l’abacavir et HLA-B*5701
1. Abacavir
Le sulfate d’abacavir est un antirétroviral de la classe des inhibiteurs nucléosidiques de
la transcriptase inverse. C’est un analogue de la guanosine. Son autorisation de mise sur le
marché date de mars 1999.
a) Structure chimique
Figure 18: Structure chimique de l'abacavir.
b) Pharmacocinétique
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose
administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est
principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ces deux
voies sont indépendantes du cytochrome p450. Ceci conduit à la formation de l’acide 5’-
carboxylique et du 5’-glucuro-conjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée.
Les métabolites sont excrétés dans les urines. L’absorption digestive est bonne (83%), peu
influencée par l’alimentation. La demi-vie intracellulaire est de 21 heures. L’élimination est
urinaire à 83% (dont 66% de métabolite).
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c) Présentations commerciales
L'abacavir a été commercialisé pour la première fois en Europe en 1999, sous le nom
commercial Ziagen®. Après la commercialisation de ce médicament, le laboratoire
pharmaceutique a développé une association triple d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine
sous le nom Trizivir ® commercialisé en 2001, puis une association simple avec la lamivudine
sous le nom Kivexa® (Epzicom® aux Etats-Unis), commercialisé en 2005 (Laboratoire
GlaxoSmithKline).
d) Posologie
L’abacavir se présente sous la forme de comprimé à 300 mg ou de solution buvable à
20 mg/ml. La posologie chez l’adulte est de 600 mg en une ou deux prises par jour. Chez
l’enfant de 3 mois à 12 ans, la posologie est de 8 mg/kg deux fois par jour sans dépasser 600
mg par jour. Le moment de prise est indifférencié.
L’abacavir est à éviter en cas d’insuffisance hépatique modérée et il est contre-indiqué en cas
d’insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas
d’insuffisance rénale. Toutefois, l’abacavir est à éviter en cas d’insuffisance rénale au stade
terminal.
e) Recommandations d’utilisation
L’abacavir est indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux pour le
traitement des patients infectés par le VIH.
Selon les dernières recommandations d’octobre 2007 de l’European AIDS Clinical Society
(EACS), en première intention, un traitement antirétroviral devra comporter une association
d’antirétroviraux comportant au moins de l’abacavir ou du ténofovir (29). Ces
recommandations peuvent être consultées dans les annexes (annexe 2, page 142).
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f) Efficacité
Une activité synergique est obtenue en présence d’AZT, de 3TC, de ddI, d’inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse ou d’inhibiteurs de protéase.
g) Toxicité
L’abacavir est peu toxique sur l’hématopoïèse et n’inhibe que faiblement l’ADN
polymérase gamma mitochondriale, il est donc peu impliqué dans les cytopathies
mitochondriales.
Les études cliniques ont confirmé l’absence de toxicité mitochondriale de l’abacavir,notamment pour le système nerveux périphérique, les adipocytes, le foie ou le pancréas.
Cependant, son utilisation peut être limitée par la possibilité de survenue de réactions
d’hypersensibilité.
2. Réaction d’hypersensibilité à l’abacavir
a) Définition
La réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est une réaction d’intolérance apparaissant
dans les premières semaines d’un traitement par abacavir. Cette réaction peut mettre en jeu le
pronostic vital. Elle se manifeste cliniquement sous la forme du syndrome d’hypersensibilité à
l’abacavir.
b) Mécanismes physiopathologiques del’hypersensibilité à l’abacavir
Bien que le mécanisme exact de la réaction d’hypersensibilité à l’abacavir soit encore
inconnu, l’hypothèse immunologique est la plus probable. En revanche, son explication ne
rentre pas dans le cadre des hypersensibilités d’origines immunologiques classiques.
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67
Un taux élevé de lymphocytes T CD8 est retrouvé dans la peau des patients présentant un rash
cutané et ayant un test épicutané à l’abacavir positif (pour explications sur le test épicutané
voir chapitre page 70) (72). De plus, un taux élevé de lymphocytes T CD8 est rapporté
comme un facteur de risque d’hypersensibilité à l’abacavir (30). Cela suppose un rôle des
lymphocytes T CD8 dans la pathogenèse de cette réaction.
Les travaux les plus récents sur le sujet suggèrent que l’abacavir ou l’un de ses métabolites
jouerait le rôle de l’antigène déclenchant une libération de cytokines à partir des lymphocytes
T CD8. En cas de présence du B*5701, l’abacavir se conjuguerait avec un peptide endogène
présenté habituellement par le HLA-B de la cellule CD8+. Les auteurs suggèrent un rôle très
immunogène de cette association abacavir/peptide endogène (61).
Il existe une association entre le portage de l’allèle HLA-B*5701 et l’hypersensibilité à
l’abacavir. Les patients porteurs des allèles spécifiques B*57 non 01 sont tolérants à
l’abacavir. Les dissimilitudes observées entre les bases azotés et les acides aminés
correspondant aux différents allèles spécifiques B*57 pourraient être à l’origine des
mécanismes physiopathologiques de l’intolérance à l’abacavir (voir annexe 3, page 143)
c) Fréquence de survenue
Elle survient chez 5 à 8% des patients dans les populations caucasiennes (41). Dans les
populations non caucasiennes, la fréquence de survenue de l’hypersensibilité à l’abacavir a été
moins étudiée mais semble beaucoup moins importante. Elle serait estimée de moins de 1% à
environ 2,5% dans les populations noires (30, 87).
Il semble toutefois que le taux rapporté d’hypersensibilité à l’abacavir vraie ait été surestimé
en raison de la faible spécificité clinique de sa définition (large spectre clinique pouvant
ressembler à des infections virales comme la grippe ou être attribué à d’autres molécules chez
des patients polymédiqués) (51). Des essais randomisés en double aveugle sur la tolérance de
l’abacavir ont décrit des taux d’hypersensibilité de 2 à 7% dans les bras de patients non traités
par abacavir (28, 36, 38, 84).
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d) Délais de survenue
Plus de 90% des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir surviennent dans les 6
premières semaines suivant l’introduction de ce médicament. Les symptômes apparaissent en
moyenne dans les 8 à 11 jours suivant le début du traitement (24, 42).
Figure 19: délais de survenu de l'hypersensibilité à l'abacavir. D’après S. Hetherington (41).
e) Présentation clinique : le syndromed’hypersensibilité à l’abacavir
Les quatre symptômes les plus fréquemment retrouvés sont la fièvre, une éruption
cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), des troubles digestifs (à type de
nausées et de vomissements) et une fatigue/ ou un malaise (41).
D’autres signes moins fréquents peuvent être présents : myalgies, arthralgies, céphalées,
douleurs abdominales, diarrhées, prurit et troubles respiratoires (à type de dyspnée, toux et
pharyngite).
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Dans de plus rares cas, des troubles biologiques à type d’insuffisance rénale ou hépatique, des
oedèmes et un choc anaphylactique peuvent survenir (41, 42).
Dans 92% des cas il existe de la fièvre et/ou un rash cutané. Dans 66% des cas, on retrouve
de la fièvre et un rash cutané et dans 34% des cas, il n’y a pas de rash cutané (41).
Les symptômes du syndrome d’hypersensibilité s’aggravent avec le temps si le traitement est
poursuivi, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Au contraire, leur disparition survient
habituellement dans les 48 heures suivant l’arrêt de la prise d’abacavir.
Figure 20: Fréquence des signes cliniques d’hypersensibilité initiale et après réintroduction de l’abacavir.D’après P.G. Clay (24).
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70
f) Facteurs de risque de survenue d’unehypersensibilité à l’abacavir
Plusieurs études ont retrouvé des facteurs de risque de survenue du syndrome
d’hypersensibilité à l’abacavir.
Une origine européenne et un taux élevé de lymphocytes CD8 au moment de l’introduction
de l’abacavir (CD8>850 vs. CD8≤850 cellules/mm3) seraient significativement associés à la
survenue du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir (30). Dans cette même étude, une
origine africaine était corrélée à une réduction de 40% du risque d’hypersensibilité à
l’abacavir.
Une étude française a montré que la survenue du syndrome d’hypersensibilité était plus
fréquente chez des patients ayant un antécédent d’allergie à la névirapine et chez ceux
n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux préalablement (22).
Selon une étude portant sur 197 cas d’hypersensibilité à l’abacavir sur un total de 5332
patients exposés à cette molécule, les facteurs protecteurs de la survenue d’une réaction
d’hypersensibilité à l’abacavir étaient l’origine africaine et l’expérience d’un traitement
antirétroviral antérieur à la prise d’abacavir (87).
g) Réintroduction de l’abacavir après intolérance
La réintroduction de l’abacavir après une première réaction d’hypersensibilité peut
mettre en jeu le pronostic vital et provoquer le décès. Des observations ont rapporté, lors
d’une réintroduction, la survenue immédiate (dans les heures qui suivent) d’une réaction
anaphylactique (dans 20% des cas) à type d’hypotension artérielle, d’insuffisance rénale et de
bronchospasme (41, 42).
Des études ont montré qu’il n’y avait pas de risque surajouté en cas d’interruption puis de
reprise de l’abacavir en l’absence d’hypersensibilité initiale (13, 55).
Dans tous les cas, la réintroduction de l’abacavir après une première réaction
d’hypersensibilité est formellement contre-indiquée. Tout patient qui débute un traitement
antirétroviral contenant de l’abacavir doit être informé des effets indésirables possibles et doit
être éduqué à la reconnaissance des signes cliniques d’hypersensibilité. La survenue d’un ou
de plusieurs de ces signes doit amener le patient à consulter un médecin dans les plus brefs
délais. La contre-indication de tous les médicaments contenant de l’abacavir sera alors
définitive.
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71
h) Prophylaxie
Une étude a évalué l’intérêt une prophylaxie médicamenteuse à base de corticoïdes
(prednisolone 40 mg par jour) pour prévenir la survenue d’une hypersensibilité à l’abacavir.
Aucun bénéfice de cette prophylaxie n’a été mis en évidence, aussi bien en terme d’incidence
que de survenue des signes de l’hypersensibilité (95).
i) Diagnostic de l’hypersensibilité à l’abacavir
Le diagnostic de l’hypersensibilité à l’abacavir est avant tout clinique. La présence
d’au moins 2 signes cliniques (dont au moins de la fièvre et/ou une éruption cutanée) dans lessix premières semaines suivant l’introduction d’un traitement contenant de l’abacavir permet
de suspecter très fortement une hypersensibilité. L’arrêt de l’abacavir provoque une
disparition des signes cliniques et un retour à l’état de base dans les 48 heures.
j) Les tests épicutanés : aide au diagnostic d’hypersensibilité à l’abacavir
En raison de sa faible spécificité clinique, la réaction d’hypersensibilité à l’abacavir
peut être confondue avec d’autres pathologies et donc être diagnostiquée à tord. Pour cette
raison, il existe des tests épicutanés utilisés comme outils de recherche clinique d’aide au
diagnostic d’hypersensibilité à l’abacavir (72, 73). Ils ont été utilisés au sein d’études
cliniques pour confirmer les cas d’hypersensibilité à médiation immunologique.
Ces tests sont appliqués 6 à 8 semaines après la réaction systémique initiale. Leur objectif est
de confirmer la réaction allergique ou la non réaction à l'abacavir en appliquant, sur la peau de
la personne, une pommade contenant différentes dilutions d'abacavir. Le produit est recouvert
d'un pansement, puis la réaction de la peau est observée à 24 et 48 heures. Le résultat du test
est d'interprétation difficile. S'il est positif (papule érythémateuse), le test confirme l'existence
d'une réaction allergique. Ils peuvent être utilisés uniquement chez les patients ayant été
exposés initialement à l’abacavir et chez lesquels un diagnostic clinique d’hypersensibilité a
été posé.
Un test positif confirme une hypersensibilité à l’abacavir. Un test négatif ne peut l’éliminer.
Ces tests n’ont pas été validés comme marqueurs cliniques d’hypersensibilité à l’abacavir.
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Une telle évaluation supposerait une réintroduction systémique de l’abacavir chez les patients
porteurs d’un test positif ou négatif. Le risque de mise en jeu du pronostic vital serait alors
trop important pour le patient.
Pour toutes ces raisons, les tests épicutanés ne peuvent être utilisés comme outils décisionnels
d’une éventuelle réintroduction de l‘abacavir.
3. HLA-B*5701 et hypersensibilité à l’abacavir
Depuis 2002, une association forte entre la survenue d’une hypersensibilité à
l’abacavir et la présence de l’allèle HLA-B*5701 est connue. Deux études, menées par les
équipes de Simon Mallal et de Seth Hetherington, sont à l’origine de la découverte de cette
association (40, 56).
a) Contexte de cette découverte
Les premières observations avaient mis en cause de possibles facteurs génétiques à
l’origine de cette hypersensibilité et notamment le rôle du Complexe Majeur
d’Histocompatibilité (CMH). Plusieurs arguments étaient avancés pour étayer l’hypothèse
génétique de l’hypersensibilité à l’abacavir :
o Seule une petite part des patients débutant un traitement par abacavir présentait
cette hypersensibilité typiquement dans les six premières semaines de traitement.
Les patients n’ayant pas développé d’hypersensibilité dans les six premières
semaines restaient très peu à risque de présenter un tel tableau.
o Une méta analyse de 25 études cliniques comprenant 5248 patients avait mis en
évidence un risque plus faible d’hypersensibilité chez les patients noirs d’origine
africaine (39).
o Des cas familiaux d’hypersensibilité à l’abacavir avaient aussi été rapportés (69).
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o Il existait des preuves de l’implication du CMH dans la physiopathologie de
réactions d’hypersensibilité médicamenteuses systémique similaires, à travers des
mécanismes de présentation par le CMH de médicament ou de leur métabolite (68,
97).
b) Deux études à la base de cette découverte
A Perth, en Australie, l’équipe de S. Mallal fut la première à décrire, en 2002, une
association forte entre la présence de l’allèle HLA-B*5701 et le risque de survenue
d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir (56). Les résultats de typages HLA
furent analysés parmi une cohorte de 200 patients infectés par le VIH et exposée à
l’abacavir. Un syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir fut identifié chez 18 patients.
Chez 167 patients, une tolérance à l’abacavir supérieure à 6 semaines avait éliminé le
diagnostic d’hypersensibilité. Chez 15 patients, des symptômes furent retrouvés mais
ne rentraient pas dans le cadre prédéfini du syndrome d’hypersensibilité. L’allèle
B*5701 fut retrouvé chez 14 (78%) des 18 patients ayant fait une hypersensibilité et
chez 4 (2%) des 167 patients sans hypersensibilité (odds ratio : 117 [95% IC : 29-481],
p<0,0001). L’haplotype HLA-B*5701, HLA-DR7 et HLA-DQ3 était présent chez 13
patients (72%) des 18 avec une hypersensibilité et chez aucun patient n’ayant pas fait
d’hypersensibilité (OR : 822 [95% IC :43-15675], p<0,0001). Au sein de cette cohorte
de 200 patients, en présence de HLA-B*5701, HLA-DR7 et HLA-DQ3, la valeur
prédictive positive d’une hypersensibilité à l’abacavir était de 100% et la valeur
prédictive négative était de 97%.
Au même moment, aux Etats-Unis, avec une étude rétrospective cas-témoins, l’équipe
de S. Hetherington mettait également en évidence une association forte entre la
présence de l’allèle B*5701 et le risque de survenue d’une réaction d’hypersensibilité
à l’abacavir (40). Dans une population de 84 patients infectés par le VIH, ayant
présenté une hypersensibilité à l’abacavir, 39 patients (46%) étaient porteurs de
l’allèle B*5701. Dans la population de 113 patients témoins, seuls quatre (4%) étaient
porteurs de l’allèle B*5701 (p<0,0001).
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4. Dépistage prospectif de l’allèle B*5701
A la suite de la découverte de cette association entre l’allèle B*5701 et la réaction
d’hypersensibilité à l’abacavir, plusieurs études ont évalué la pertinence du dépistage de cet
allèle en tant que marqueur pharmacogénétique de l’hypersensibilité à l’abacavir :
• En Australie, entre janvier 2002 et juillet 2005, l’équipe de A. Rauch ne rapporte
aucun cas d’hypersensibilité à l’abacavir parmi 148 patients dépistés HLA-B*5701
négatifs (77). Dans cette même étude, 3 patients ayant débuté l’abacavir avant d’avoir
reçu le résultat du typage HLA-B (alors qu’ils étaient B*5701 positifs) ont tous
développé une réaction typique d’hypersensibilité à cette molécule. L’incidence de
l’hypersensibilité était passée d’environ 8% avant le dépistage prospectif systématique
à moins de 2% après sa mise en œuvre (voir figure 21 ci-dessous). Les auteurs de
cette étude rapportaient également une réduction des arrêts précoces de l’abacavir en
raison de symptômes ne rentrant pas dans les critères stricts d’hypersensibilité de
8,5% avant le dépistage à environ 4% après l’introduction du typage HLA.
Figure 21: proportion d’arrêt précoce de l’abacavir (dans les 6 premières semaines de traitement) avant etaprès l’introduction du dépistage prospectif de l’allèle B*5701. D’après A. Rauch (77).
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• Dans une étude plus récente au Royaume-Uni conduite par I. Reeves et son équipe,
parmi 322 patients ayant débuté l’abacavir avant le dépistage génétique, 20 cas
d’hypersensibilité avaient conduit à l’arrêt définitif de ce médicament (incidence de
6,2%). En revanche, dans le bras de 561 patients ayant bénéficié du typage HLA-B,
l’incidence de l’hypersensibilité à l’abacavir n’était plus que de 0,5% (p<0,01) (78).
• En France, en 2006, D. Zucman et son équipe ont évalué l’intérêt du dépistage
systématique de l’allèle B*5701 avant de débuter un traitement par abacavir et les
conséquences de ce dépistage sur la survenue de l’hypersensibilité (98). Une première
observation rétrospective avait mis en évidence un taux d’hypersensibilité à l’abacavir
suspectée cliniquement de 22,5%, soit 11 patients sur 49 exposés à cette molécule
(composée de 40 patients blancs et de 9 patients noirs). Six des 11 patients (tous
d’origine européenne) étaient porteurs de l’allèle B*5701. Aucun patient tolérant à
l’abacavir n’était porteur d’un allèle B*57 (p<0,0001 ; OR=91,95% ; IC : 4,5-1851,2).
Les bonnes spécificités et valeur prédictive positive du dépistage de B*5701 (100%
pour les 2) suggéraient le possible bénéfice du typage HLA dans cette cohorte
française. Pendant 2 ans, un typage systématique fut donc réalisé pour chaque patient
« naïf » d’abacavir devant débuter un traitement. 137 patients ont bénéficié du
dépistage (106 patients d’origine européenne, 30 patients d’origine africaine et 1
patient d’origine asiatique). L’allèle B*5701 a été retrouvé chez 6 patients, tous
d’origine européenne (prévalence de 4,4%) et l’abacavir fut donc contre-indiqué chez
eux. L’allèle B*5703 a été retrouvé chez 3 patients, tous d’origine africaine. Ces 3
patients ont été tolérants à l’abacavir. Chez les 128 patients B*57 négatifs, l’abacavir
fut prescrit et seul un arrêt précoce pour fièvre fut observé (fièvre attribuée à une
infection par mycobactérie). Les 127 autres patients étaient tolérants à l’abacavir.
Grâce au typage, le taux d’hypersensibilité suspectée avait chuté de 22,5% à moins de
1% (p<0,0001).
5. Fréquence de l’allèle B*5701
La fréquence de l’allèle B*5701 varie selon les populations étudiées. Sa répartition est
différente selon les origines géographiques.
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C’est dans les populations occidentales que les données sont les plus nombreuses et portent
sur le plus grand nombre de patients. La fréquence du B*5701 dans ces populations est
d’environ 5 à 7%. En Australie, certaines cohortes de patients caucasiens quasiment
exclusivement originaires d’Europe du Nord-Ouest mettent en évidence une fréquence de cet
allèle d’environ 8% (77).
Dans certaines populations indiennes, des études retrouvent une fréquence de l’allèle B*5701
variant de 5 à 20% (65). A la Réunion, un département français d’outre-mer situé dans l’océan
indien et dont une part importante de la population est originaire d’Inde, la fréquence de
l’allèle B*5701 est proche de 8%. Dans d’autres populations d’Asie de l’Est, comme au Japon
ou en Chine, certaines études rapportent une fréquence de moins de 1% de cet allèle. Une
étude portant sur une population de chinois de Taiwan ne met en évidence qu’un seul allèle
B*5701 sur 320 patients (86).
Dans les populations d’origine africaine les données sont moins nombreuses et portent sur de
plus petits échantillons de population. Toutefois, les données disponibles rapportent toutes
une fréquence faible de l’allèle B*5701 d’environ 2,5% chez les afro-américains inférieure à
1% en Afrique sub-saharienne.
Dans les populations noires originaires d’Afrique sub-saharienne, c’est l’allèle B*5703 qui est
le plus souvent retrouvé (20). Dans l’étude française de Zucman, décrite dans le paragraphe
précédent, les 3 seuls allèles B*5703 retrouvés le sont chez 3 patients noirs d’origine
africaine (98).
Figure 22 : prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans lemonde. D’après Phillips (71).
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6. Questions en suspens…
Ces études avaient mis en évidence l’intérêt d’un marqueur pharmacogénétique en
pratique clinique quotidienne pour prévenir la survenue de l’hypersensibilité à l’abacavir. En
effet, Le dépistage prospectif de cet allèle et la contre-indication de l’abacavir chez les
patients HLA-B*5701 positifs pouvaient réduire significativement l’incidence de
l’hypersensibilité à ce médicament dans des populations très majoritairement caucasiennes
(étude australienne de Rauch) mais également dans des populations plus diversifiées sur le
plan ethnique (études britannique de Reeves et française de Zucman).
Pour autant, la faible sensibilité du dépistage de l’allèle B*5701 face aux hypersensibilités
suspectées cliniquement et des études limitées en ce qui concerne le nombre de patientsfaisaient relativiser la portée et « l’applicabilité » de ces résultats. Aucune grande étude
prospective utilisant les patchs épicutanés afin de différencier les hypersensibilités suspectées
cliniquement de celles à médiation immunologique confirmée n’avait encore était réalisée.
De plus, le bénéfice d’un dépistage systématique de l’allèle HLA-B*5701 dans les
populations non caucasiennes, notamment d’origine africaine, restait encore imprécis en
raison des incertitudes concernant l’association de cet allèle et des risques d’hypersensibilité à
l’abacavir dans ces populations (44). Les données disponibles ne portaient aussi que sur de
petits échantillons de population.
Afin d’évaluer plus largement le potentiel et l’utilité d’un dépistage systématique de l’allèle
B*5701, des études prospectives à grande échelle et impliquant des populations variées, tant
sur le plan ethnique que géographique, ont été commencées en 2006.
En 2006, deux études se sont intéressées à ce sujet : l’étude PREDICT-1 (European
Prospective Randomised Evaluation of DNA Screening In a Clinical Trial) et l’étude SHAPE
(US Study of Hypersensitivity to Abacavir and Pharmacogenetic Evaluation) :
o PREDICT-1 était une étude multicentrique randomisée en double aveugle réalisée
pour évaluer l’impact du dépistage de l’allèle HLA-B*5701 sur l’incidence de
l’hypersensibilité à l’abacavir chez près de 2000 patients adultes infectés par le
VIH et « naïfs » d’abacavir.
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78
o SHAPE était une étude rétrospective cas-témoins évaluant la pertinence de l’allèle
HLA-B*5701 comme marqueur de dépistage de l’hypersensibilité à l’abacavir
chez des populations d’origine caucasiennes et africaines. L’objectif était
d’estimer plus précisément la sensibilité et la spécificité du HLA-B*5701 dans ces
deux populations.
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D. INTOLERANCE A L’ABACAVIR ET HLA-B*5701 ENMARTINIQUE : CONTEXTE DE L’ETUDE
1. Particularités de la Martinique (2)
a) Géographie
Coordonnées géographiques (Fort-de-France) : 14°36 N. 61°32 W.
Distante de 6858 km de la France métropolitaine, la Martinique est située dans l’archipel des
petites Antilles ou « îles au vent ». Elle est encadrée à l’Est par l’océan Atlantique et à l’Ouest
par la mer des Caraïbes.
Sa superficie est de 1128 km². Elle mesure 70 km de longueur pour au plus 30 km de large.
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80
b) La population martiniquaise
Au recensement de 1999, la population martiniquaise était de 381 427 habitants.
L’estimation de la population au 01/01/2006 est de 399 002 personnes.
La population de la Martinique est relativement jeune avec 25,9% de moins de 20 ans, 53,8%
de personnes âgées entre 20 et 59 ans et 20,3% de plus de 60 ans.
Elle se compose approximativement de 90% de personnes originaires d’Afrique sub-
saharienne, de 5 à 10% de personnes originaires d’Europe occidentale et de 5% de personnes
originaires d’Inde ou d’extrême-Orient. Afin d’éviter toute discrimination, la loi française
interdit de faire apparaître des critères d’origine, d’ethnie ou de religions dans des fichiers
(informatiques ou non) utilisés dans une étude ou une enquête. Il est donc difficile de décrire
précisément les caractéristiques de la population martiniquaise.
En Martinique, différentes populations se sont mélangées au cours des siècles, donnant le jour
à une société métissée. Ce métissage est principalement le résultat d’un mélange de
populations européennes avec des populations originaires d’Afrique sub-saharienne. De part
leur histoire commune, de nombreux peuples d’autres îles de la Caraïbe sont issues des
mêmes origines géographiques, d’un brassage ethnique et de métissage.
Le petit survol historique qui suit permet de comprendre les origines de la diversité de la
Martinique.
c) Histoire d’une population métissée (2, 64)
Les premiers occupants connus sont les Indiens Arawaks venus du bassin de
l’Orénoque (actuel Venezuela) vers 100 avant J-C. Leur arrivée entre dans le cadre d’un vaste
mouvement qui a concerné l’ensemble des îles de la Caraïbe, jusqu’aux grandes Antilles.
Vers 1200 de notre ère, une nouvelle civilisation amérindienne, provenant des côtes
guyanaises, apparaît dans les Antilles, ce sont les indiens Caraïbes. Aussi appelés Kalinas, ces
Amérindiens sont, à l’opposé des Arawaks, très agressifs. Leur arrivée provoque un
bouleversement dans l’ensemble de la Caraïbe, au rythme de leur conquête progressive de
l’arc antillais. Ils exterminent la quasi-totalité des Arawaks à l’exception des femmes.
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81
Christophe Colomb découvre la Martinique le 11 novembre 1493. Il débarquera sur l’île lors
de son quatrième voyage, le 15 Juin 1502, le jour de la Saint Martin. Les Amérindiens
appellent alors l’île Madiana (l’île aux fleurs). Christophe Colomb la rebaptise Martinique en
l’honneur de Saint Martin.
En 1635, le cardinal de Richelieu, au nom du roi Louis XIII, crée la Compagnie des Isles
d’Amérique afin de coloniser les îles des petites Antilles. Le normand Pierre Belain
d’Esnambuc s’établit à la Martinique le 1er Septembre 1635 avec une centaine de
compagnons. Il débarque à l’embouchure de la rivière Roxelane, sur le site de l’actuelle
commune de Saint Pierre. C’est ici qu’est fondée la ville du même nom, première capitale de
l’île. Le premier statut institutionnel de la Martinique est alors celui d’une terre française
administrée et exploitée par une compagnie à vocation commerciale.
Au fur et à mesure de la conquête de terres arables aux dépens des Caraïbes, le
développement de la culture de l’indigo, du café, de la canne à sucre s’accompagne de la mise
en place d’un système économique basé sur l’esclavage. Devant la diminution de leurs terres,
les Caraïbes opposent une forte résistance aux Français. Après plusieurs années de conflits, ils
finissent par être chassés de l’île et les survivants se réfugient en Dominique et à Saint
Vincent.
Les Espagnols sont les premiers à importer des Africains dans leurs colonies afin de
remplacer les populations amérindiennes, décimées par les maladies, les conditions de travail
accablantes et les massacres. En Martinique, les Français débutent la traite négrière dès 1635
afin de fournir la main d’œuvre nécessaire à la culture de la canne à sucre. De 1656 à 1814,
Anglais et Français occupent successivement la Martinique. Le traité de Paris de 1814 marque
le rattachement définitif de la Martinique à la France.
En 1673 est créée la Compagnie du Sénégal, qui a pour objectif premier de déporter les
esclaves noirs vers la Caraïbe et la Guyane française. La traite des noirs, via le commerce
triangulaire, devient alors une véritable industrie.
En 1685, le Code Noir est promulgué à l’initiative de Colbert, ministre des Finances de Louis
XIV ; il est destiné à réglementer l’esclavage dans la colonie en donnant un statut spécial et
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légal au système sur lequel repose l’économie de l’île. Les esclaves sont définis comme des
biens mobiliers, certains sévices sont interdits tandis que d’autres sont institutionnalisés.
Selon les estimations, plus de 700 000 esclaves sont déportés vers la Martinique, la
Guadeloupe et Saint-Domingue entre 1673 et 1789. En 1745, la Martinique à elle seule
compte environ 80 000 habitants dont 65 000 esclaves.
o La côte d’Or, composée du Sénégal (comptoir de Gorée), Gambie, Guinée, Sierra
Leone, Libéria et Côte-d’Ivoire, fournissait la moitié des captifs dans les années
1740.
o La côte des Esclaves, du Nigeria au Togo, avec les comptoirs d’Ouidah et Bonny,
était le centre le plus actif au XVIIIème siècle.
o Le Congo et l’Angola fournirent plus de 40% des esclaves dans la deuxième
moitié du XVIIIème siècle.
o Après 1780, on alla chercher les esclaves jusqu’au Mozambique, sur la côte Sud-
est de l’Afrique.
Victor Schoelcher, sous-secrétaire d’Etat à la Marine chargée des colonies, est l’un des
auteurs du décret d’abolition de l’esclavage du 27 Avril 1848 et confirmé dans la constitution
du 4 novembre 1848. L’abolition de l’esclavage est officiellement proclamée en Martinique le
22 mai 1848.
Ce jour marque l’acte de naissance du peuple martiniquais.
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Auguste François Biard (1798-1882) L'abolition de l'esclavage dans les colonies françaises en 1848, huile sur toile (Salon 1849)
Versailles, musée national du château et de Trianon, MV 7382(C) Photo RMN / © Gérard Blot
La suppression de l’esclavage pose alors d’importants problèmes de main d’œuvre sur
laquelle reposait l’économie des plantations. Ainsi, de 1853 à 1885, la France importe
plusieurs milliers de travailleurs immigrants (dénommés « coolies ») à partir des comptoirs
français en Inde. Ils signent pour travailler aux Caraïbes pour une durée de 5 ans.
Certains restent sur place à la fin de leur contrat, fondent une famille et deviennent
martiniquais à part entière. Vers la fin du XIXème siècle, un millier de Chinois débarquent
également dans l’île, puis des immigrants provenant de Syrie et du Liban.
En 1902, suite à l’éruption de la montagne Pelée (le 8 mai), qui détruit la ville de Saint-Pierre
et cause la mort de plus de 30 000 habitants en quelques minutes, une importante vague
d’émigration s’ensuit, tout particulièrement vers la Guyane. Fort-de-France, déjà capitale
économique, devient la capitale politique de la Martinique après la destruction de la ville de
Saint-Pierre.
Le 19 mars 1946, l’Assemblée nationale française adopte la loi de départementalisation,
transformant la Réunion, la Guadeloupe, la Martinique et la Guyane en départements français.
La Martinique devient un département d’outre-mer (DOM).
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d) Particularités de l’infection par le VIH enMartinique (19)
(1) Spécificités locales
(a) Départements français les plus touchés par l’épidémie de VIH
La situation de l’épidémie de VIH/SIDA en Martinique, dans les DFA et dans la
Caraïbe est inquiétante. En 2006, les départements français d’Amérique (Guadeloupe,
Martinique et Guyane) étaient les régions du territoire français les plus touchées par
l’épidémie de VIH. Le taux d’incidence des cas de SIDA par million d’habitants entre le
01/01/2006 et le 31/12/2006 était l’un des plus élevé de France (47). La Martinique étant le
moins touché des DFA avec une incidence (par million d’habitants) de 80 contre 43 en Ile-de-
France et de 3 à 19 dans les autres départements de France métropolitaine. La Guyane et la
Guadeloupe restent certainement les régions les plus touchées, bien que leurs taux n’aient pu
être calculés pour 2006. Le taux de sérologies VIH positives est élevé : 409 par millions
d’habitants pour la même période en Martinique, 861 en Guadeloupe et 2077 en Guyane
tandis que ces taux s’échelonnent de 29 à 492 en France hexagonale.
Dans ces départements, l’infection par le VIH a les caractéristiques d’une infection
sexuellement transmissible comme une autre, touchant les deux sexes, tous les âges, et
atteignant toutes les catégories sociales. La toxicomanie au crack, l’alcoolisme, l’exclusion
sociale, l’errance, l’immigration sont des situations fréquemment observées dans ces régions,
et sont des facteurs de vulnérabilité vis-à-vis de l’infection par le VIH.
(b) Stigmatisation
Les personnes vivant avec le VIH/SIDA font encore l’objet, en 2006, d’un rejet
important dans les sociétés antillo-guyanaises. Ce comportement entraîne une stigmatisation
et une exclusion des patients qui, trop souvent, par crainte d’une rupture de la confidentialité,
choisissent de ne pas recourir aux soins.
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(c) La France, pays riche au sein de la Caraïbe
Dans la région Caraïbe, où la prévalence de l’infection par le VIH dépasse 1%, les
départements français d’Amérique (DFA) apparaissent comme des pays riches, disposant
d’un système de santé performant, et particulièrement attractif pour les populations voisines
touchées par le chômage et la pauvreté.
(2) Disparités entre la Métropole et les DFA
Malgré la mise à disposition dans les DFA de la plupart des moyens disponibles en
France métropolitaine, des disparités dans la prise en charge de l’infection par le VIH existent
entre les DFA et le reste de la France.
Dans les DFA, l’épidémie est moins contrôlée, les patients sont dépistés et traités plus
tardivement, et les multithérapies antirétrovirales donnent de moins bons résultats (96).
2. Justification de l’étude
La Martinique est une île de la Caraïbe mais aussi un département et une région
française, où la prise en charge des patients infectés par le VIH est identique à celle dispensée
en France hexagonale. La plupart des personnes infectées par le VIH en Martinique sont
suivies au CHU de Fort-de-France dans le pôle de Médecine – Spécialités médicales et plus
particulièrement dans service de Maladies infectieuses et Tropicales. Le traitement peut être
délivré à l’antenne de la pharmacie située dans le service et une consultation d’observance
avant traitement est systématique avant de débuter un traitement antirétroviral.
L’abacavir est largement utilisé en Martinique depuis sa mise à disposition en 1999.et était en
2006 l’une des molécules les plus prescrites. La forte association entre la survenue d’une
hypersensibilité à l’abacavir et le portage de l’allèle HLA-B*5701 a été décrit dans les
populations d’origines caucasiennes.
En 2004, Hughes ne retrouve pas d’association significative entre HLA-B*5701 et
hypersensibilité chez les 78 sujets de race noire de son étude (44). En 2006, la même
association dans les populations d’origine africaine n’était toujours pas évidente,
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principalement en raison d’un nombre d’études réduites ne concernant qu’un nombre limité
de patients.
La population de la Martinique est essentiellement issue d’Afrique sub-saharienne. Une étude
d’Odile Béra réalisée en 2001, retrouve une prévalence de l’allèle B*57 plus élevée (12%)
dans une population de 100 donneurs de sang martiniquais, comparée à 100 donneurs de sang
prélevés en France métropolitaine (12).
Le laboratoire de Virologie du CHU travaille en étroite collaboration avec le service de
Maladies Infectieuses et la présence d’un laboratoire d’histocompatibilité agréé au CHU a
permis de mener les premières réflexions et deux études sur le HLA-B*5701 en Martinique.
En effet, en 2006, les arrêts de l’abacavir pour intolérances compatibles avec un diagnostic
d’hypersensibilité à l’abacavir semblaient peu fréquents dans le service de Maladies
Infectieuses et Tropicales. Suite aux publications concernant l’hypersensibilité à l’abacavir et
sa possible association avec le portage de l’allèle B*5701, Sylvie Abel et l’équipe du service
de Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU de Fort-de-France, en collaboration avec le
laboratoire d’Histocompatibilité, ont analysé les délais et causes d’arrêt de l’abacavir depuis
le début d’utilisation de cette molécule chez les patients infectés par le VIH suivis dans ce
service (3). Des typages HLA-B ont été réalisés de manière rétrospective lorsque cela a été
possible. De février 1998 à mars 2007, 414 patients, ont débutés un traitement par abacavir au
CHU de Fort-de-France. Trente six patients ont arrêté leur traitement pour effets secondaires
Parmi eux, 10/414 ont arrêté l’abacavir pour suspicion d’hypersensibilité soit 2,42% [95%IC
1,23-4,54%]. Cette proportion est plus faible que celle observée en Australie par Mallal et al :
9,7% [95%IC 6,02-15,16%] (56). Une recherche de l’allèle HLA B*5701 a pu être effectuée
chez 8 des 10 patients suspects d’hypersensibilité suivis en Martinique. Cet allèle a été trouvé
chez 3 des 8 patients : deux « caucasiens » originaires d’Europe occidentale et un patient
originaire d’Inde.
Les résultats préliminaires de l’étude rétrospective locale réalisée ne mettaient en évidence
qu’un nombre limité de réactions d’hypersensibilité et l’allèle B*5701 n’avait été mis en
évidence chez aucun des patients d’origine africaine.
Ces résultats étaient cohérents avec les données de la littérature rapportant une prévalence de
l’allèle HLA-B*5701 plus faible chez les populations d’origine africaine.
Cependant, cette étude restait limitée, notamment par le petit nombre de typage HLA-B
réalisé et incitait à réaliser une recherche sur un plus large échantillon de personnes. De plus,
peu de données concernant la fréquence de l’allèle HLA-B*5701 existent dans la région
Caraïbe, deuxième région dans le monde la plus touchée par l’épidémie par le VIH. Alors
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qu’en Haïti, dont l’origine des habitants est proche de celle de la Martinique, des traitements
antirétroviraux ont été débutés chez des milliers de personnes depuis 2004. En revanche, peu
de traitements par abacavir avaient été initié en 2006 en Haïti (83). Une meilleure
connaissance des syndromes d’hypersensibilité et des groupes d’allèles retrouvés dans la
région devenaient aussi intéressant pour nos voisins de la Caraïbe.
Pour toutes ces raisons, une deuxième étude a été initiée pour déterminer la fréquence de
l’allèle HLA-B*5701 et des possibles hypersensibilités à l’abacavir chez les personnes
infectées par le VIH suivies au CHU de Fort-de-France.
Figure 23: Prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans lemonde. D’après Phillips (71).
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III. ETUDE « CARABA »
« CAR aïbe ABAcavir »
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89
A. OBJECTIFS
1. Objectif principal
Déterminer la fréquence de l’allèle HLA-B*5701 chez les patients adultes infectés par
le VIH suivis au CHU de Fort-de-France en Martinique.
2. Objectifs secondaires
Décrire la répartition des allèles HLA-B dans la population de patients infectés par le
VIH et suivi au CHU de Fort-de-France.
Analyser les caractéristiques des arrêts précoces d’un premier traitement par abacavir
pour suspicion d’hypersensibilité (au cours des 6 premières semaines de traitement)
dans la population de patients infectés par le VIH et suivis au CHU de Fort-de-France.
Comparer la fréquence de l’arrêt d’un premier traitement par abacavir pour suspicion
d’hypersensibilité selon la connaissance du résultat de la recherche de l’allèle HLA-
B*5701 avant ou après la prescription d’abacavir.
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B. MATERIEL ET METHODE
1. Type d’étude et population étudiée
L’étude CARABA était une étude descriptive monocentrique, incluant de manière
consécutive des patients adultes se présentant dans le service de Maladies Infectieuses et
Tropicales du CHU de Fort-de-France pour y effectuer un prélèvement biologique dans le
cadre du suivi de leur infection par le VIH et ayant ou non déjà été exposés à l’abacavir.
2. Critères d’inclusion dans l’étude
Les critères d’inclusion dans l’étude étaient d’être âgé de plus de 18 ans et d’être un
patient infecté par le VIH1 ou le VIH2 quelque soit le stade de l’infection et quelque soit le
statut thérapeutique.
3. Critère d’exclusion de l’étude
Le patient n’était pas inclus dans l’étude en cas de refus de sa part d’y participer.
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4. Formulaire de consentement pour la participation à
l’étude et la réalisation du test génétique
Préalablement au prélèvement, un consentement écrit mentionnant la nature et la
finalité de l’examen fut recueilli pour chaque patient inclus dans l’étude (Selon l’article 16-10
du code civil modifié par la loi n°2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique).
Avant qu’il ne donne son consentement écrit, une information claire et précise sur la nature et
la finalité du test pratiqué était apportée à chaque patient par l’un des médecins du service.
5. Déroulement de l’étude
L’étude et la période d’inclusion se sont effectuées sur 16 mois du 1er Novembre 2006
au 29 février 2008 au sein de l’hôpital de jour du service de Maladies Infectieuse et
Tropicales du CHU de Fort-de-France. Chaque patient venant dans le service dans le cadre du
suivi de son infection par le VIH pour y réaliser un prélèvement biologique lors d’une
hospitalisation de jour était systématiquement sollicité pour participer à cette étude. Dans un
premier temps, un entretien individuel préalable avec un médecin du service et la signature du
consentement pour le prélèvement génétique et la participation à l’étude étaient obligatoires.
Le prélèvement sanguin nécessaire au typage HLA-B était prescrit et réalisé le jour même ou
était programmé à réaliser lors d’une hospitalisation de jour ultérieure.
Le prélèvement nécessaire au typage HLA-B était toujours associé à un bilan biologique de
suivi de l’infection par le VIH.
Il était précisé, en accord avec le comité des antirétroviraux (qui rassemble cliniciens,
virologues, pharmaciens, conseillère en traitement, assistante sociale), qu’en cas d’institution
ou de modification de traitement, un traitement par abacavir serait préférentiellement proposé
à l’exception des situations ci-dessous :
- Présence de l’allèle B*5701
- Grossesse
- Présence de l’Ag HBs
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- Participation à un autre protocole thérapeutique
- Résistance génotypique à l’abacavir
- Contre-indication à l’abacavir
- Autre proposition thérapeutique du comité des antirétroviraux qui émet un avis
systématique préalable à la mise sous traitement antirétroviral
- Traitement antirétroviral devant être institué dans des délais ne pouvant attendre les
résultats du typage HLA-B.
Au moment de la réalisation du typage HLA-B, le statut thérapeutique était systématiquement
recueilli :
- Patient ayant ou non déjà pris de l’abacavir
A la fin de l’étude, au 29/2/2008, le statut thérapeutique était à nouveau recueilli :
- Patient ayant ou non pris de l’abacavir après la réalisation du typage HLA-B
- Parmi les patients n’ayant pas débuté d’abacavir ni avant, ni après le typage HLA-B,
patients ayant débuté ou non un traitement antirétroviral autre que l’abacavir et le
motif de non prescription de l’abacavir.
Il était stipulé dans l’entretien préalable que les résultats seraient expliqués et remis à chaque
patient de manière individuelle, qu’un interne en médecine effectuerait un travail avec les
données en vue d’une soutenance de thèse.
6. Technique du typage HLA au laboratoire
d’Histocompatibilité du CHU de Fort-de-France
Tous les typages HLA ont été réalisés au laboratoire d’Histocompatibilité du CHU de
Fort-de-France. Ce laboratoire est accrédité par l’EFI (European Federation of
Immunogenetics) depuis mars 2003 sous le numéro 06-FX-003-997. Il répond strictement à
des critères de qualité standardisés par cette institution. Il gère également le Centre Donneur
de Moëlle Osseuse de la Martinique créé en 2003 en conformité avec les standards de la
WMDA (World Marrow Donor Association).
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93
Le typage HLA par technique de biologie moléculaire est effectué sur tube de sang contenant
de l’EDTA (acide éthylène-diamine-tétraacétique). Pour chaque patient, 2 tubes violets de 7
millilitres étaient prélevés par une infirmière.
Les 2 tubes EDTA étaient ensuite envoyés au laboratoire à température ambiante dans un
délai inférieur à 2 heures.
L’extraction de l’ADN permet d’isoler l’ADN de cellules ou de tissus. La technique
d’extraction utilisée au laboratoire du CHU de Fort-de-France est fondée sur le principe de
« Salting Out » ou « relargage des protéines à force ionique élevée ».
La première étape consiste en une lyse des globules rouges par choc osmotique à partir de
l’échantillon de sang recueilli sur tube EDTA. Dans un deuxième temps, une lyse des
globules blancs permet la digestion des protéines grâce à la protéinase K et la libération de
l’ADN. Il s’en suit une étape de précipitation des protéines par une solution de chlorure de
sodium (NaCl) saturée. Après centrifugation, du propanolol est ajouté au surnageant. L’ADN
concentré devient ainsi visible sous forme de filaments blanchâtres appelés « méduse ».
L’ADN est ensuite récupéré puis incubé à 37°C pendant plusieurs heures.
Une dernière étape est nécessaire pour contrôler la pureté de l’ADN obtenu et mesurer sa
concentration. La valeur optimale pour un typage par biologie moléculaire est de 100 g/ml.
o La technique de PCR/SSO (Polymerase Chain Reaction / Sequence Specific
Oligoprobes) utilisée est commercialisée par la société INNOGENETICS® sous le
nom INNO-LIPA HLA-B Multiplex Plus et Update Plus. Ce test est basé sur le
principe de l’hybridation inverse. Après amplification par une technique de PCR,
l’ADN est dénaturé chimiquement et les chaînes séparées sont hybridées à l’aide
de sondes oligonucléotidiques immobilisées en bandes parallèles sur bandelettes
de nitro-cellulose. L’hybridation est suivie d’un lavage afin d’éliminer tout
matériel amplifié non apparié puis d’une étape de révélation par réaction
colorimétrique. Le profil de réactivité des sondes est établi et peut alors être
interprété par un logiciel informatique (LiRAS™). Ce test rend un résultat au
niveau d’un groupe d’allèles, il a une résolution dite « générique », à 2 chiffres de
précision suivant l’indication du locus (le rendu sera présence de B*57 ou autre
typage B*--). En cas d’allèle HLA-B*57 mis en évidence, un typage allélique
spécifique par technique de PCR/SSP (Sequence Specific Primers) était réalisé.
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94
o Le test Olerup™ SSP HLA-B*57 a été utilisé pour détecter les patients B*5701
parmi les B*57 positifs. La technique de PCR/SSP permet la discrimination des
différents allèles pendant l’étape d’amplification de l’ADN. En effet, des couples
d’amorces sont définis pour être spécifiques d’un seul allèle ou d’un groupe
d’allèles. Dans des conditions très précises de PCR, le couple d’amorces
spécifiques permet l’amplification des séquences cibles (résultat positif), tandis
que les couples d’amorces non complémentaires ne donnent pas d’amplification
(résultat négatif). Après PCR, les fragments d’ADN amplifiés sont séparés par
électrophorèse sur gel d’agarose et visualisés par coloration avec le bromure
d’éthidium sous lumière ultraviolette. Pour le kit SSP HLA B*57 utilisé, des
amorces spécifiques permettent l’identification des allèles B*5701 à B*5712.
Le résultat était rendu dans un délai inférieur à un mois de la date de réalisation du
prélèvement.
7. Recueil des données
Dossier médical informatisé NADIS©
Toutes les données démographiques (à l’exclusion du lieu de naissance et des origines
géographiques du patient), cliniques, biologiques et thérapeutiques présentées dans cette étude
sont issues du dossier médical informatisé NADIS©.
Depuis juillet 2004, le suivi des patients infectés par le VIH est assuré au CHU de Fort-de-
France à l’aide du dossier médical informatisé NADIS©
(Copyright Fédialis Médica). Celogiciel est issu du logiciel Addis développé par le service d’Infectiologie du CHU de Nice. Il
s’agit d’un logiciel dédié aux services de soins pour la prise en charge des personnes
porteuses du VIH ou d’hépatites. Il permet aussi d’assurer la prise en charge des expositions
accidentelles aux sang et liquides biologiques. Il a été réalisé en collaboration avec les
services de Maladies Infectieuses de Marseille, Nantes, Nice, Paris (Pitié-Salpétrière),
Toulouse, Tourcoing, et avec le soutien du laboratoire pharmaceutique Glaxo Smith Kline.
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95
8. Données recueillies
a) Données démographiques
Pour chaque patient inclus dans l’étude, le sexe, l’âge, le lieu de naissance et les
origines géographiques furent recueillis.
Lors de l’entretien individuel, il était demandé l’autorisation de recueillir les origines
géographiques et le lieu de naissance du patient selon les catégories suivantes :
• « Afro-caribéen » c’est-à-dire les personnes nées en Martinique ou dans la Caraïbe
(autres îles de la Caraïbe ou Guyane) ou dont les parents sont nés en Martinique ou
dans la Caraïbe et originaires selon elles d’Afrique sub-saharienne.
• « Caribéen d’origine indienne » pour les personnes nées en Martinique ou dans la
Caraïbe (autres îles de la Caraïbe ou Guyane) ou dont les parents sont nés en
Martinique ou dans la Caraïbe et originaires selon elle d’Inde. Ces personnes
pouvaient aussi avoir des origines africaines.
• « Européen/Caribéen d’origine européenne » pour les personnes nées en Europe
occidentale ou en Martinique, d’origine européenne et n’ayant pas, selon elle,
d’origines africaines ou indiennes.
• « Autres » pour les personnes ne pouvant pas être classées dans les trois premières
catégories.
b) Données en rapport avec l’infection par le VIH
Le statut immuno-virologique des patients était recueilli : le taux de lymphocytes
CD4, CD8 (par mm3) et la charge virale exprimée en copies par mL. L’ancienneté de la
séropositivité et le stade de l’infection par le VIH, selon la classification CDC 93.
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96
c) Données thérapeutiques
Pour chaque patient inclus dans l’étude, nous avons précisé son statut thérapeutique au
moment du typage HLA-B.
Des groupes de patients ont été définis et analysés selon leur statut thérapeutique :
Groupe 1, les patients ayant débuté un traitement contenant de l’abacavir avant la réalisation
du typage HLA-B.
Groupe 2, les patients n’ayant jamais reçu d’abacavir avant la réalisation du typage HLA-B
.
Parmi les patients inclus dans le groupe 2, il a été distingué à la date d’arrêt de l’étude, soit au
29 février 2008 :
- Groupe 2a : un sous-groupe de patients ayant débuté un traitement contenant de
l’abacavir après réalisation du typage HLA-B. En cas de B*5701 positif, l’abacavir
était contre-indiqué. L’abacavir pouvait, en revanche, être prescrit aux personnes
porteuses d’un allèle B*57 non 01.
- Groupe 2b : un sous-groupe de patients n’ayant pas débuté de traitement contenant de
l’abacavir. Dans ce groupe, il était distingué le nombre de patients n’ayant jamais
débuté de traitement antirétroviral, les patients ayant pris un traitement antirétroviral
ne comportant pas d’abacavir et, parmi eux, ceux qui avaient débuté un traitement
pendant l’étude sans abacavir. Le motif de non prescription d’abacavir était recherché.
Dans les groupes 1 et 2a, nous avons analysé les causes d’arrêt précoce de l’abacavir pour
le premier traitement comportant de l’abacavir. Un arrêt précoce était défini comme un arrêt
de l’abacavir dans les 6 premières semaines de traitement. Parmi ces arrêts précoces, un
syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir était suspecté en présence d’au moins 2 signes
cliniques d’hypersensibilité dont au moins de la fièvre ou un rash cutané. Les autres critères
cliniques étaient les troubles digestifs (à type de nausées et de vomissements), la fatigue et/ou
un malaise, les myalgies, arthralgies, céphalées, douleurs abdominales, diarrhée, prurit et lestroubles respiratoires (à type de dyspnée, toux et pharyngite). Pour les patients ayant fait une
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intolérance à l’abacavir antérieure à l’inclusion, les dossiers manuscrits ont été confrontés au
dossier informatisé NADIS© et des précisions ont pu être demandées au patient de manière
rétrospective. Toutes les causes d’arrêt précoce pour « intolérances » ou « autres effets
secondaires » ont été vérifiées et certaines ont été notées compatibles avec un syndrome
d’hypersensibilité tel que nous l’avons défini selon les données de la littérature.
9. Analyse statistique
L’analyse statistique a été faite grâce au logiciel Statview®.
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98
C. RESULTATS
1. Caractéristiques de la population
Entre le 1er Novembre 2006 et le 29 février 2008, 617 patients ont été inclus. Deux
patients ont refusé de participer à l’étude. Un typage HLA-B a été réalisé pour 617 patients
adultes infectés par le VIH.
Il s’agissait de 384 hommes (62,2%) et de 233 femmes (37,8%). L’âge médian était de 45 ans
(de 18 à 83 ans).
0
20
40
60
80
100
120
140
160
N o m b r e
10 20 30 40 50 60 70 80 90
Age
Figure 24: Histogramme de répartition des âges des 617 patients de l’étude.
La population des 617 patients se composait de :
- 538 patients « afro-caribéen » (87,2 %) (456 originaires de Martinique, 55 de Haïti, 9 de
Guadeloupe, 7 de Sainte-Lucie, 7 de République Dominicaine, 2 de Guyane, 1 de Saint-
Vincent et 1 d’Antigua).
- 17 patients « Caribéen d’origine indienne » (2,8 %).
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99
- 55 patients « Européen/Caribéen d’origine européenne » (8,9 %) (54 originaires de
France métropolitaine et 1 du Monte Negro).
- 7 patients dits « Autres » (1,1 %) (1 patient originaire du Brésil, 1 du Surinam et 1 du
Maroc, 3 patients nés en Afrique (2 originaires du Cameroun, 1 de Côte d’Ivoire) et une
personne d’origine africaine née en France métropolitaine.
2. Caractéristique du typage HLA-B
617 typages HLA-B ont été réalisés. Trente groupes d’allèles HLA-B différents ont été
mis en évidence, compris entre B*07 et B*82 ( tableau 3, page suivante).
L’allèle le plus fréquemment retrouvé est le B*15 (n=149; fréquence de 12,1 % parmi le
nombre total d’allèles) présent chez 140 patients, neuf patients étant homozygotes. Vingt-trois
pour cent des patients de l’étude sont porteurs de cet allèle. L’allèle B*53 est retrouvé chez
131 patients (4 homozygotes) : 21% des patients de l’étude portent cet allèle. Les allèles les
moins souvent retrouvés sont le B*48 et le B*56.
Le groupe d’allèles B*57 est retrouvé chez 66 patients. Un patient était homozygote B*57. La
fréquence de portage de cet allèle dans notre population est de 10,7%.
- L’allèle HLA-B*5701 est retrouvé chez 7 personnes. Sa fréquence dans la
population étudiée est de 1,1% (IC 95% : 0,5 – 2,4).
- L’allèle B*5703 est retrouvé chez 50 patients. L’un de ces patients est homozygote.
La fréquence de portage de cet allèle est de 8,1% dans la population étudiée.
- Parmi les 67 allèles HLA-B*57 mis en évidence, il y avait aussi 8 allèles B*5702 chez
8 patients (fréquence de 1,3%) et 1 allèle B*5704 (fréquence de 0,2%). Aucun allèle
B*5705, B*5706, B*5707, B*5708, B*5709, B*5710, B*5711, B*5712 n’a été
retrouvé ( figure 25, page suivante).
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100
Nombre %
B*15 149 12,07
B*53 135 10,94
B*07 114 9,24
B*35 105 8,51B*44 95 7,70
B*42 88 7,13
B*58 71 5,75
B*57 67 5,43
B*45 55 4,46
B*14 40 3,24
B*18 38 3,08
B*49 35 2,84
B*51 34 2,76
B*08 32 2,59
B*52 29 2,35
B*39 26 2,11
B*27 16 1,30
B*40 16 1,30
B*13 14 1,14
B*41 12 0,97
B*81 12 0,97
B*38 10 0,81
B*50 10 0,81
B*78 9 0,73
B*37 8 0,65
B*55 7 0,57
B*47 3 0,24B*82 2 0,16
B*48 1 0,08
B*56 1 0,08
Tableau 3: Allèles génériques HLA-B retrouvés parmi les 1234 allèles des 617 patients.
B*5701
B*5702
B*5703
B*5704
Figure 25: Allèles spécifiques B*57 retrouvés chez les 66 patients HLA-B*57.
N = 50
(75,8%)
N = 8
(12,1%)
N = 7
(10,6%)
N = 1
(1,5%)
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101
Au sein de notre population de 617 patients, 67 allèles B*57 sont retrouvés, chez 66 patients
(dont l’un est homozygote B*5703) :
7 allèles B*5701, 8 allèles B*5702, 51 allèles B*5703 et 1 allèle B*5704.
L’allèle B*5701 est retrouvé chez 5 patients « Européen/Caribéen d’origine européenne »,
chez un patient « Caribéen d’origine indienne » et chez un patient « Afro-caribéen ».
o Dans la population « Européen/Caribéen d’origine européenne », L’allèle
B*5701 est retrouvé chez 5 patients (soit une fréquence de 9,1% au sein de cette
population de 55 patients). Un allèle B*5703 est aussi retrouvé dans cette
population (fréquence de 1,8%).
o Dans la population « Afro-caribéenne », l’allèle B*5703 est retrouvé chez 46
patients, soit une fréquence de 8,6% dans ce groupe de 538 patients. L’allèle HLA-
B*5701 est retrouvé chez une patiente soit une fréquence de 0,2%. L’allèle
B*5702 est retrouvé chez 8 patients, soit une fréquence de 1,5% dans ce groupe.
L’allèle B*5702 est exclusivement retrouvé dans le groupe « afro-caribéen ».
L’allèle B*5704 n’est mis en évidence que chez un patient, soit une fréquence de
0,2% dans ce groupe.
o Dans la population « Caribéen d’origine indienne » composée de 17 patients,
l’allèle B*5701 chez un patient, soit une fréquence de 5,9% dans cette population.
L’allèle spécifique B*5703 est présent chez 2 patients..
o Dans la population « Autre » composée de 7 patients, un allèle B*5703 est
retrouvé chez un patient né au Cameroun.
La répartition des allèles B*57 génériques et spécifiques selon l’origine géographique est
détaillée dans le tableau 4, page suivante.
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102
Groupes
ethniques
Lieu de
naissanceN B*57 B*5701 B*5702 B*5703 B*5704
Martinique 456 45 1 7 36 1
Guadeloupe 9 2 2
Guyane 2 1 1
Haïti 55 7 1 6
Rép.Dom. 7
Sainte-Lucie 7 1 1
Saint-Vincent 1
Antigua 1
« Afro-
caribéen »
Sous-total 538 56 1 8 46 1
France
métroplitaine54 6 5 1
Monte Negro 1
« Européen/
Caribéen
d’origine
européenne »Sous-total 55 6 5 0 1 0
Martinique 17 3 1 0 2 0« Caribéen
d’origine
indienne » Sous-total 17 3 1 0 2 0
Brésil 1
Surinam 1
Maroc 1
Cameroun 2 1 1
Côte d’Ivoire 1
France -
origine
africaine
1
« Autre »
Sous-total 7 1 0 0 1 0
Total 617 66 7 8 50 1
Tableau 4: Répartition des allèles génériques et spécifiques HLA-B*57 dans la population de notre étude.
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103
3. Statut thérapeutique concernant l’abacavir dans la
population étudiée
Parmi les 617 patients de l’étude, 456 avaient déjà reçu des antirétroviraux (73,9%) au
moment du typage HLA-B, et parmi eux 251 avaient déjà reçu de l’abacavir (40,7 %). Ces
derniers patients appartiennent au groupe 1. Pour 47 patients de ce groupe (18,73%),
l’abacavir faisait partie d’un traitement antirétroviral prescrit pour la première fois.
Trois cent soixante six patients n’avaient jamais reçu d’abacavir avant que ne soit réalisé le
typage HLA-B, soit 59,3% des patients de notre étude. Il s’agit des patients constituant le
groupe 2. Parmi ces 366 patients :
- 143 patients ont reçu de l’abacavir pour la première fois au cours de l’étude :
patients du groupe 2a. Ce médicament n’était prescrit qu’après le résultat du
typage HLA-B et si le patient n’était pas porteur de l’allèle HLA-B*5701. Parmi
ces patients, 72 avaient déjà été traités par des antirétroviraux autres que l’abacavir
au cours de leur vie (50,3 %) et 71 patients (49,7%) ont débuté un traitement
comportant de l’abacavir alors qu’ils n’avaient jamais été exposés auxantirétroviraux.
- 223 ne recevront pas d’abacavir pendant toute la durée de l’étude et n’en avaient
jamais pris avant l’étude : patients du groupe 2b. Dans ce groupe, à la fin de
l’étude :
o 81 patients n’avaient encore jamais été traités par des antirétroviraux quel
qu’ils soient.
o 133 patients avaient déjà reçu des antirétroviraux autres que l’abacavir
avant le typage HLA-B.
o 9 avaient débuté un traitement antirétroviral après le typage HLA-B et
n’avaient pas été traités par abacavir pour les motifs suivants :
4 patients inclus dans un protocole imposant l’emtricitabine (FTC)
et le ténofovir (TDF) sous forme combinée (Truvada®) comme
molécules.
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104
2 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B avec une
hépatite évolutive. Le ténofovir a été débuté,
2 patientes traitées pour prévention de la transmission materno-
fœtale pour lesquelles la zidovudine a été préférée à l’abacavir,
1 patient portant l’allèle HLA-B*57 pour lequel son état d’immuno-
dépression important ne permettait pas d’attendre le résultat du
typage spécifique qui s’est finalement avéré être B*5703.
Au total, 536 des patients de notre étude (86,87%), ont été ou avaient déjà été traités par des
antirétroviraux et parmi eux 434 ont arrêté leur premier traitement antirétroviral dont 102
(23,5%) pour effets secondaires; 81 n’ont jamais été traité par antirétroviraux.
Le nombre total de patients ayant reçu de l’abacavir avant ou après le typage HLA-B était de
394, soit 63,85% des patients de notre étude.
Figure 26: Répartition des patients en fonction du statut thérapeutique défini par l’étude (n=617).
Groupe 2a =
ABC aprèsHLA
Groupe 1 =
ABC avant
HLA
Groupe2 =Pas d’ABC
avant HLA
366 patients
(59,32%)
251 patients (40,7%)
617
patients
Du 01 novembre 2006 ►►► Au 29 février 2008
Groupe 2b =
Pas d’ABC
Après HLA
143 patients
(22%)
223 patients
(37,3%)
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1 0 5
F i g u r e 2 7 : G r o u p e s d é f i n i s p a r l ’ é t u d e p o u r l e s 6 1 7 p a t i e n t s .
6 1 9 p a t i e n t s
6 1 7 t y p a g e s H L A - B
2 5 1 p a t i e n t s
D é j à r e ç u A B C
A v a n t t y p a g e
3 6 6 p a t i e n t s
N a ï f s A
B C
2 0 5 p a t i e n t s
D é j à r e ç u A R V
N a ï f s A B C
1 6 1 p a t i e n t s
N a ï f s A R V
1 3 3 p a t i e n t s
D é j à r e ç u A R V
T o u j o u r s n a ï f s A
B C
7 2 p a t i e n t s
M o d i f i c a t i o n d e
t r a i t e m e n t a v e c A B C
7 1 p a t i e n t s
D é b u
t A R V = d é b u t
A B C
9 p a t i e n t s
D é b u t A R V = a u t r e
q u e A B C
8 1 p a t i e n t s
T o u j o u r s n a ï f s A R V
2 r e f u s d e t y p a g e
H L A - B
G 1
G 2 a
G 2 b
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106
4. Analyse des syndromes d’hypersensibilité
concernant les 394 patients exposés à l’abacavir
Aucun arrêt de l’abacavir survenant plus de 6 semaines après son introduction n’était
compatible avec une possible hypersensibilité dans notre étude.
Parmi les 394 patients de l’étude ayant reçu de l’abacavir, 63 ont été exposés à cette molécule
moins de 6 semaines. Chez 16 de ces patients, il ne s’agissait pas d’un arrêt précoce car ils ont
débuté l’abacavir pour la première fois moins de 6 semaines avant la fin de notre étude. Ils
n’ont pas été considérés comme des arrêts précoces de l’abacavir. Pour 47 de ces patients
(11,93%) il s’agissait bien d’un arrêt précoce de l’abacavir. Les motifs d’arrêt précoce de
l’abacavir sont présentés dans le tableau 5 ci- dessous.
Nombre %
Autres effets indésirables cliniques 14 29,8
Possible syndrome d’hypersensibilité 12 25,5
Autres causes 9 19,1
Décision du patient 6 12,8
Effets indésirables biologiques 4 8,5
Décès du patient 2 4,3
Total 47 100
Tableau 5: Motifs d’arrêt précoce de l’abacavir chez les 394 patients exposés à cette molécule.
Parmi ces 47 patients, 2 sont décédés moins de 6 semaines après le début du traitement par
abacavir (cachexie et accident vasculaire cérébral).
Douze syndromes d’hypersensibilité possibles (25,5%) ont été observés parmi les 47 arrêts
survenus dans les 6 premières semaines de traitement. La fréquence du syndrome
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107
d’hypersensibilité à l’abacavir dans la population de notre étude ayant été exposé à ce
médicament est donc de 3,2%. Le délai médian d’apparition des symptômes était de 15,5
jours. Les 16 patients ayant débuté l’abacavir moins de 6 semaines avant la fin de notre étude
ne sont pas pris en compte dans ce calcul.
La symptomatologie clinique de ses 12 syndromes d’hypersensibilité est résumée dans le
tableau 6, page suivante. Pour 10 patients sur les 12 (85,7%), de la fièvre et un rash cutané
étaient présents.
Quatre patients étaient porteurs de l’allèle B*5701. Pour ces 4 patients, la fièvre, un rash
cutané, des signes digestifs et un malaise ou des céphalées étaient présents.
Trois d’entre eux étaient « Européen/Caribéen d’origine européenne » et un patient était
« Caribéen d’origine indienne ». Aucun patient « afro-caribéen » ayant présenté un possible
syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir n’était porteur de l’allèle B*5701.
L’un de ces 12 patients (« afro-caribéen ») avait bénéficié d’un typage HLA-B avant la
prescription de l’abacavir dans le cadre de l’étude et n’était pas porteur de l’allèle HLA-
B*5701.
Trois patients parmi les 12 ayant présenté un possible syndrome d’hypersensibilité étaient
également sous INNTI. L’un d’entre eux avait débuté la névirapine 6 mois avant de débuter
l’abacavir. Un patient sous névirapine et un autre sous efavirenz avaient débuté ces
médicaments en même temps que l’abacavir. Ils ont tous deux repris ensuite l’INNTI avec
une bonne tolérance.
Pour ces patients ayant fait un possible syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir, le taux
médian des lymphocytes CD8 au moment de la première prise d’abacavir était de 1086/ mm 3
(étendu : 492 – 2066/mm3). Le taux médian des lymphocytes CD4 était de 157/mm3 (étendu :
37 – 810/mm3). La charge virale médiane était de 51600 copies/mL (étendue : 50 – 2214900
copies/mL). Ces chiffres ne prennent en comptent que 11 patients. Pour 1 patient, ces valeurs
au moment de la première prise d’abacavir n’étaient pas renseignées.
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1 0 8
S e x e /
A g e
D é l a i
d ’ a r r ê t
( e n
j o u r s )
O r i g i n e
g é
o g r a p h i q u e
S y m p t o m a t o l o g i e
c l i n i q u e
A R V a u
m o m e n t d e
l ’ i n t o l é r a n c e
T r a i t e m e n t
a n t i r é t r o v i r a l
p r e s c r i t a p r è s
l i n t o l é r a n c e
T y p a g e
H L A - B
G r o u
p e
1
H / 5 6
1 2
«
E u r o p é e n »
F i è v r e / R a s h / S y m
p t ô m e s
d i g e s t i f s & r e s p i r a t o i r
e s / C é p h a l é e s
A Z T - 3 T C - A B C -
L P V r
A Z T - 3 T C - L P V r
B * 5 1 ,
B * 5 7 0 1
1
2
F / 4 1
1 6
«
E u r o p é e n »
F i è v r e / R a s h / S y m
p t ô m e s
d i g e s t i f s & r e s p i r a t o i r e s / M a l a i s e
T Z V
A Z T - 3 T C - N F V
B * 4 4 ,
B * 5 7 0 1
1
3
H / 4 1
3 0
«
E u r o p é e n »
F i è v r e / R a s h / n a u s é e s &
v o m i s s e m e n t s /
M a l a i s e
A B C - 3 T C
P a s d e t r a i t e m e n t
B * 2 7 ,
B * 5 7 0 1
1
4
H / 2 7
1 1
« C a r i b é e n
d ’ o r i g i n e
i n d i e n n e »
F i è v r e / R a s h / S y m
p t ô m e s
d i g e s t i f s / c é p h a l é e s
A B C - 3 T C - L P V r
F T C - T D F - L P V r
B * 5 1 ,
B * 5 7 0 1
1
5
F / 5 2
1 0
« A f r o -
c a r i b é e n »
F i è v r e / R a s h / C é
p h a l é e s
A B C - E F V - L P V r
F T C - T D F - E F V
B * 5 3 ,
B * 5 3
1
6
H / 6 1
1 1
« A f r o -
c a r i b é e n »
F i è v r e / R a s h / D o u l e u r s a b d o m i n a l e s
A B C - 3 T C - L P V r
F T C - T D F - L P V r
B * 1 4 ,
B * 5 3
2 a
7
H / 4 1
1 5
« A f r o -
c a r i b é e n »
F i è v r e / R a
s h
A B C - d 4 T - N F V
d 4 T - N F V
B * 3 7 ,
B * 5 1
1
8
F / 3 0
1 0
« A f r o -
c a r i b é e n »
F i è v r e / R a s h / M a l a i s e / D y s p n é e /
M y a l g i e s
A B C - T D F - A T V -
R T V
E F V - L P N r
B * 4 2 ,
B * 5 3
1
9
H / 4 5
1 8
«
E u r o p é e n »
F i è v r e / R a s h / F a t i g u e / V e r t i g e
A B C - d 4 T - N V P -
N F V
D 4 T - N V P - N F V
B * 0 7 ,
B * 4 0
1
1 0
M / 5 3
2 8
« A f r o -
c a r i b é e n »
F i è v r e / R a s h / S y m p t ô m e s d i g e s t i f s
A B C - 3 T C - N V P
A Z T - 3 T C - N V P
B * 3 5 ,
B * 4 5 0 1
1
1 1
H / 4 5
2 6
« A f r o -
c a r i b é e n »
F i è v r e / A s t h é n i e / D i a r r h é e
A B C - S Q V - R T V
T D F - E F V - A T V -
R T V
B * 3 5
B * 5 3
1
1 2
H / 3 7
3
« A f r o -
c a r i b é e n »
R a s h / M a l a i s e / F a t i g u e / M y a l g i e s
A B C - 3 T C - T D F -
L P V r
L P V r - A T V
B * 1 5
B * 5 3
1
A Z T : z i d o v u d i n e ; 3 T C : l a m i v u d i n e ; d 4 T : s t a v u d i n e
; N V P : n é v i r a p i n e ; E F V : e f a v i r e n z ; N F V : n e l f i n a v i r ; L P V r : l o p i n a v i r b o o s t é a v e c r i t o n a v i r ; T Z V : t r i z i v i r ; A B C : a b a c a v i r ; S Q V : s a q u i n a v i r . ; T D F :
t é n o f o v i r .
T a b l e a u 6 : R é s u m é d e
s 1 2 p o s s i b l e s s y n d r o m e s d ' h y p e r s e n s i b i l i t é à l ' a b a c a v i r s u r v e n u s e n t r e F é v r i e r 1 9 9 8 e t J a n v i e r 2 0 0 8 .
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109
5. Analyse des patients inclus dans l’étude selon leur
origine géographique
a) Analyse des patients exposés à l’abacavir avant letypage (groupe 1)
Au sein du groupe 1, 251 patients ont reçu de l’abacavir avant de faire le typage
HLA-B. Aucun décès n’est survenu sous abacavir dans ce groupe. Cent soixante dix huit
patients poursuivent toujours cette molécule avec une médiane de 1373 jours et 73 ont arrêté
cette molécule.
Parmi ces arrêts, 30 étaient dus à un ou des effets secondaires à la multithérapie prescrite
(médiane d’arrêt : 17 jours). Vingt-deux patients ont arrêté l’abacavir dans les 6 premières
semaines de traitement et 11 d’entre eux pour un possible syndrome d’hypersensibilité à
l’abacavir (médiane d’arrêt de 15 jours).
Pour ces 22 patients, le taux médian des lymphocytes CD8 au moment de la première prise
d’abacavir était de 730/ mm3 (étendu : 137 – 6327/mm3). Le taux médian des lymphocytes
CD4 était de 173/mm3 (étendu : 11 – 810/mm3). La charge virale médiane était de 66600
copies/mL (étendue : 50 – 2920000 copies/mL).
Dans le groupe 1, 22 patients étaient porteurs de l’allèle B*57 :
- 4 étaient porteurs de l’allèle HLA-B*5701 : 3 « Européen/Caribéen d’origine
européenne » et 1 « Caribéen d’origine indienne », les 4 ont arrêté l’abacavir pour
suspicion d’hypersensibilité.
- 14 étaient porteurs de l’allèle B*5703 avec poursuite de l’abacavir pour 9 d’entre
eux. Aucun n’a présenté de syndrome d’hypersensibilité.
- 4 étaient porteurs de l’allèle B*5702, tous poursuivant l’abacavir à la fin de
l’étude.
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110
b) Analyse des patients exposés à l’abacavir aprèsréalisation du HLA-B (groupe 2a)
Pour les 143 patients du groupe 2a ayant reçu de l’abacavir seulement s’ils n’étaient
pas porteurs de l’allèle HLA-B*5701 :
o 4 patients sont décédés alors qu’ils étaient traités par cette molécule. Deux sont
décédés dans les 6 premières semaines d’abacavir. L’un de ces 2 patients est
décédé 21 jours après le début de l’abacavir, d’une toxoplasmose cérébrale
évolutive dans un contexte d’immunodépression profonde, d’altération de l’état
général, de cachexie majeure et d’une mauvaise observance des traitements
prophylactique et antirétroviraux. Il portait l’allèle B*5703. Le second patient
avait des CD4 inférieurs à 200/mm3 et est décédé dans les suites d’un accident
vasculaire cérébral 9 jours après le début du traitement antirétroviral. Il ne portait
pas l’allèle B*57.
o 130 patients étaient sous abacavir à la fin de l’étude avec une bonne tolérance,
avec une médiane de suivi de 282 jours. Douze patients étaient porteurs de l’allèle
B*57 (2 B*5702, 9 B*5703, 1 B*5704).
o 9 patients ont arrêté l’abacavir au cours de l’étude : parmi eux, 3 patients ont arrêté
l’abacavir dans les 6 premières semaines de traitement, dont un pour effets
secondaires. Chez ce patient, l’abacavir a été arrêté en raison de signes cliniques
compatibles avec un syndrome d’hypersensibilité tel que nous l’avons défini. Il
avait débuté l’abacavir depuis 11 jours et le cotrimoxazole 32 jours avant les
symptômes cliniques (fièvre, douleur abdominale, rash). Cette réaction a imposél’arrêt de tous les médicaments. Le deuxième patient était porteur de l’allèle HLA-
B*5703 et a arrêté son traitement de sa propre initiative sans que l’on ait de notion
d’effets indésirables. Pour ce patient, un traitement identique contenant de
l’abacavir a été repris plus tard et a été bien toléré.
Aucun des patients de ce groupe n’était porteur de l’allèle B*5701.
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111
c) Analyse des patients non exposés à l’abacavir (groupe 2b)
Dans le groupe 2b, 223 patients n’ont jamais été exposée à l’abacavir jusqu’à à la fin
de l’étude. Parmi eux, 3 patients étaient porteurs de l’allèle HLA-B*5701 : 2 hommes
« Européen/Caribéen d’origine européenne » et une femme « Afro-caribéenne ».
d) Arrêts de l’abacavir
Le nombre d’arrêts de traitement par abacavir est récapitulé dans le tableau 7 ci-
dessous. Il prend en compte le contexte d’arrêt de l’abacavir et le groupe de traitement auquel
appartiennent les patients (connaissance ou non du résultat du typage HLA-B avant le début
de traitement par abacavir).
Groupe 1 (n=251) Groupe 2a (n=143)
Décès sous ABC 0 4
Arrêts ABC (n) 73 9
Arrêt ABC pour effet
indésirable30 3
Arrêt ABC<6 semaines 22 3
hypersensibilité possible 11 1
Tableau 7: Contexte d'arrêt de l'abacavir en fonction des groupes de patients exposés à cette molécule
(nombre de patients).
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112
Nous avons comparé la proportion d’arrêts précoces de l’abacavir (dans les six premières
semaines de traitement) entre le groupe des patients traités par abacavir avant la réalisation du
HLA-B ou après : 22 arrêts précoces dans le groupe abacavir avant HLA et 3 dans le groupe
HLA avant abacavir (p=0,008, test de Fisher). La figure 28 ci-dessous indique la probabilité
d’être encore sous traitement par ABC dans les six premières semaines de traitement selon la
connaissance du type HLA-B avant le début du traitement. La probabilité d’arrêt est
significativement réduite par la connaissance du résultat du test HLA-B (Logrank, p = 0,04).
%
,5
,6
,7
,8
,9
1
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Figure 28: Probabilité d’être encore sous ABC (≤ 42 jours) selon la réalisation d’un test HLA (trianglesfoncés) ou non (losanges transparents) avant l’initiation du traitement. Logrank (MantelCox) p = 0,04.
jours
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113
IV. DISCUSSION
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114
1. Fréquence de l’allèle HLA-B*5701 dans une cohorte
de patients infectés par le VIH suivis en Martinique
Les caractéristiques épidémiologiques des patients de l’étude CARABA sont comparables à
celles de la file active des patients infectés par le VIH suivis au CHU de Fort-de-France. La
file active 2008 compte environ 150 patients de plus que le nombre de patients inclus dans
l’étude. L’origine géographique des patients de l’étude semble comparable à celle de la file
active et à celle de la population de la Martinique. En effet, 8,91% des patients inclus dans
l’étude sont d’origine européenne. Il est toutefois très difficile de déterminer de façon
objective l’origine géographique d’un individu dans une population. Nous avons considéré la
population martiniquaise de manière homogène et avons regroupé les individus dans de
grandes catégories selon leur origine géographique prétendue et selon leur lieu de naissance.
Ce procédé, simple méthodologiquement, est évidemment critiquable dans une population
ayant connu un certain brassage entre caucasiens et africains. Ce genre de regroupement est
d’autant plus arbitraire chez des individus métissés ou ne connaissant pas l’origine de leurs
ascendants directs.
Parmi les 617 typages réalisés, nous retrouvons l’allèle B*5701 chez 7 patients. La fréquencede l’allèle HLA-B*5701 dans cette population est donc de 1,1% (IC 95% : 0,5 – 2,4) .
Les données connues à ce jour sur la fréquence de l’allèle HLA-B*5701 varient beaucoup
selon les études et les régions dans le monde. Ces données concernent le plus souvent des
populations non infectées par le VIH.
Les données récentes issues d’études de populations d’origine européenne infectées par le
VIH rapportent une prévalence de l’allèle B*5701 comprise entre 5 et 6% (58). A la Réunion,
département français d’outre-mer situé dans l’océan indien, 372 typages HLA réalisés chez
des patients infectés par le VIH, retrouvent 32 allèles HLA-B*57 (8,6%). Le typage allélique
de haute résolution permet d’identifier 28 allèles B*5701. La fréquence de cet allèle est donc
de 7,5% dans cette cohorte (79). Il est intéressant d’observer que la population réunionnaise
est composée de personnes d’origines géographiques variées (européens, africains, indiens,
chinois). La prévalence de l’allèle B*5701 dans cette île semble comparable aux taux
retrouvés en France métropolitaine. La proportion élevée de personnes originaires d’Inde
vivant à la Réunion pourrait expliquer, en partie, ces résultats. Des données supplémentaires
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sur un nombre de personnes plus important seraient nécessaires pour confirmer ces résultats.
Dans notre étude, malgré la faible proportion de sujets d’origine indienne, un patient porteur
de l’allèle B*5701 a présenté une hypersensibilité à l’abacavir.
L’essai PREDICT-1 retrouve une prévalence de l’allèle B*5701 de 5,6% dans une population
de 1956 patients infectés par le VIH issus de 19 pays (58). En France métropolitaine, l’étude
PEPI, une étude épidémiologique prospective portant sur 2350 patients dont l’objectif était de
déterminer la prévalence de l’allèle B*5701 chez les patients français infectés par le VIH
retrouve une prévalence de 5,32%[IC 95% : 4,48 – 6,30] (63). Tandis qu’une étude
britannique portant sur 1494 patients infectés par le VIH retrouve une prévalence du B*5701
de 4,77% [IC 95% : 3,69 – 5,85] (66).
Dans le petit groupe de patients d’origine européenne de notre étude (55 patients), l’allèle
HLA-B*5701 est retrouvé chez 5 patients, la prévalence y est donc de 8,90%. Ce résultat est
légèrement supérieur à celui retrouvé dans l’étude britannique (prévalence de 7,95% ; 654
sujets caucasiens infectés par le VIH) et dans l’étude PEPI (prévalence de 6,90% ; 1767 sujets
caucasiens infectés par le VIH).
Les données concernant des populations non européennes infectées par le VIH sont peu
nombreuses. Une étude chinoise rapporte une prévalence de l’allèle B*5701 de 0,31% parmi
320 patients chinois de Taiwan infectés par le VIH (86). Dans les groupes de patients noirs
d’origine africaine ou américaine, la prévalence de l’allèle B*5701 est inférieure à 1% (82).
Dans notre étude, la prévalence de l’allèle B*5701 dans le groupe de patients « afro-
caribéen » est de 0,19%, résultat inférieur mais proche des 0,26% de l’étude britannique
(portant sur 770 patients noirs infectés par le VIH) et des 0,41% de l’étude PEPI (portant sur
494 patients noirs infectés par le VIH).
Chez les patients « Européen/Caribéen d’origine européenne » infectés par le VIH et vivant
en Martinique, la prévalence de l’allèle B*5701 est comparable aux taux retrouvés dans la
littérature. Chez les patients « afro-caribéens », nous observons une prévalence beaucoup plus
faible de cet allèle (moins de 1 patient sur 500). Avec 1,1%, la fréquence de l’allèle HLA-
B*5701 dans la population de sujets infectés par le VIH en Martinique est beaucoup moins
élevée qu’en France métropolitaine.
Dans notre étude, comme dans les données de la littérature, il existe de grandes différences
dans la répartition de l’allèle B*5701 selon l’origine géographique des personnes. Nous
n’avons retrouvé aucune donnée concernant l’allèle B*5701 dans la Caraïbe. Il s’agit donc
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des premières données disponibles sur la prévalence de l’allèle B*5701 dans cette région,
deuxième endroit le plus touché par l’épidémie de VIH dans le monde après l’Afrique sub-
saharienne.
Figure 29: Prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans le
monde. D’après Phillips (71).
2. Polymorphisme des allèles HLA-B
Nous avons retrouvé 30 allèles HLA-B différents chez les patients infectés par le VIH
de notre étude. Ce chiffre témoigne du polymorphisme très important de cet allèle dans la
population martiniquaise. Une étude portant sur 100 patients non infectés par le VIH et
sélectionnés parmi des donneurs de sang volontaires en Martinique avait déjà mis en évidence
un degré de polymorphisme des allèles HLA de classe I et de classe II plus important que
dans des populations caucasiennes (12).
Ces résultats reflètent un brassage génétique important à la Martinique. Cette diversité n’est
pas retrouvée dans des populations isolées n’ayant pas connu de tels mouvements de
population et de métissage, dans certaines sociétés indiennes au Mexique par exemple (94).
Martinique:
1,13%
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Au contraire, dans d’autres sociétés métissées, comme au Brésil, il existe un polymorphisme
important des allèles HLA-B (94).
3. Distribution des allèles B*57 dans une cohorte de
patients infectés par le VIH suivis en Martinique
Les trois quarts des patients porteurs de l’allèle B*57 (66 patients) sont B*5703 (50
patients). La fréquence de l’allèle B*5703 dans la population de notre étude est de 8.1%. La
distribution des allèles spécifiques varie selon l’origine géographique des populations
étudiées. En Martinique, Odile Béra et ses collaborateurs ont retrouvé 12 allèles B*57 sur une
population de 100 donneurs de sang volontaires martiniquais. L’allèle spécifique le plus
souvent retrouvé est le B*5703 présent chez 10 patients. L’allèle spécifique B*5701 n’est
retrouvé que chez une personne ( L. Paturel, données non publiées).
Dans la population « afro-caribéenne » de notre étude (538 patients), l’allèle générique B*57
est retrouvé 56 fois (10,4%). Le B*5703 est retrouvé chez 46 de ces 56 patients (82,1%) et
l’allèle B*5701 est retrouvé chez un seul patient (1,8%).
Nos données de prévalence confirment les résultats de l’étude d’O. Béra réalisée chez des
sujets non infectés par le VIH. L’allèle spécifique B*57 le plus fréquent dans les populations
« afro-caribéennes » semble bien être le B*5703 alors qu’il est moins retrouvé chez les
caucasiens. L’allèle spécifique B*5701 est à l’inverse retrouvé chez les caucasiens et chez les
sujets d’origine indienne mais peu chez les sujets d’origine africaine. L’allèle B*5703 serait
caractéristique des populations d’origine africaine. Les résultats obtenus en Martinique
semblent confirmer cette hypothèse.
4. Le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir dans
une cohorte de patients infectés par le VIH suivis en
Martinique
La population de notre étude, constituée majoritairement de patients d’origine
martiniquaise et antillo-guyanaise, est majoritairement traitée par des antirétroviraux et
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notamment par l’abacavir. En effet, à la fin de l’étude, 86,9% des patients avaient déjà reçu
des antirétroviraux et 62,7% avait déjà été exposée à un premier traitement comportant de
l’abacavir.
Les dernières recommandations européennes d’octobre 2007 suggèrent actuellement
l’utilisation soit de l’abacavir, soit du ténofovir en première intention chez les patients naïfs
(annexe 2, page 142) (29). La prescription d’abacavir a été favorisée par le comité des
antirétroviraux du CHU de Fort-de-France en raison de l’étude d’histocompatibilité en cours.
La tolérance de l’abacavir dans la population de notre étude est bonne. La plupart des études
ayant observé le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir se composaient en majorité de
patients d’origine européenne. Le taux d’hypersensibilité à l’abacavir habituellement rapporté
se situe entre 5 et 8% (24, 32, 41). Le taux d’hypersensibilité à l’abacavir observé dans une
cohorte de 865 patients noirs est de 2,5% (30). Dans la population de notre étude exposée à
l’abacavir, la fréquence du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir est de 3,2%. La
fréquence de survenue d’une symptomatologie compatible avec un syndrome
d’hypersensibilité à l’abacavir est inférieure aux taux habituellement rapportés. Ce résultat
semble confirmer la fréquence plus faible de ce syndrome dans les populations non
européennes et notamment d’origine africaine. De plus, sur les 12 patients de notre étude chez
qui nous avons fortement suspecté un syndrome d’hypersensibilité, seulement 7 d’entre eux
étaient d’origine « afro-caribéenne » (tous martiniquais). Un tiers d’entre eux (4 patients) était
d’origine « européenne/caribéen d’origine européenne » et 1 était « caribéen d’origine
indienne ». La fréquence de 3,2% observée dans notre étude prend donc en compte les 25%
de patients d’origine caucasienne parmi ceux ayant présenté un syndrome d’hypersensibilité.
Si l’on ne considère que la population « afro-caribéenne » exposée à l’abacavir (334 patients),
la fréquence du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir n’est plus que de 2,1%. Ce résultat
renforce l’idée selon laquelle le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir est beaucoup moins
fréquent dans certaines populations non européenne, notamment d’origine africaine.
En ce qui concerne l’expression clinique du syndrome d’hypersensibilité, nos résultats sont
comparables avec les données de la littérature. Dix patients sur 12 (83,3%) ont présenté de la
fièvre et un rash cutané. Chez les 4 patients porteurs de l’allèle B*5701, le syndrome clinique
systémique est plus typique et plus complet avec présence de fièvre, d’un rash cutané, de
signes digestifs et d’un malaise ou de céphalées.
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5. Réaction ou non d’hypersensibilité à l’abacavir ? La
réponse reste difficile...
La réaction d’hypersensibilité à l’abacavir peut parfois être difficile à affirmer sur les
seuls critères d’anamnèse et d’examen clinique du patient. En effet, les signes du syndrome
d’hypersensibilité à l’abacavir sont peu spécifiques et peuvent être facilement confondus avec
un épisode infectieux viral, une intolérance médicamenteuse à un autre médicament associé
ou encore avec un syndrome de restauration immunitaire. Parmi tous les antirétroviraux
disponibles sur le marché, les INNTI sont souvent impliqués dans des réactions
d’hypersensibilité. L’efavirenz et la nevirapine peuvent être responsables dans les premières
semaines de traitement, de rash cutané et de manifestations systémiques pouvant se confondre
facilement avec une hypersensibilité à l’abacavir.
Des essais randomisés en double aveugle sur la tolérance de l’abacavir ont rapporté des taux
d’hypersensibilité de 2 à 7% dans les bras de patients non traités par abacavir (28, 36, 38, 84).
Dans notre étude, même si certains arrêts précoces ont été « étiquetés » « hypersensibilité »,
ils répondaient aux critères les plus classiquement utilisés mais n’en étaient probablement pas.
En effet, les INNTI présents dans certaines associations thérapeutiques ont pu être
responsables des signes présentés. Certains des critères, comme la fièvre, ont parfois étédéclarés par les patients mais non confirmés par le médecin. Il semblait toutefois difficile de
ne pas en tenir compte. Malgré le faible taux retrouvé, il existe encore probablement une
surestimation du taux d’hypersensibilité dans notre étude.
Afin de contourner cette incertitude liée à la seule anamnèse du patient et à son examen
clinique, des essais cliniques plus importants ont fait appel à des tests épicutanés (58, 82).
Selon les auteurs, ces tests permettraient de discriminer les hypersensibilités suspectées
cliniquement de celles confirmées par une réaction cutanée localisée signant le caractère
immunologique de l’hypersensibilité (72). Dans plusieurs études, tous les patients avec un test
épicutané positif réalisé à distance de l’épisode étaient porteurs de l’allèle B*5701 (58, 73,
82). Ces tests ne peuvent néanmoins pas être utilisés pour justifier une réintroduction de
l’abacavir. En effet, dans l’essai PREDICT-1, six patients porteurs de l’allèle B*5701 et ayant
fait un syndrome d’hypersensibilité suspecté cliniquement avaient un test épicutané négatif.
Les auteurs n’ont pu conclure s’il s’agissait de faux positifs du syndrome d’hypersensibilité
ou de faux négatifs du test épicutané.
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N’ayant pas fait appel à ces tests dans notre étude, nous ne pouvons affirmer que les
symptômes cliniques rapportés comme hypersensibilité soient effectivement tous des
réactions d’hypersensibilité à l’abacavir. Pourtant considérées comme telles, elles privent
définitivement certains patients d’une molécule antirétrovirale potentiellement efficace.
Il paraît donc important de mettre un soin tout particulier à la surveillance des cas d’arrêts
précoces de l’abacavir et d’affiner au maximum l’analyse sémiologique des signes présents
lors d’une intolérance.
6. L’allèle HLA-B*5701 : premier marqueur
pharmacogénétique validé des traitements de l’infection
par le VIH
Jusque récemment, l’application en routine de ce marqueur pharmacogénétique était
limitée par plusieurs facteurs.
Premièrement, certaines études avaient observé une réduction de l’hypersensibilité à
l’abacavir grâce à la réalisation préalable d’un typage HLA-B (appelé « screening »). Un
nombre de patients trop limités ne pouvait aboutir à généraliser l’application de ces résultats.
Ensuite, plusieurs de ces études se heurtaient à la difficulté d’identifier les réactions
d’hypersensibilité vraies et prenaient en compte un certain nombre de faux positifs dans leurs
résultats, ce qui perturbait la sensibilité du dépistage. Seules les études utilisant les patchs
épicutanés comme outil diagnostique obtenaient une sensibilité du dépistage de l’allèle
B*5701 satisfaisante. Enfin, peu de données étaient disponibles sur des populations non
caucasiennes, notamment d’origine africaine. Et comme le portage de l’allèle spécifique
B*5701 était peu retrouvé dans ces populations, la sensibilité du dépistage de cet allèle chez
ces patients était difficile à déterminer.
Pour toutes ces raisons, deux études importantes ont été développées pour répondre à ces
questions : l’étude PREDICT-1 (European Prospective Randomised Evaluation of DNA
Screening In a Clinical Trial) et l’étude SHAPE (US Study of Hypersensitivity to Abacavir
and Pharmacogenetic Evaluation).
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PREDICT-1 était une étude multicentrique randomisée en double aveugle réalisée pour
évaluer l’impact du dépistage de l’allèle HLA-B*5701 sur l’incidence de l’hypersensibilité à
l’abacavir chez près de 2000 patients adultes infectés par le VIH et « naïfs » d’abacavir, c’est-
à-dire n’ayant jamais été exposés préalablement à l’abacavir.
SHAPE était une étude rétrospective cas-témoins censée évaluer la pertinence de l’allèle
HLA-B*5701 comme marqueur de dépistage de l’hypersensibilité à l’abacavir chez des
populations caucasiennes et d’origine africaine. L’objectif était d’estimer plus précisément la
sensibilité et la spécificité du HLA-B*5701 dans ces deux populations.
Figure 30: Résultats de PREDICT-1 : réaction d'hypersensibilité (HSR) cliniquement et
immunologiquement confirmée dans le bras contrôle et le bras dépistage prospectif de l’allèle B*5701.D’après S. Mallal (58).
Comme le montre la figure 30, au dessus, les résultats de PREDICT-1 ont confirmé l’intérêt
du dépistage génétique systématique de l’allèle HLA-B*5701 avant toute mise sous abacavir
et sa contre-indication en cas de présence de l’allèle B*5701. Ce dépistage permet de réduire
fortement la survenue d’une hypersensibilité à l’abacavir
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Incidence (%)
3,4 %(27/803)
7,8 %(66/847)
2,7 %(23/842)
OR 0,40P < 0,0001
OR 0,03
P < 0,0001
Bras contrôle
Bras dépistage prospectif HLA-B*5701
HSR cliniquement suspectée HSR immunologiquement
confirmée
0,0 %(0/802)
IC95 [0,25 ; 0,62]
IC 95 [0 ; 0,18]
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De son côté, l’étude SHAPE a montré l’excellente sensibilité du B*5701 comme marqueur
d’hypersensibilité à l’abacavir dans les populations d’origine africaine et européenne. Ces
résultats suggérant une association identique entre l’allèle B*5701 et l’hypersensibilité à
l’abacavir dans ces 2 populations. Dans cette étude cas-témoins, 42 patients caucasiens ont été
identifiés comme ayant présenté une hypersensibilité à l’abacavir confirmée
immunologiquement (grâce aux patchs épicutanés) parmi 130 patients caucasiens ayant
présenté une hypersensibilité suspectée cliniquement. Cinq patients noirs parmi 69 ont été
identifiés par la même méthode. La population témoin fut sélectionnée parmi des patients
tolérants à l’abacavir pendant plus de 12 semaines. Tous ces patients ont bénéficié d’un
typage HLA-B. Les 42 patients caucasiens avec une hypersensibilité à l’abacavir confirmée
immunologiquement étaient porteurs de l’allèle B*5701 (sensibilité 100%, OR 1945 ; IC
95% : 110 - 34352). Cinquante-sept patients caucasiens sur les 130 ayant présenté une
hypersensibilité suspectée cliniquement étaient porteurs du B*5701 (sensibilité 44%). Les 5
patients noirs avec une hypersensibilité à l’abacavir confirmée immunologiquement étaient
porteurs du B*5701 (sensibilité 100%, OR 900 : IC 95% ; 38 - 21045). Dix patients noirs sur
les 69 ayant présenté une hypersensibilité suspectée cliniquement étaient porteurs du B*5701
(sensibilité 14%).
7. Conduite à tenir en cas de survenue d’un syndrome
d’hypersensibilité
Le dépistage de l’allèle B*5701 permet de réduire fortement la fréquence du syndrome
d’hypersensibilité à l’abacavir mais ne semble pouvoir prévenir totalement sa survenue. Son
excellente valeur prédictive négative permet cependant d’éliminer une hypersensibilité quand
on n’est pas porteur de l’allèle B*5701. L’étude PREDICT-1 a montré que le dépistage de ce
marqueur pharmacogénétique permettait de prévenir les réactions d’hypersensibilité
confirmées grâce au test épicutané. En ce qui concerne les syndromes d’hypersensibilité
suspectés cliniquement, le dépistage génétique permettait une réduction de leur fréquence de
7,8% dans le groupe contrôle à 3,4% dans le groupe dépistage (voir figure 30, page 120) (58).
Selon les auteurs de PREDICT-1, ce taux de 3,4% est similaire aux taux d’hypersensibilité à
l’abacavir retrouvés dans les bras de patients ne recevant pas d’abacavir lors d’études en
double aveugle comparant différents traitements (28, 36, 38, 84). Il s’agirait donc de faux
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positifs. Ils ne recommandent pourtant pas, dans ces conditions, la réintroduction de
l’abacavir, le risque potentiel étant trop important.
De la qualité du diagnostic du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir dépendra la reprise ou
non de ce médicament. Il semble important que ce diagnostic se fasse donc dans des
conditions optimales en associant le savoir et l’expérience du médecin à l’information du
patient. Le diagnostic de syndrome d’hypersensibilité se fera par un médecin, qu’il soit le
médecin prescripteur de l’abacavir ou non. Sans retarder l’arrêt du médicament s’il doit avoir
lieu, la décision d’arrêter ce médicament doit survenir après un interrogatoire et un examen
clinique minutieux à la recherche des critères cliniques précis du syndrome d’hypersensibilité
à l’abacavir. Le médecin devra tenir compte des risques d’intolérance croisée à d’autres
médicaments. Cet examen devra être le plus précoce possible à partir de l’apparition des
premiers symptômes. Le patient devra donc être parfaitement informé des risques et de la
séquence clinique du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir. Pour cela, le médecin
prescripteur aura informé précisément le patient sur les délais de survenue, les signes
cliniques et le risque vital en cas de non arrêt de ce médicament. Il faudra enfin, fortement
insister auprès du patient sur l’importance de consulter un médecin dans les plus brefs délais
en cas d’apparition de signes évocateurs d’intolérance. Au CHU de Fort-de-France, il est
systématiquement demandé au patient de consulter un médecin du service dès les moindres
symptômes et il lui est expliqué le fonctionnement de l’astreinte téléphonique de Maladies
Infectieuses qui fonctionne en dehors des heures d’ouverture du service. Un syndrome
d’hypersensibilité à l’abacavir validé par un médecin entraînera un arrêt immédiat et définitif
de cette molécule antirétrovirale. Le patient devra alors rapporter les comprimés qui lui
restent pour éviter toute reprise même involontaire de l’abacavir et il devra toujours notifier
cette intolérance dans ses antécédents médicaux.
8. Dépistage de l’allèle HLA-B*5701 et nouvelles
recommandations de prescription de l’abacavir
L’étude PREDICT-1 a mis en évidence l’intérêt du dépistage de l’allèle HLA-B*5701
comme marqueur pharmacogénétique de l’hypersensibilité à l’abacavir. La réalisation
systématique d’un typage HLA-B pour chaque patient devant recevoir de l’abacavir et sa
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contre-indication en cas de présence de cet allèle permet de réduire significativement la
survenue de la réaction d’hypersensibilité (58).
Depuis Décembre 2007, le ministère américain de la santé recommande à travers son guide
d’utilisation des antirétroviraux, un dépistage systématique de l’allèle HLA-B*5701 avant
toute mise sous traitement contenant de l’abacavir (1).
En France, depuis mars 2008, en accord avec l’Agence Européenne du Médicament (EMEA)
et l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), de nouvelles
recommandations accompagnent le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
l’abacavir : « Avant de débuter un traitement contenant de l’abacavir, le dépistage de l’allèle
HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine
ethnique. L’abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-
B*5701, à moins qu’aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces
patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance ».
La prévalence de l’allèle HLA-B*5701 dans PREDICT-1 est de 5,6%. Cette étude comporte
une majorité de patients d’origine européenne (84%). Les auteurs de PREDICT-1 ont calculé
qu’au sein d’une population identique à celle de leur étude et ayant une prévalence de l’allèle
B*5701 de 6%, le dépistage génétique de 100 patients permettrait de prévenir la survenue de
4 réactions d’hypersensibilité. Selon leurs calculs, 2 patients seraient, en revanche, privés
d’abacavir en raison d’un allèle B*5701 positif alors qu’ils auraient théoriquement toléré
l’abacavir.
Dans notre étude, sur les 143 patients du groupe 2a (prescription d’abacavir après le résultat
du typage HLA-B), aucun allèle HLA-B*5701 n’a été mis en évidence. Aucun patient n’a
donc bénéficié d’une « contre-indication préventive » de l’abacavir. Au sein de ce même
groupe, un patient « afro-caribéen » a présenté un syndrome d’intolérance compatible avec
une hypersensibilité à l’abacavir. Ce patient n’était pas porteur de l’allèle B*5701 et il avait
débuté le cotrimoxazole 32 jours avant l’apparition des premiers symptômes cliniques. Ce
patient n’a-t-il pas plutôt présenté une réaction d’intolérance au cotrimoxazole ? N’ayant pas
réalisé de test épicutané, nous ne pouvons l’affirmer. Toujours est-il qu’il nous semble
important de rappeler que le dépistage de l’allèle HLA-B*5701 ne doit pas se substituer à la
surveillance clinique étroite d’un patient traité par abacavir.
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Dans certaines populations, à l’instar de la population de notre étude, la prévalence de l’allèle
HLA-B*5701 est faible et la survenue du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir peu
fréquente. Pour autant, une vigilance clinique étroite doit toujours compléter le dépistage
génétique et reste entièrement justifiée dans les premières semaines de traitement par
abacavir.
Enfin, dans notre étude, aucun patient « afro-caribéen » ayant présenté un possible syndrome
d’hypersensibilité à l’abacavir n’était porteur de l’allèle B*5701. De plus, un seul allèle
B*5701 a été mis en évidence dans cette population. En supposant que tous les patients
« afro-caribéen » de l’étude (538 patients) aient pu bénéficier d’un dépistage génétique avant
de débuter de l’abacavir, une seule « contre-indication préventive » à ce médicament aurait
été décidée.
Dans ces conditions, on pourrait se poser la question suivante : au sein de populations ayant
une fréquence de l’allèle HLA-B*5701 faible (inférieure à 1%) et une survenue du syndrome
d’hypersensibilité à l’abacavir peu fréquente, une information précise des patients débutant un
traitement par abacavir pour la première fois associée à une surveillance clinique rapprochée
pendant les premières semaines de traitement ne suffirait-elle pas à assurer la sécurité des
patients ? On peut se demander, quel bénéfice en termes de coût/efficacité apporterait un
dépistage génétique systématique sous forme de typage HLA dans ce type de population.
9. Intérêt du dépistage génétique dans la survenue
des arrêts précoces de l’abacavir
Nous avons observé une différence significative concernant le taux d’arrêts précoces
de l’abacavir selon la réalisation ou non d’un typage HLA-B. En effet, le taux d’arrêts
précoces de l’abacavir dans le groupe 2a (abacavir après typage) est significativement moins
élevé que dans le groupe 1 (abacavir avant typage).
D’après A. Rauch, la réalisation du typage prospectif dans une cohorte australienne avait
permis une réduction des arrêts précoces de l’abacavir de 16.5% à environ 6% (77). L’une des
explications à cette observation proposée par E. Phillips serait une bonne pharmacovigilance
associée à une meilleure information et éducation du patient (71). Ces facteurs, appliqués de
façon plus pertinente grâce au typage, permettraient de réduire significativement les taux
d’arrêts précoces de ce médicament.
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Dans notre étude, il est évident que l’éducation et l’information du patient ont été plus claires
et moins alarmistes qu’avant la réalisation du typage HLA-B. L’étude réalisée dans le service
et l’amélioration régulière des connaissances ont participé a faire connaître la sémiologie de
l’hypersensibilité et ainsi à arrêter l’abacavir de manière plus opportune quand le médecin
avait connaissance du non portage de l’allèle B*5701.
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V. CONCLUSION
En 2008 dans le monde, près de 33 millions de personnes vivent avec le VIH. Les
traitements antirétroviraux sont recommandés de plus en plus tôt dans l’histoire de l’infection
par le VIH. Malgré les effets indésirables et le coût de ces médicaments, le risque de
morbidité et de mortalité est moindre chez les personnes traitées. Depuis décembre 2007, les
recommandations européennes suggèrent de débuter un premier traitement antirétroviral par
une combinaison comportant soit l’abacavir, soit le ténofovir. En l’état actuel des
connaissances, de nombreux patients sont donc susceptibles de recevoir de l’abacavir.
La plupart des études de tolérance aux médicaments concernent des patients d’origine
européenne. Un trop grand nombre de patients n’ont malheureusement pas encore accès aux
traitements, même si les programmes mondiaux de lutte contre le VIH ont permis, ces
dernières années, d’augmenter largement la diffusion et la distribution des antirétroviraux.
La réaction d’hypersensibilité est l’effet indésirable précoce le plus grave de l’abacavir.
L’intérêt du dépistage de l’allèle HLA-B*5701 comme marqueur pharmacogénétique de
l’hypersensibilité à l’abacavir dans des populations de diverses origines ethniques et
géographiques est désormais bien démontré. La recherche de l’allèle B*5701 avant de débuter
un traitement par abacavir permet de prévenir l’hypersensibilité mais aussi de diminuer le
nombre d’arrêts précoces des multithérapies comportant cette molécule.
Notre étude a été réalisée chez un grand nombre de sujets originaires d’Afrique sub-
saharienne. Elle retrouve des résultats connus dans des populations comparables, à savoir : la
survenue d’une hypersensibilité chez des sujets porteurs de l’allèle spécifique B*5701, la
présence assez fréquente de l’allèle générique B*57, la fréquence de l’allèle spécifique
B*5703 et, à l’inverse, le faible portage de l’allèle spécifique B*5701.
Alors que les données de la littérature et nos résultats retrouvent le portage de l’allèle
spécifique B*5701 dans moins de 1% des cas chez les personnes d’origine africaine, on
pourrait s’interroger sur la nécessité de réaliser un dépistage génétique préalable dans ce type
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de population. Et ce, d’autant plus que la surveillance d’un début de traitement par abacavir
est essentiellement clinique, que le risque vital est majeur surtout lors de la réintroduction de
ce médicament, que le typage HLA ne peut, actuellement, pas être réalisé pour la plupart des
patients de la Caraïbe ou d’Afrique et que certains patients porteurs de l’allèle spécifique
B*5701 tolèrent l’abacavir.
Cependant, les études convergent vers l’intérêt d’un typage préalable au traitement, non
seulement pour diminuer le risque d’hypersensibilité et ses conséquences, mais aussi pour
diminuer l’arrêt précoce d’une multithérapie comportant de l’abacavir. Notre étude retrouve
aussi cet intérêt.
A l’heure où il devient recommandé dans certains pays de réaliser un typage HLA avant
l’institution d’un traitement par abacavir, il convient désormais de rechercher et d’utiliser des
techniques de typages fiables, simples, rapides et peu coûteuses de l’allèle spécifique B*5701.
En effet, le typage de l’allèle générique B*57 n’est pas suffisant, certaines populations portant
plus souvent l’allèle spécifique B*5703 que l’allèle spécifique B*5701. L’un des enjeux est
de conserver une large offre de molécules disponibles pour des patients amenés à poursuivre
ces traitements une grande partie de leur vie. Il est donc important d’éviter toute restriction
non justifiée de molécules et tout arrêt inopportun d’une multithérapie. Il n’est pas toujours
évident d’identifier le médicament responsable de l’arrêt d’une multithérapie. Et la reprise
d’une des molécules peut être délicate voir compromise à tord, sans compter les désagréments
de l’arrêt d’une première expérience de traitement antirétroviral.
L’Afrique sub-saharienne et la Caraïbe sont, respectivement, la première et la deuxième
région du monde les plus touchées par l’épidémie du VIH dans le monde. Alors que des îles
de la Caraïbe et des régions d’Afrique s’apprêtent à délivrer des antirétroviraux, nous
espérons que ce travail pourra apporter une aide à la décision quant à la prescription et la
surveillance d’un traitement antirétroviral comportant de l’abacavir dans ces contrées.
Des projets de coopération sont d’ailleurs en cours d’élaboration entre la Martinique et Haïti
afin de réaliser un typage HLA-B*5701 pour des patients haïtiens infectés par le VIH. Puisse
cette coopération s’étendre aux régions de la Caraïbe qui en auraient besoin et permettre ainsi
de faciliter l’accès aux antirétroviraux dans la région pour continuer à lutter contre un virus
qui ne connaît pas de frontières.
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138
VII. Index des figures
Figure 1: L’épidémie du VIH dans le monde en 2007 (93). ........................................................ ......................... 19
Figure 2: Prévalence mondiale de l’infection par le VIH en 2006 (92). ......................................................... ..... 19
Figure 3: Prévalence de l’infection par le VIH chez l’adulte en Amérique Latine et dans la Caraïbe en 2005 (92).
................................................... ........................................................... ........................................................... ..... 21
Figure 4: Proportions de sérologies positives pour 1000 tests par départements français – Réseau laboVIH, 2006,
InVS (21). ..................................................... ............................................................ ............................................ 24
Figure 5: Evolution de l’incidence et de la prévalence du SIDA entre 1990 et 2006 chez les patients suivis au
CHU de Fort-de-France. ................................................... ........................................................... ......................... 26
Figure 6: Schématisation de la structure du VIH ...................................................... ............................................ 28
Figure 7: Cycle de réplication du VIH. D’après B.S. Taylor (89). ........................................................ ............... 30
Figure 8: Evolution naturelle de la charge virale et des lymphocytes CD4 en l’absence de traitement................ 32
Figure 9: Taux de mortalité et combinaison de traitements contenant un inhibiteur de protéase parmi des patients
infectés par le VIH avec un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 entre Janvier 1994 et Juin 1997.
D’après Franck J. Palella (67)............................................................... ........................................................... ..... 35
Figure 10: Site d’action des antirétroviraux actuels et en développement dans le cycle de l’infection par le VIH
(89)......................... ........................................................... ........................................................... ......................... 35
Figure 11: Illustration de la réponse multifactorielle aux médicaments........................................................... ..... 46
Figure 12: Les phases du métabolisme des xénobiotiques........................................ ............................................ 48
Figure 13: Hypersensibilités médicamenteuses allergiques et non allergiques................................................ ..... 55
Figure 14: Le système HLA sur le chromosome 6...................... ........................................................... ............... 57
Figure 15: Structure d’une molécule HLA de classe I. ....................................................... .................................. 58
Figure 16: Structure d’une molécule HLA de classe II............................................. ............................................ 59
Figure 17: Nombre d’antigènes et d’allèles du système HLA identifiés de 1968 à mars 2008.
(http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/)...................................................................................... ......................... 60
Figure 18: Structure chimique de l'abacavir.............................................................. ............................................ 64
Figure 19: délais de survenu de l'hypersensibilité à l'abacavir. D’après S. Hetherington (41). ............................ 68
Figure 20: Fréquence des signes cliniques d’hypersensibilité initiale et après réintroduction de l’abacavir.
D’après P.G. Clay (24).................................. ............................................................ ............................................ 69
Figure 21: proportion d’arrêt précoce de l’abacavir (dans les 6 premières semaines de traitement) avant et aprèsl’introduction du dépistage prospectif de l’allèle B*5701. D’après A. Rauch (77). ............................................ 74
Figure 22 : prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans le
monde. D’après Phillips (71). ..................................................... ........................................................... ............... 76
Figure 23: Prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans le monde.
D’après Phillips (71). ........................................................ ........................................................... ......................... 87
Figure 24: Histogramme de répartition des âges des 617 patients de l’étude. ...................................................... 98
Figure 25: Allèles spécifiques B*57 retrouvés chez les 66 patients HLA-B*57................................................. 100
Figure 26: Répartition des patients en fonction du statut thérapeutique défini par l’étude (n=617). .................. 104
Figure 27: Groupes définis par l’étude pour les 617 patients.............................................. ................................ 105
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Figure 28: Probabilité d’être encore sous ABC (≤ 42 jours) selon la réalisation d’un test HLA (triangles foncés)
ou non (losanges transparents) avant l’initiation du traitement. Logrank (MantelCox) p = 0,04........................ 112
Figure 29: Prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans le monde.
D’après Phillips (71). ........................................................ ........................................................... ....................... 116
Figure 30: Résultats de PREDICT-1 : réaction d'hypersensibilité (HSR) cliniquement et immunologiquementconfirmée dans le bras contrôle et le bras dépistage prospectif de l’allèle B*5701. D’après S. Mallal (58). .... 121
VIII. Index des tableaux
Tableau 1: Définition du stade SIDA en France. Classification CDC93. ........................................................ ..... 33
Tableau 2: Classification des types d'hypersensibilité selon Gell et Coombs. ...................................................... 56
Tableau 3: Allèles génériques HLA-B retrouvés parmi les 1234 allèles des 617 patients.................................. 100
Tableau 4: Répartition des allèles génériques et spécifiques HLA-B*57 dans la population de notre étude..... 102
Tableau 5: Motifs d’arrêt précoce de l’abacavir chez les 394 patients exposés à cette molécule. ...................... 106
Tableau 6: Résumé des 12 possibles syndromes d'hypersensibilité à l'abacavir survenus entre Février 1998 et
Janvier 2008. ........................................................... ............................................................ ................................ 108
Tableau 7: Contexte d'arrêt de l'abacavir en fonction des groupes de patients exposés à cette molécule (nombre
de patients).................................................... ............................................................ .......................................... 111
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IX. ANNEXES
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Annexe 1 : antirétroviraux disponibles au CHU de Fort-de-France et
bientôt mis sur le marché en 2008.
SPECIALITEPOSOLOGIEHABITUELLE
ASPECT
COUTJOURNALIER
(en euros) Avec 100mg
ritonavir/prise RETROVIR (zidovudine,
AZT)
Comprimés à 300mg,Gélules à 100, 250 mg
300 mg x 2/jour
Moment de prise indifférencié7,82
EPIVIR (Lamivudine,
3TC)
Comprimés à 150 et 300 mgSolution buvable 10 mg/ml
300 mg en 1 ou 2 prises/jour Moment de prise indifférencié
5,86
VIDEX (didanosine, ddI)
Gélules à 400 et 250 mg
< 60 kg (ou si associé au Viread
∀ le poids) : 250 mg/jour en 1
prise> 60 kg : 400 mg/jour en 1 priseDoit être pris à jeun (2h avant ou
après un repas) sauf en
association avec Viread
250mg/j : 4,33
400mg/j : 6,83
ZERIT (stavudine, d4T)
Gélules à 15, 20, 30 et 40
mg
< 60 kg : 30 mg x 2/jour
> 60 kg : 40 mg x 2/jour
Moment de prise indifférencié
30mgX2/j : 7,16
40mgX2/j : 7,42
EMTRIVA (emtricitabine,
FTC)Capsules à 200 mg
200 mg en 1 prise/jour Moment de prise indifférencié
5,83
ZIAGEN (abacavir, ABC)
Comprimés à 300 mg
600 mg en 1 ou 2 prises/jour
Moment de prise indifférencié10,50
VIREAD (ténofovir, TDF)
Comprimés à 245 mg
1 comprimé /jour
Pendant le repas
12,83
COMBIVIR (AZT + 3TC)
Comprimés à 300 mg
d’AZT et 150 mg de 3TC
1 comprimé x 2/jour
Moment de prise indifférencié13,54
KIVEXA (ABC + 3TC)
Comprimés à 600 mgd’ABC et 300 mg de 3TC
1 comprimé /jour Moment de prise indifférencié
16,36
TRUVADA (FTC + TDF)
Comprimés à 200 mg de
FTC et 245 mg de TDF
1 comprimé /jour Pendant le repas
18,66
A N A L O G U E S N U
C L E O S I D I Q U E S &
N U C L E O T I D I Q U E S ( I N T I )
TRIZIVIR (AZT + 3TC
+ABC)
Comprimés à 300 mgd’AZT, 150 mg de 3TC et
300 mg d’ABC
1 comprimé x 2/jour
Moment de prise indifférencié22,82
VIRAMUNE (Névirapine,
NVP)Comprimés à 200 mg
Suspension buvable à
50mg/5ml
200 mg x 1/jour pendant 14 jours puis 400 mg en 1 ou 2 prises/jour
Moment de prise indifférencié9,56
SUSTIVA (Efavirenz,EFV)
Gélules à 200 et comprimésà 600 mg
600 mg x 1/jour en 1 prise,
De préférence au coucher 10,83
TMC 125 (Etravirine)
Comprimés à 100 mg
200 mg x 2/jour.
ATU de cohorte 14,96
I N H I B I T E U R S
D E
L A
T R A N
S C R I P T A S E
I N V E R S E
A N A L O G U E S N O N
N U C L E O S I D I Q U E S ( I N N T I )
TMC 278 (Rilpivirine)
2 INTI + 1
INNTI
ATRIPLA (Efavirenz
600mg + emtricitabine
200mg + ténofovir 300mg)
1 comprimé/jour
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142
SPECIALITEPOSOLOGIEHABITUELLE
ASPECT
COUTJOURNALIER
(en euros) Avec 100mg
ritonavir/prise
CRIXIVAN (indinavir,
IDV)
Gélules à 200 et 400 mg
En association avec le
NORVIR :
200 à 800 mg x 2/jour,Moment de prise indifférencié
400mgX2/ j: 4,00
800mgX2/j : 5,84
NORVIR (Ritonavir,
RTV)Capsules molles à 100
mg
Solution buvable à 80
mg/ml (100 mg/1,25 ml)
En association avec un autre
IP :
100 à 400 mg x 1 ou 2/jour
INVIRASE (saquinavir,
SQV)
Gélules à 200 mg etcomprimés pelliculés à
500 mg
En association avec le
NORVIR :
1000 mg x 2/jour, de préférence pendant ou après le repas
15,48
KALETRA (lopinavir +
ritonavir, LPVr)
Comprimé à 200 mg de
LPV et 100 mg de RTV
3 capsules x 2/jour,
4 capsules x 2 par jour si
associé au Sustiva®
De préférence pendant le repas
2cpsX2/j : 18,00
REYATAZ (atazanavir,
ATV)
Gélules à 150 mg et à200 mg
En association avec le
NORVIR :
300 à 400 mg en 1 prise/jour De préférence au cours d’un
repas
18,04
APTIVUS (tipranavir,TPV)
Capsules molles à 250
mg
En association avec le NORVIR :
500 mg x 2/jour
De préférence au cours d’unrepas
40,08
TELZIR (Fos-
amprenavir, FAV)Comprimés pelliculés à
700 mg
En association avec le
NORVIR :700 (à 1400 mg) x 2/jour.
Moment de prise indifférencié
2cpsX2/j : 16,14 I N H I B I T E U R S D E
L A
P R O T E A S E
( I P
)
PREZISTA (Darunavir,TMC114)
Comprimés à 300 mg
En association avec le
NORVIR :600 mg x 2/jour.
De préférence au cours d’un
repas
37,64
INHIBITEURDE FUSION
FUZEON (enfuvirtide,
T-20)Flacon de 90 mg
90 mg en injection sous-
cutanée toutes les 12h59,92
INHIBITEURDE
L’INTEGRASE
ISENTRESS (Raltégravir, MK-0518)
Comprimés pelliculés à
400 mg
400 mg x 2/jour.
Moment de prise indifférencié31,86
INHIBITEURD’ENTREE
CELSENTRI (Maraviroc, anti-CCR5)
Comprimés à 150 et300mg
150mg, 300mg ou 600mg
X2/jour selon association avecautres ARV.
Moment de prise indifférencié.
Remarques :
La posologie de ces différents médicaments peut être adaptée selon la fonction hépato-rénale, selon le profil de résistance ouaprès réalisation de dosages plasmatiques.
Le coût journalier est calculé selon le prix de vente, qui est décidé par le comité des produits de santé. Une majoration de 16% du
prix de vente est appliquée dans les Départements d’Outre Mer et correspond aux frais d’approche et aux frais de douane.
Prix au 4 Avril 2008.
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Annexe 2 : Multithérapie antirétrovirale de première intention chez les
patients naïfs (selon les recommandations d’octobre 2007 de l’EACS) (29).
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Annexe 3 : Différences de bases azotées et d’acides aminés selon les allèles
spécifiques B*57 (d’après l’International imMunoGeneTics information
system® (IMGT): www.ebi.ac.uk/cgi-bin/imgt/hla).
Bases azotés : A: adenine ; T: thymine ; G: guanine ; C: cytosine
Acides aminés
S : sérine
Y : tyrosine
N : aspargine
D : aspartate
H : histidine
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