Place des antifibrinolytiques

en chirurgie orthopédique

Paul Zufferey – Fanette Merquiol

D.A.R. et Groupe de Recherche sur la Thrombose EA 3065

C.H.U. St-Etienne

Introduction

Orthopédie est une chirurgie hémorragique

stratégies d’épargne sanguine recommandées

transfusion autologue programmée

transf. autologue par récupération péri-opératoire

érythropoïétine

RPC AFFSaPS 2002

antifibrinolytiques ?

réduction des pertes sanguines en orthopédie

données insuffisantes

maisrapport bénéfice-risque clinique ?

non mentionnés dans les RPC

Objectif

Antifibrinolytiques en orthopédie

réduction des transfusions de CG allogéniques ?

efficacité contre-balancée par un effet pro-thrombotique ?

méta-analyse d’essai randomisé contrôlé

Matériel et Méthode

Recherche de la littérature

Sélection des études

essai randomisé contrôlé

antifibrinolytique vs placebo

chirurgie de l’adulte

arthroplastie de 1ère intention

orthopédie majeure

Medline Embase Cochrane

pas de restriction de langage

abstracts et recherche en cascade

Analyse statistique

différence de risque, log du risque relatif

transfusion allogénique + protocole transfusionnel

Critère d’évaluation

Extraction des données

2 lecteurs indépendants

Matériel et Méthode (2)

modèle fixe

test d’hétérogénéité

aprotinine 22 essais N=1238

Transfusion allogénique CG

Année

Murkin J.M 1995

Llau J.V 1998

Capdevilla X 1998

Lentschener C 1999

Murkin J.M 2000

Cvachovec K 2001

Engel J.M 2001

Samama C.M 2002

Amar D 2003

Jeserschek R 2003

Différence de Risque

-9% [-34% to +17%]

-27% [-57% to +3%]

0% [-15% to +16%]

-18% [-37% to +1%]

-9% [-18% to 0%]

-33% [-61% to -4%]

+17% [-20% to +54%]

-31% [-58% to -4%]

-13% [-42% to +16%]

-11% [-45% to +23%]

-0.50 0.00 +0.50

aprotinine contrôle

N

53

20

23

72

280

42

24

58

46

18

10 essais 636

Année

Murkin J.M 1995

Llau J.V 1998

Capdevilla X 1998

Lentschener C 1999

Murkin J.M 2000

Cvachovec K 2001

Engel J.M 2001

Samama C.M 2002

Amar D 2003

Jeserschek R 2003

Différence de Risque

-9% [-34% à +17%]

-27% [-57% à +3%]

0% [-15% à +16%]

-18% [-37% à +1%]

-9% [-18% à 0%]

-33% [-61% à -4%]

+17% [-20% à +54%]

-31% [-58% à -4%]

-13% [-42% à +16%]

-11% [-45% à +23%]

-0.50 0.00 +0.50

aprotinine contrôle

-11% [-17% à -5%] P <0.01

modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.31

nombre de patients à traiter = 9

N

53

20

23

72

280

42

24

58

46

18

10 essais 636

Transfusion allogénique CGacide tranexamique 20 essais N=1096

Différence de Risque

Hiippala SBenoni G Hiippala SJansen A.JBenoni G Ellis M Benoni G Tanaka NEngel J.M Veien MHusted HGood L Zohar E Lemay EJohansson T

Année

199519961997199920002001200120012001200220032003200420042005

-26% [-54% à +2%]

-37% [-56% à -18%]

-46% [-64% à -28%]

-52% [-77% à -28%]

-33% [-63% à -4%]

-60% [-94% à -26%]

-20% [-48% à +8%]

-34% [-46% à -22%]

-23% [-49% à +3%]

-13% [-32% à +7%]

-25% [-50% à 0%]

-47% [-70% à -24%]

-48% [-71% à -24%]

-40% [-63% à -17%]

-26% [-44% à -9%]

ac. tranexamique contrôle

-0.50 0.00 +0.50

nombre de patients à traiter = 3

-35% [-40% à -29%] P <0.01

modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.27

N

2886774239204099243040516039110

15 essais 776

ac. aminocaproïque 3 essais N=141

Différence de Risque

ac. aminocaproïque contrôle

Année N

Harley B.J 2002 46

Amar D 2003 45

-11% [-35% à +13%]

-2% [-31% à +27%]

-0.50 0.00 +0.50

2 essais 91

modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.64

Transfusion allogénique CG

-7% [-26% to +11%] P=0.44

pas de réduction significative du risque

-0,50 0,00 0,50

chirurgie

dose totale

design étude

Différence de Risque test d’héterogénéitéentre sous-groupe

ouvertdouble aveugle

-19% [-37% to -1%]

-10% [-16% to -4%]p=0.35

aprotinine contrôle

arthroplastieortho majeure

-11% [-19% to -3%]

-11% [-20% to -2%] p=0.99

< 4 million KIU 4 million KIU

-10% [-16% to -3%]

-23% [-42% to -3%]p=0.21

aprotinine analyse de covariables

Transfusion allogénique CG

chirurgie

dose totale

bolus

design étude-30% [-43% to –18%]

-36% [-42% to –29%]

ouvertdouble aveugle

p=0.45

-0,50 0,00 +0,50 Différence de Risquetest d’héterogénéitéentre sous-groupe

ac. tranexamique contrôle

-29% [-39% to -19%]

-37% [-43% to -30%]

prothèse de hancheprothèse de genou p=0.21

< 30 mg/kg 30 mg/kg

-30% [-37% to -24%]

-49% [-61% to -38%]p<0.01

bolus unique> bolus unique

-24% [-35% to -13%]

-38% [-44% to -31%]p=0.04

Transfusion allogénique CG

acide tranexamique analyse de covariables

Transfusion allogénique CG

nombre de culots par patient en orthopédie majeure

Unités de CGType de chirurgie

Patients

Murkin J.MPTH

complexe 53

Capdevila X ortho maj. 23

Garcia-Enguita M.APTH

complexe30

Lentschener C rachis 72

Urban M.K rachis 40

Samama C.M ortho maj. 58

Amar D cancer 47

Jeserschek R ortho maj.

aprotinine placebo

2.9 ± 0.4

7 (4-16)

4.2 ± 1.9

0 (0-3)

6 ± 2

2 (0-42)

1 (0-2)

4 (4-6) 18

2.0 ± 0.2

3 (2-5)

2.3 ± 2.1

0 (0-2)

4 ± 1

Forte D0* (0-2)

Moy D0 (0-26)

0 (0-3)

3 (2-4)

p<0.05

p<0.01

p<0.05

p=NS

p<0.05

*p<0.05 vs placebo

p=NS

p=NS

Méta-analyse non réalisablecar problème méthodologique (distribution non normale)

Risque thrombo-embolique veineuxaprotinine

Risque RelatifDépistage

TVPWendt P Janssens MLlau J.VLentschener CCvachovec KEngel J.MUrban M.KJeserschek RHaas SMurkin J.MHayes ACapdevilla XMurkin J.MSamama C.MAmar D

cliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniqueTFMdopplervenodopplerdopplervenodoppler

1.00 [0.02- 48]

0.11 [0.01 - 1.94]

1.00 [0.02 - 46]

1.06 [0.02 - 52]

1.10 [0.02 - 53]

3.00 [0.13 - 67]

0.90 [0.02 - 43]

1.00 [0.02-46]

0.95 [0.52 - 1.73]

0.12 [0.01 - 2.20]

0.33 [0.01 - 7.72]

0.31 [0.01 - 6.85]

0.83 [0.42 - 1.64]

1.36 [0.15 - 12]

0.52 [0.11 - 2.58]

0.1 1 10

aprotinine contrôle

0.81 [0.54 - 1.20] P =0.29modèle fixe

test d’hétérogénéité p=0.97

pas d’augmentation significative du risque

Risque thrombo-embolique veineuxacide tranexamique

DépistageTVP

Risque Relatif0.1 1 10

Hiippala SBenoni GHiippala SJansen A.JBenoni GBenoni GEngel J.MVeien MGood LHusted HYamasaki SJohansson TDuquenne PEkbäck GTanaka NGarneti NLemay EZohar E

cliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquedopplerdopplervenovenodopplerdoppler

0.18 [0.01 - 3.34]

1.00 [0.27 - 3.74]

0.65 [0.11 - 3.67]

0.20 [0.01 - 3.93]

0.95 [0.22 - 4.14]

1.00 [0.07 - 15]

5.00 [0.27 - 94]

1.00 [0.02 - 47]

0.89 [0.14 - 5.83]

1.00 [0.02 - 48]

1.00 [0.02 - 48]

1.12 [0.02 - 56]

1.00 [0.02 - 49]

1.00 [0.07 - 15]

1.01 [0.62 - 1.63]

3.00 [0.13 - 70]

0.95 [0.02 - 46]

0.51 [0.01 - 25]

ac. tranexamique contrôle

pas d’augmentation significative du risque

0.96 [0.66 - 1.40] P =0.83modèle fixe

test d’hétérogénéité p=1.00

Risque thrombo-embolique veineux

DépistageTVP

Risque Relatif

0.86 [0.25 - 2.96] P=0.82

0.1 1 10

Harley B.J clinique 1.09 [0.02 - 53]

Urban M.K clinique 1.06 [0.02 - 50]

Amar D doppler 0.82 [0.21 - 3.25]

ac. aminocaproïque contrôle modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.99

pas d’augmentation significative du risque

acide aminocaproïque

Autres Effets Indésirables

Aprotinine 708 patients

1 ischémie aiguë des membres inférieures

1 choc septique fatale + I rénale + rhabdomyolyse

1 IDM

Acide tranexamique 563 patients

2 réactions anaphylactiques non fatales

1 IDM

Placebo 1036 patients

1 AVC

Antifibrinolytiques en orthopédie

réduction des transfusions de CG allogéniques ?

efficacité contre-balancée par un effet pro-thrombotique ?

réduction significative

aprotinine

ac. tranexamique

DR –11% (NNT=9)

DR –35% (NNT=3)

sans augmentation significative des ETE veineux

aprotinine

ac. tranexamique

RR 0.81 (p=0.29)

RR 0.96 (p=0.83)

Discussion

Antifibrinolytiques en orthopédie

Discussion

PTH – PTG acide tranexamique

orthopédie majeure aprotinine ?

15 mg/kg x 2

intervalle de 3 heures ?

la recette de Bocuse

Discussion

Transfusion Autologue Programmée

Transf. Autologue par récupération péri-opératoire

Erythropoïétine

aux stratégies d’épargne sanguine en orthopédie

Les antifibrinolytiques devraient être intégrés

Mais coût-efficacité entre ces stratégies à évaluer

Discussion

ETE transfusion et Cell Saver

régistre GLORY janvier 2002 à septembre 2004

N=8952 PTH et PTG

Incidence intra-hospitalière des ETE

sans transfusion 1.1%

transfusion 2.2%

Cell Saver 5.1%

Filippuci et al ISTH 2005 P1643

2 €2 grammes

RR 0.96 [0.66-1.40]

18 essais N=955

RR 0.42 [0.32-0.55]

15 essais N=776

110420ac Tranex4

100 €hors machine

RR 0.93 [0.31-2.77]

4 essais N=249

RR 0.35 [0.24-0.52]84911

Cell Saver3

1459 €4 injections

non évalué12,3% vs 6,4% p=0.14

RR 0.50 [0.39-0.64]6843EPO2

615 €2 poches

RR 0.82 [0.21-3.13]

2 essais

RR 0.16 [0.07-0.36]1693TAP1

prixTVPEfficacité

transf allog.NTrial

Discussion

1 Henry DA et al. Cochrane Library 20033 Carless PA et al. Cochrane Library 2003

2 ISPOT investigators Transfus Med 19984 Zufferey P et al. ISTH 2005 P0243

coût-efficacité des stratégies vs placeboen orthopédie

Conclusion

Tranexamic acid is Fantastic

Respect des contres-indications

IDM ETE AVC

Utiliser les alternatives si nécessaire

Transfuser si besoin