Post on 21-Jul-2020
03/04/2017
1
Présentée par Xiao li XU – Chef de Clinique Assistan te
PLACE DE L’ECULIZUMAB Dans les glomérulopathies à C3
GNMP +/- mésangioproliferative +/- croissants extracap en MO
IF
C3 + Ig
GN médiée par complexes immuns
Infections Maladies auto-immunes
MGUS et hémopathies
Dépôts de C3 PREDOMINANT
Glomérulopathies à C3 (GP-C3)
Dépôts denses mésangiaux et intramembraneux
Pas de dépôts denses
GN-DD: Facteur néphritique C3Nef (80%)
GNC3Facteur néphritique C3Nef (35 %)
ME
Sethi et al. NEJM. 2012
INTRODUCTION
03/04/2017
2
EPIDEMIOLOGIE
Incidence GP à C3 : rare
GN-DD : 2-3 personnes/million d’habitants
5% des GN primitivesEnfants – adultes jeunes
(âge moyen au dg environ 14 ans cohorte Am Sethi CJASN 2011,
19 ans cohorte française Servais et al. Kidney Int 2012)
GN-C3 :
- Plus tardif-Âge moyen au dg 30-40 ans
environ
GN-CFHR5 :
Ile de Chypre1/6 500 habitants de l’île
Gale et al. Lancet 2010
• Pathologie grave, pronostic rénal sévère :- Enfants : 76% IRCT, temps médian 9 ans- Adultes : IRCT environ dans 50% des cas dans les 10 ans
• Greffe rénale : - Risque de récidive sur le greffon rénal élevé - Enfants : 30-77% (perte du greffon 17-50 %) Nester et al. Seminars in immunology. 2016
Servais et al. Kidney int. 2012Nasr et al. CJASN 2009
Physiopathologie
GP-C3 ���� Implication de la voie alterne du complément
Modèles expérimentaux :
Souris + porcs FH-/-� activation incontrôlée de la C3 convertase � GN-C3
Pickering et al. Nat Genet 2002Hogasen et al. JCI 1995
Chez l’homme : Hypocomplémentémie, activation de la VA du cplt���� C3 Nef = auto-AC visant la C3 convertase, maintien activation de la VA
Servais et al. J Med Genet 2007
Récidive de la pathologie sur le
greffon� Rôle d’un facteur
hôte
Rares cas rapportés de SHUa + GNMP type 2 Jha Ren Fail 1998
Rôle +++ des dépôts C3 (C3b) intra-rénaux dans MDD :� FI nécessaire au dévt
GNMP chez souris déficiente en FH Rose,JCI 2008
GP-C3 : Les anomalies de la VA, au niveau de la C3 convertase, interviennent à phase fluide � relargage C3 dans le plasma � dépôt de C3 intra-rénaux.
03/04/2017
3
Physiopathologie
FHFI
C3Nef : - ↗ stabilité de la c3
convertase- Et confère une résistance
aux mécanismes de régulation
- Sa présence seule, n’explique pas la pathologie
RAPPEL DE LA VOIE ALTERNE DU COMPLEMENT
Nester. Seminars in Immunology. 2016
MCP
Présentation clinique
Smith et al. Mol immunol 2011Lu et al. Pediatric Nephrol 2012
Servais et al. Kidney Int 2012Nasr et al. CJASN 2009
Athanasiou et al. CJASN 2011Chauvet et al. Néphrologie et thérapeutique 2014
Lipodystrophie partielle acquise � FO (drusen)
5%
DIAGNOSTIC
Présentation immunologique
�Activation de la voie alterne :
Anomalies génétiques et acquises :- Auto-AC anti-C3 convertase (C3-Nef)- Ou AC anti-FH
Plus rarement : mutations des protéines régulatrices de la VA (mutation FH, FI, CD46), mutation C3
03/04/2017
4
MO ME IF
GN-DDD GNMP : 25%GN proliférative mésangiale : 48%Gn proliférative extra-cap : 20% Gnproliférative endocap :10%
Dépôts � fixation du C3 ++ , sans dépôt de C1q ou C4± Ig poly (faible intensité)
Dépôts intra-mbx très denses aux électrons
GN-C3 Dépôts de C3 mésangiaux++, sous-endothéliaux, le long MBG SANS dépôts intra-mbx . Pas d’Ig
GNMP + prolifération et hypertrophie mésangiale ++Rarement : aspect non prolifératif, simple dépôts mésangiaux
Les dépôts dans la Gn à C3 n’ont pas les caractéristiques de dépôts denses
GN-CFHR5 GN proliférative mésangialePlus rarement : GNMP + dépôts fibrinoïdes, mésangiaux, sous endothéliaux et extra-mbx.
Les dépôts fixent exclusivement les conjugués anti-C3
DIAGNOSTIC
Servais et al. Jmed Genet 2007
DIAGNOSTIC
03/04/2017
5
PRONOSTIC
DDD :Evolution plus sévère si :- Absence de ttt IS ou néphroprotecteur- Dépôts extra-mbx, lésions vasculaires
DDD :
Récidive après transplantation rénale: - Très fréquente- Délais variables
Survie des greffons : 45-50% à 5 ansPerte du greffon : 40-70%
GN-CFHR5 :- Femme : 20% d’IRCT vers la 5ème-6ème
décennie- Homme : pronostic plus péjoratif , IR
vers la 3ème décennie. - 80% des IRCT seront des hommes
GN-CFHR5 :
Résultats plutôt satisfaisant après 10 ans de suivi.
Mais risque de récidive, rare, mais possible
Pronostic rénal péjoratif 36-50% des patients atteignent IRCT après 10 ans d’évolution
DDD chez l’adulte : pronostic plus sévère que GN-C3
GN-C3:Récidive ++ : 60%
Servais et al. Kidney Int 2012
GN-C3:Survie rénale à 10 ans : 35%
GP-C3 � TTT spécifique non codifié, peu de preuves scientifiques
• TTT néphroprotecteur• Corticoides• MMF• +/- EP• +/- endoxan• +/- rituximab
TRAITEMENT
McCaughan et al. AJT 2012 Daina. NEJM 2012
Rhadhakrishan. NEJM 2012
� Intérêt de l’ Eculizumab ?
03/04/2017
6
TRAITEMENT
Quelle est la place de l’Eculizumab dans la GP à C3 ?
1. Le rationnel physiopathologique
2. Les cas rapportés : efficacité clinique ? biologique ?
3. Eculizumab � Facteurs « prédictifs » d’efficacité
4. Conséquences de l’Eculizumab sur le rein?
6. Autres alternatives thérapeutiques ?
5. Conséquences de l’arrêt de l’Eculizumab ?
1. Le rationnel de l’utilisation de l’Eculizumab dans la GP-C3
TRAITEMENT
Mécanismes exacts de l’Eculizumab dans le contrôle de la C3 convertase inconnus
↘ C5 a = anaphylatoxine pro-inflammatoire
↘ inflammation intra-rénale
↘ dépôts C3 intra-rénaux
Eculizumab n’intervient pas directement dans la formation des fragments du C3 et dans le dépôt intra-rénaux de ces fragments
Modes expérimentaux : Souris CFH déficientes � lésions histo DDD � Délétion du gène C5 ou AC anti-C5, amélioration des lésions histologiques rénales. Pickering et al. Proc Natl Aca Sci 2006
Activation incontrôlée C5 � Anomalies rénales Appel et al JASN 2005
03/04/2017
7
TRAITEMENT
2. Les cas rapportés : Eculizumab – GP-C3
N = 10
En 2012
Zuber et al. Nature reviews nephrology. 2012
TRAITEMENT
• Résultats très hétérogènes
• Amélioration de la fonction rénale chez 5/10 patients, protéinurie 5/10 patients
Réponse clinique de l’Eculizumab
03/04/2017
8
TRAITEMENT
Bomback et al. CJASN 2012
N = 6 adultes Eculizumab 900 mg/semaine pdt 4 semaines puis 1200 mg/semaine
Créat pl médiane : 1,75 mg/dl (1,2-2 mg/dl)
Réponse clinique de l’Eculizumab
TRAITEMENT
Mutation FH +, C3Nef - C3Nef + C3Nef -
Délai ++
Bomback et al. CJASN 2012
Rémission partielle SN
03/04/2017
9
TRAITEMENT
C3Nef - C3Nef -Mutation MCP
C3Nef +
Délai ++
Reprise MMF + CS à la semaine 49
Bomback et al. CJASN 2012
Tentative d’arrêt Eculiz 3 semaines après, devant une fonction rénale stable � PDV � IRA � PBR (croissants) �EP + Eculiz (créat à 3,8 mg/dl
9 semaines après)
Bilan total � Mitigé
- Anti-C5 : inhibe la partie terminale de la VA- N = 2 : amélioration de la fonction rénale et de la protéinurie- N = 1 rémission partielle du SN- N = 1 stabilité - N = 1 échec (délai ++)
TRAITEMENT
Réponse histologique de l’Eculizumab
Herlitz et al. JASN 2012
Réponse clinique variable : N = 3 : amélioration de la fonction rénale et/ou rémission SNN = 1 : pas d’amélioration clinique franche mais réponse histologique. N = 1 (C3GN1) : pas de réponse clinique, lésions chroniques ++ sur PBR initiale.
03/04/2017
10
Réponse histologique de l’Eculizumab
TRAITEMENT
X 400 (G) X 600 (T)
C3GN3 : récidive sur
greffon M1 post greffe
Eculizumabdébuté 3M post-
greffe
PBR 1 an après le début de l’eculizumab
Persistance du C5b9 post traitement � en partie liée à une ½ longue lorsqu’il est fixé sur la MEC, reflétant les dépôts avant le TTT ?
Herlitz et al. JASN 2012
Le Quintrec et al. AJKD 2015
N = 3 cas – formes sévères rapidement progressives
Eculizumab : 900 mg/semaine pdt 4 semaines puis 1200 mg/2 semaines
Amélioration de la fonction rénale dans les 3 casRémission partielle ou complète de la Pu
C3Nef positif : N = 1
Pas d’anomalie génétique retrouvée
TRAITEMENT
DDDGNC3 GNC3
03/04/2017
11
Le Quintrec et al. AJKD 2015
Patient n°1
TRAITEMENT Patient n°2
kappa
lambda
• C3 NEF + 3/5
N = 5 enfants (DDD)
Oosterveld et al. CJASN 2015
TRAITEMENT
• Ac anti-FH négatif 4/5 (discrètement positif N=1 titre < 200)
• N = 1 délétion homozygote CFHR1-CFHR3
03/04/2017
12
Les 2 enfants qui étaient initialement dialysés � arrêt de la dialyse après Eculizumab
N = 3 arrêts de l’Eculizumab après un temps médian de traitement de 5,8 mois :� 2 patients ont fait une rechute (à 18 et 5 mois après l’arrêt)
Avant Eculizumab
Après Eculizumab p
UPCR (g/g) 8,8 [2,2-17] 1,1 [0,2-2] <0,005
eDFGml/min/1,73m2
58 [17-114 77 [50-129] <0,01
Après 12 semaines de traitement par Eculizumab
Oosterveld et al. CJASN 2015
� Pas d’effets indésirable secondaires à l’Eculizumab
TRAITEMENT
3 . Eculizumab pour toutes les GP-C3?
TRAITEMENT
Critères clinico-biologiques
Durée courte de l’évolution de la pathologie ?� IRA et PU d’apparition récente
Marqueurs d’activation de la partie terminale de la VA
� ↗ C5-b9s et/ou dépôts intra-rénaux sur PBR ?
Critères histologiques
Marqueurs inflammatoires rénaux
� Croissants� Infiltration cellulaire� Prolifération
endocapillaire
Zuber et al. Nature reviews nephrology. 2012
Sévérité du tableau ?↘ retardée et modeste PU et créatininémie, chez seulement 60% des patients dans les formes non sévères
Critères génétiques ?
Identification « profil » génétique, test fonctionnel du complément� Guider la prescription
de l’Eculizumab� Inutile si mutation C3
convertase, activité uniquement en phase fluide de la dysrégulation VA, pas d’impact sur la phase terminale.
Bomback et al. CJASN 2012
03/04/2017
13
TRAITEMENT
Herlitz et al. JASN 2012
4. Conséquences de l’Eculizumab sur le rein
Biopsie post-traitement � Eculizumab
Dépôt IgG intra-glomérulaire (IgG4 +++, IgG2) + chaine légère k
Changement de sous-type de la C3G Accumulation partielle Eculizmab dans les glomérules par défaut d’élimination
Conséquences histologiques à long terme? � Inconnues
Patients HPN + Eculiz : pas de preuve de développement d’une PU, IR typiquement observée dans la MIDD
• Récidive fréquente de la symptomatologie lors de l’arrêt de l’Eculizumab
• Reprise � svt amélioration de la fonction rénale
• Mais : Peu de cas d’arrêt définitif
TRAITEMENT
5. Conséquences de l’arrêt de l’Eculizumab ?
03/04/2017
14
TRAITEMENT
6. Alternatives thérapeutiques ?
Nester et al. Seminars in immunology 2016.
Inhibition de la VA par action directe sur la C3 convertase � EI infectieux ++C3b = rôle critique dans l’immunité innée
Inhibiteurs FD et FB : en prévention de la formation de la C3 convertase
Inhibiteurs de la C3 convertase :- TP10 (soluble CR1) : - CP40 : compastine
CONCLUSION
GP-C3 (DDD, GN-C3) :
pathologie rare, mais grave
Anomalies de la voie alterne du complément (phase fluide) � Dépôts de C3 intra-rénaux
Evaluation difficile : - Peu de cas rapportés- Etudes rétrospectives- Groupes de patients non
homogènes :
⇒ IS°différente, durée d’évolution différente
���� Biais ++
Place de l’Eculizumab dans GP-C3 ?
Réponse histologique : - ↘ prolifération
endocapillaire- ↘ infiltration PNN- ↘ C5b9 intra-rénal?
Rationnel physiopathologique à son utilisation
Réponse clinique
Apports génétiques, tests fonctionnels ++
Probablement efficace pour un sous-type de patient GP-C3, qui restent à
déterminer
ETUDES PROSPECTIVES +++
03/04/2017
15
Etude américaine :
�Efficacité et sécurité Eculizumab dans GP-C3 (DDD ou GN-C3)
- Début en 2010-2015
- Objectif recrutement N=6
Etude italienne
� Efficacité de l’Eculizumab GNMP primitive
- Objectif N = 10 (fin de recrutement fin juin2016)
CONCLUSION
2 études : Open label, single-arm Efficacité et sécurité Eculizumab
Référence = paroi capillaire
Glomérulonéphrite membrano-proliférative
Importance de la ME, IF ++
03/04/2017
16
GP à C3 : entité histologique récente
INTRODUCTION
Type I : dépôts immuns (IgG, IgM, C1q, C3) sous-endothéliaux ; +/-
mésangiaux
GNMP : ancienne classification
03/04/2017
17
Type II : dépôts de C3 intra-membraneux (ou «maladie à dépôts denses»), intra-
capsulaires, dans la mb basale tubulaire
GNMP : ancienne classification
Type III : dépôts immuns (IgG, IgM, C3) sous-endothéliaux, sus-épithéliaux, mésangiaux, et intra/
extra-mbx
GNMP : ancienne classification
03/04/2017
18
Servais et al. J Med Genet 2007
DIAGNOSTIC
N = 5 � MDD
C3 NEF + 3/5
TRAITEMENT
Oosterveld et al. CJASN 2015
03/04/2017
19
Médiane de suivi après la 1ère inj ECULI 18 mois (12-29)
TRAITEMENT
Oosterveld et al. CJASN 2015