Physiopathologie des douleurs neurogènes

Pr.Y. LazorthesN. Cantagrel

JC SolUnité d’Evaluation et de Traitement de la Douleur

GENERALITES

LA DOULEUR

EXPERIENCESUBJECTIVE

SENSATION

EMOTION

COGNITION

facteurs environnementaux passés présentsfamiliaux-sociaux- culturels

COMPORTEMENTSOBSERVABLES

MOTEURS

VERBAUX

PSYCHOLO--GIQUES

MECANISMES GENERATEURS

excès de stimulationsnociceptives

psychogènes

neuropathiques

Organisation générale du système

TRANSDUCTION

STIMULUS

PERI

PHER

IE

SENSATION

TRANSMISSION

SNC MODULATION

VOIES ANATOMIQUES DE LA DOULEUR(de la périphérie à la corne postérieure de la moelle)

R

Th

S Th

S R.ThSP

S.A

C

A

Brûlure

Piqûre

muscle

Définition

• Une douleur neurogène est unedouleur initiée ou causée par unelésion primaire ou undysfonctionnement du systèmenerveux

Les douleurs d’origines neurogènes

• Consensus nosologique

• 1. S.N.Périphérique = douleurs neuropathiques

• 2. S.N.Central = douleurs centrales

Caractéristiques cliniques

• 1. Absence de lésion tissulaire évolutive• 2. Secondaire à lésion nerveuse ± complète

après un intervalle libre variable• 3. Persistent après cicatrisation de la lésion=

séquelle• 4. Topographie systématisée• 5. Sémiologie stéréotypée

SYMPTÔMES

• Douleur indépendante du stimulus: symptômes décrits par le patient– Brûlure– Douleur lancinante– Douleur à type de décharge électrique– Paresthésies– dysesthésies

Signes

• Douleur secondaire à un stimulus: déclenchée par l’examinateur

– Hyperalgésie -allodynie

Intensité stimulus

réponse

Seuil douloureux

Douleurs neuropathiquesétiologies

• 1. lésions nerveuses– Traumatiques: plaies, sections, compression,

étirement, écrasement, etc…

– Polyneuropathies:• Diabète, alcool,toxique, iatrogène• Infectieuses (VIH), carence nutritionnelle,…

• 2. Les pléxopathies– Traumatiques: avulsion et étirement– Iatrogène: chirurgie, post-radiques, chimiothérapie– Infiltration tumorale

• 3. Radiculopathies– Traumatique: arrachement, syndrome de la queue de

cheval– Iatrogène: multi-opéré du rachis– Infectieux: VIH, zona (10 à 20 %)

Douleurs neuropathiquesétiologies

• 1. Par lésion médullaire– Post-trauma (30%)– Myelopathie cervicarthrosique– Compression tumorale– Myélite virale, zona– SEP, syringomyélie

• 2. Par lésion supraspinale– AVC: syndrome thalamique, Ischémie du tronc

cérébral– Post-traumatique– Maladie dégénérative

Douleurs centralesétiologies

Mécanismes Physiopathologiques des douleurs neurogènes

MODELES ANIMAUX DE NEUROPATHIES PERIPHERIQUES1.NEUROPATHIE TRAUMATIQUE

Lésion complète.Section nerveuse et névrome expérimental (Wall et al, 1979) .Section des racines dorsales (Lombard et al, 1979)

Lésion partielle (mononeuropathique) :.Constriction du nerf sciatique (Bennett et Xie, 1988).Transection partielle du nerf sciatique (Seltzer et al, 1989).Constriction du nerf infraorbitaire (Vos et Mackiewicz, 1992).Ligature des nerfs spinaux (Kim et Chung, 1992)

2. NEUROPATHIE METABOLIQUE :

.Diabète induit par la Streptozotocine(Wuarin et al, 1987)

3. NEUROPATHIE TOXIQUE :. Traitement par la vincristine (Aley et al, 1996)

+ Etudes électrophysiologiques, Marquages métaboliques (c-fos, ...),Clonages des récepteurs, ...

MODELES ANIMAUX DE DOULEURS CENTRALES

1. LESIONS MEDULLAIRES GLOBALES. Ischémique par photochimie (Xu et al, 1992). Traumatique par hémisection (Christensen et al, 1996)

2. LESIONS MEDULLAIRES SELECTIVES. Post-cordotomie (Lewitt, 1981). Injection intraspinale d’acide quisqualic (Yezierski et al, 1993)

induit augmentation locale A.A.E.

Mécanismes physiopathologiques= multiplicité et association

potentielle• 1. Mécanismes périphériques

– Apparition de décharges anormales– Sensibilisation des nocicepteurs– Phénomènes d’excitation croisée– Rôle du système sympathique

• 2. Mécanismes centraux– sensibilisation centrale: hyperexcitabilité– Altération des systèmes de contrôle– Remaniement histologique

périphérie

fibre C

fibre Ab

lésion

changements phénotypoques

moelle

remaniementshistologiques

sensibilisationcentrale

altération des systèmes demodulation

déchargesectopiques

déchargesectopiques

Physiopathologiemécanismes périphériques

1• Activité électrique spontanée: F. A et C

• Non générées au niveau des nocicepteurs• naissent sur le trajet nerveux

-bourgeon de régénération d’un névrome- plaque de démyélinisation- conflit vasculo-nerveux

• IIaires à une dysrégulation des canaux ioniques voltages-dépendants qui règlent l’excitabilité membranaire

Activité Facilitation Ca2 Libérationectopique intra-cellulaire AAE

par stim. mécanique, thermique, chimique (catécholamines)par anesthésiques locaux, anti-épileptiques

Physiopathologiemécanismes périphériques

1• Activité électrique spontanée: F. A et C

Douleur de névromedécharges ectopiques

bourgeons de régénérationcorps cellulaire

plaque de démyélinisation

Douleur de névromedécharges ectopiques

Na+

Na+Na+

Na+

Fibres afférentes

Corne dorsale

Lésion nerveuse

névrome

XBloqueurs canaux sodiques

antiépileptiques antiarythmiques ADTC

Névralgie du trijumeaudécharges ectopiques

Névralgie du trijumeaudécharges ectopiques

Névralgie du trijumeaudécharges ectopiques

• 2. Sensibilisation des nocicepteurs périphériques

• du seuil d’activation, activité spontanée

• de leur réponse aux stim. Supraliminaires

• Mécanisme principal des lésions tissulaires

• Notion d’ “INFLAMMATION NEUROGENE”: P.A. antidromiques vers périphérie : nocicepteurs C

libération peptides (SP, CGRP ...) vasodilatation

libération bradykinine, sérotonine, histamine

sensibilisation nocicepteurs C

Physiopathologiemécanismes périphériques

sensibilisation périphériqueHyperalgésie thermique et mécanique statique

sensibilisation périphériqueHyperalgésie thermique et mécanique

statique

L’INFLAMMATION NEUROGENE

Terminaisonslibres

LibérationSP, CGRP …

Stimulation

nociceptive

Vasodilatation

Perméabilité

Fuite plasmatique

1

Mastocytes

2

HISTAMINE

FIBRE C VAISSEAU

• 3. Phénomènes d’excitation croisée: interactions pathologiques entre fibres périphériques

• EPHAPSE: connections artificielles entre fibres– Fibres myélinisées / fibres fines– Stimulation tactile douleur– Cad phénomènes d’excitations croisées (court-circuits) par

activation pathologique des fibres nociceptives

Physiopathologiemécanismes périphériques

• 4. Rôle du sympathique• Symptomatologie associée évocatrice (troubles vaso-moteurs,

trophiques, ...)(causalgie, algodystrophie, R.S.D., ...)

• Après lésion nerveuse : Expression anormale de récepteurs catécholaminergiques au niveau des ganglions rachidiens et des bourgeons de régénération

Effets médiés par récepteurs adrénergiques type a2Réponse anormale des fibres nerveuses lésées à la noradrénaline

• Efficacité des blocs sympathiques - Importantes réserves

* Les seuls mécanismes périphériques n’expliquent pas la

symptomatologie

Physiopathologiemécanismes périphériques

4. Rôle du sympathique

NA = noradrenaline.Jänig W, McLachlen EM. In: Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press 1996.

4. Rôle du sympathique

NA = noradrenaline.Jänig W, McLachlen EM. In: Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press 1996.

Traitement

• 1. Hyperexcitabilité des neurones nociceptifs centraux

– Sensibilisation centrale des nocicepteurs spinaux liée à une modification de leurs propriétés électrophysiologiques

Physiopathologiemécanismes centraux

Physiopathologiemécanismes centraux

•1. Hyperexcitabilité des neurones nociceptifs centraux

Lesion nerveuseModification fonctionnelle

Sensibilisationcentrale

Hyperactivité spontanéeSeuil d’activation

Réponse seuil supraliminaireChamp récepteur

Mécanismes biologiques cellulaires et moléculaires

NK1

fibre C

neurone nociceptif de la corne postérieure

douleur physiologique

SP

GLU

NMDA

douleur pathologique

fibre C

neurone nociceptif de la corne postérieure

NK1AMPA

SP

AMPA NMDA

GLU

AMPA = -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazolepropionic acid; Ca+2 = calcium ions; L-Arg = L-arginine; NK-1 = neurokinin-1 receptor; NMDA = N-methyl D-aspartate; NO = nitric oxide; NOS = nitric oxide synthase.

•1. Hyperexcitabilité des neurones nociceptifs centraux

excitotoxicité par stimulation excessive

destruction d ’inter-neurones inhibiteurs

réduction des contrôles inhibiteurs segmentaires

HYPER-EXCITABILITE DES NEURONES NOCICEPTIFS

augmentation du Ca intracellulaire

activation desproteines kinases

modifications deprotéines membranaires

Activationde laNO

synthétase

activation des récepteurs NMDA, NK1..

libération de GLU, SP, BDNF

décharges ectopiques changementsphénotypiques

Physiopathologiemécanismes centraux

2. Altération des systèmes inhibiteurs spinaux

Libération AAE+activation des

récepteurs NMDA

Excitotoxicité par stimulation excessive

Destruction desinterneurones inhibiteurs

Afférences myélinisées (A,ß)

Inhibition segmentaire

Hyperactivité des neurones nociceptifsBase de la neurostimulation analgésique

Physiopathologiemécanismes centraux

3. Remaniements histologiques

Lésion nerveuse périphérique et/ou centraleRemaniements morphologiques complexes des cornes postérieures de la moelle épinière

Neurodégénérescence+ neuroplasticité

Regénération

Réorganisation centrale des fibres A3. Remaniements histologiques

Avant section nerveuse périphérique

Corne postérieurede la moelle

II

I

VV

fibre CI

fibre C

Après section nerveuse périphérique

III

VV

Corne postérieurede la moelle

fibre A

II

I

fibre AA

III

I

• Neurodégénérescence – Trans-ganglionaire: terminaisons 1er neurone sensitif

(N1)– Trans-synaptique: neurone de 2d ordre (N2)

• Régénération (neuroplasticité)– Réorganisation des terminaisons des afférences

primaires– Activation des neurones nociceptifs par des

stimulations non nociceptives– Rôle des facteurs de croissances?

3. Remaniements histologiques

Modification à long terme des voies nociceptives

• Les voies somesthésiques centrales possèdent une certaine plasticité

– 1. Réorganisation des afférences sur les neurones centraux

– 2. Des neurones centraux normalement non-nociceptifs peuvent devenir capables de transmettre un message douloureux

périphérie moelle épinière

régulation del'expression génique :neurotrophine : (NGF)

inhibitiondes médiateurs

de l'inflammation

désensibilisationdes nocicepteurs :analoguesde la capsaïcine

Les principales cibles

bInhibition de la transmission :bloqueurs des canaux sodiques

antagonistes des récepteursNMDA et non NMDA

antagonistes des récepteursdes neuropeptides(SP, adénosine…)

Conclusion

- Multiplicité des mécanismes physio--pathologiques = variété des syndromes cliniques

- Plusieurs mécanismes peuvent être présents chez un même patient.

- Importance de développer de nouveaux agents « ciblés » sur les mécanismes.