PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE

cible pharmacologique

administration

PKPK

Distribution

DISTRIBUTION

Le médicament est transporté par le sang jusqu’à son site d’action:

I. Possibilité d’interactions avec les constituants du sang.

II. Diffusion plus au moins rapide vers les tissus et les organes.

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

Seule la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser vers l’organe cible et d’exercer un effet pharmaco!

I. Interactions avec les constituants du sang: fixation protéique.

II. Diffusion vers les tissus:

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

Certains organes disposent de structures limitant la diffusion:

- Barrière hémato-encéphalique

- Barrière foeto-placentaire

- Protéines d’efflux: glycoprotéines, MRP….

Activité pharmacologique in vitro n’est pas une garantie d’activité thérapeutique!

II. Diffusion vers les tissus: optimisation index thérapeutique

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa:

- L-dopa: lipophile, passe la B.H.E. atteinte des neurones OK

- Toxicité (cardiaque, digestive) liée à action périphérique de la dopamine!

- Administration d’inhibiteur de dopa-décarboxylase (carbidopa, bensérazide).

- Inhibiteur: ne passe pas B.H.E bloque spécifiquement L-dopa périphérique!

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa:

L-Dopa

L-Dopadopa-decarboxylase

dopamine actif

dopa-decarboxylase

dopamine tox

BHE

Carbidopa

(-)

L-dopa centrale active, L-dopa périphérique désactivée!

I- DISTRIBUTION DANS LE COMPARTIMENT SANGUIN.

Formation d ’un complexe protéine-médicament.

A. FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES

Protéines concernées :

1- Albumine

Médicament sous forme liée et sous forme libre.

2- α1-glycoproteine acide (orosomucoïde)

3- Globulines α, β, χ

4- Lipoproteines

Le complexe médicament-protéines est caractérisé par:

- La constante d’affinité

- Le nombre de sites de fixation

- Le % de médicament fixé

EXEMPLE:

Détermination de la constante d ’affinité

SI P = [ ] DE LA PROTEINE AU TEMPS T

L’interaction protéine-médicament obéit à la loi d’action de masse :

Il est possible de déterminer :r = nbre de moles de médicament liées par mole de protéine.

M = [ ] DU MEDICAMENT AU TEMPS T

MPMP −+k1

k2AFFINITED'Cte

[M][P]M][PKa =

×−

=

Si Po = [ ] TOTALE EN PROTEINE

[Po]M][Pr −

=

B. CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DU % DELIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES

1- médicaments fortement fixés (> 90%)

2- médicaments moyennement fixés (30 a 90%)

3- médicaments faiblement fixés (<30%)

1- MEDICAMENTS FORTEMENT FIXES (> 90%)

Médicaments « acides faibles »

- Fixation exclusivement à l ’albumine

- Fixation réversible

- Peu de sites

- Saturation et interaction possibles

Exemples :- Diurétiques- Barbituriques- Hypocholestérolémiants……...

Médicaments « bases faibles »

- Fixation avec :- lipoprotéines- Glycoprotéine- χ-globuline

- Fixation réversible

- Nombreux sites

- Pas de saturation , peu d’interactions

Exemples :- β-bloquants- Nombreux antidépresseurs…...

C. QU’IMPLIQUE LA FIXATION PROTEIQUE ?

Le plus souvent, si forte fixation:

Volume de distribution et index thérapeutique faibles!

Seule la forme libre est considérée comme active et diffuse vers les tissus!

Forme liée = forme de stockage ou de transport.

Modification de l ’effet pharmacologique

Modification du volume de distribution

Toute fluctuation du % en forme libre :

Ex: Orosomucoïde et Taxotère®

Taxotère® (docétaxel): cytotoxique (sein, poumons).

Index thérapeutique étroit, forte fixation protéique.

Fixation à α1-glycoprotéine (orosomucoïde)

Echappement thérapeutique chez certains patients!

Diminution forme libre active?

Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible?

Mais moins de toxicités chimio-induite?

Ex: Orosomucoïde et Taxotère®

Phase II-multicentrique.

180 patients, NSCLC.

61 ans (43-72) , 118♂ , 62 ♀.

Docétaxel 100 mg/m² perfusion courte, toutes les 3 semaines.

Suivi des: réponses, survies, toxicités.

Le taux d’orosomucoïde influe t’ilsur l ’efficacité thérapeutique du

Taxotère?

Ex: Orosomucoïde et Taxotère®

Orosomucoïde: facteur prédictif de réponse sous Taxotère!

The median survival varied from 15.6 months for patients with a low AAG (AAG <= 1.11 grams/liter) to 5.5 months for patients with a high AAG (AAG >= 1.85 grams/liter).

Orosomucoïde élevée (>1.85 g/l)

Orosomucoïde faible (<1.11)

5 mois 16 mois

9 mois

D. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FIXATION PROTEIQUE

1- l’âge.

2- toute pathologie modifiant protéinémie.

3- les interactions médicamenteuses.

Variation de la fixation si :

- Fluctuations des concentrations en protéines plasmatiques.

- Modification de la conformation de l’albumine.

- Compétition sur une même site de fixation

A cause de :

E- FIXATION AUX ELEMENTS FIGURES.

L ’importance de cette liaison est appréciée par le rapport érythro-plasmatique pour 1 ml de sang:

Si rapport > 1, fixation érytrocytaire élevée, rôle importantdes hématies dans le transport du principe actif.

Conséquences :

Dosage à partir du sang total (au lieu du plasma) pour déterminer la PK du médicament!

sangde/mlPlasmaduniveauauMédicamentdeQté

HématiesdesniveauauMédicamentdeQté

Peut jouer le rôle de réservoir!

Ex: patients sous oxaliplatine (Eloxatine®).

• Anticancéreux, cytotoxique, cancers digestifs.

• Toxicité limitante: neurotoxicité aiguë + chronique!

• Protocoles néoadjuvants: chimiothérapie + chirurgie.

• Cas de neurotoxicité sévère tardive, post-chirurgie!

• Origine???

neurotox

neurotox+++

• Exérèse chirurgicale cancer colorectal + méta hépatiques.

• Chirurgie lourde, risque hémolytique + hémorragique.

• Hémolyse: relargage d’oxaliplatine dans l’organisme neurotox tardive!

• Oxaliplatine: séquestration dans les érythrocytes.

II- DISTRIBUTION TISSULAIRE.

• Répartition du médicament dans l ’ensemble des tissus et des organes.

• Impacte sur activité pharmacodynamie (tissu cible).

• Impacte sur PK + PK/PD!

• Ex: amiodarone (Cordarone®).

- Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses).

- Demi-vie: 28-50 jours! Entretien: prise 5j/7 (fenêtre thérapeutique).

- Notion de Réservoir! Elimination biliaire pendant 7 mois!

- Persistance de l ’effet pharmacologique plusieurs semaines après arrêt de la prise (10-30j) !

A. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DISTRIBUTION TISSULAIRE

1- Fixation aux protéines plasmatiques

Exemple :

Acide salicylique, fixation élevée à l ’albumine.

Faible distribution tissulaire!

Facteur limitant de la distribution tissulaire

2- Fixation aux tissus.

Exemple :

Imipramine, propranolol… fixation élevée aux glycoprotéines tissulaires

Distribution tissulaire importante.

Souvent plus importante car :

Affinité élevée pour les protéines tissulaires

Affinité élevée pour les acides nucléiques

Affinité pour les graisses

3- Caractéristiques physicochimiques du médicament

- Ex: molécules lipophiles se concentrent dans les masses grasses.

pentobarbital thiopental

Anesthésie généraleLongue durée

Anesthésie généraleLongue durée

Anesthésie généraleRapide, brève

Anesthésie généraleRapide, brève

Liposoluble + Liposoluble +++

3- Caractéristiques physicochimiques du médicament

pentobarbital thiopental

Anesthésie généraleLongue durée

Anesthésie généraleLongue durée

Anesthésie généraleRapide, brève

Anesthésie généraleRapide, brève

diffusion lentedans le SNC

diffusion rapide, gradient de concentration élimination rapide du cerveau!

4- Vascularisation, irrigation des tissus et des organes

- Atteinte de l’organe cible dépendante du niveau de vascularisation!

- Influence de certaines pathologies cardio-vasculaires.

- Peut-être mis à profit en oncologie: défauts de vasculature tumorale!

- Ciblage passif.

• EPR effect: « Enhanced Permeability Retention ».

Fenestrations ∅100 nmFenestrations ∅100 nmNanoparticules < ∅100 nmne diffusent qu’à proximité

des tumeurs!

Nanoparticules < ∅100 nmne diffusent qu’à proximité

des tumeurs!

Disruptions dans la vasculaturepar chimiotactisme tumoral

Disruptions dans la vasculaturepar chimiotactisme tumoral

5- Régulations des transporteurs

- Atteinte de l’organe cible dépendante de l’expression de transporteurs membranaires!

- Diffusion facilitée (transporteurs nucléotidiques équilibratifs, ex: hENT1, 2…)

- Transport actif (transporteurs nucléotidiques concentratifs, ex: hCNT1, 2…)

- Défaut de distribution vers l’organe cible peut être à l’origine d’un échappement thérapeutique!

- Pompes à efflux (ex: MRP)

- Il existe des dérégulations génétiques impactant sur l’expression des protéines de transport/efflux!

Maréchal R et al. Clin Cancer Res 2009;15:2913-2919©2009 by American Association for Cancer Research

5- Régulations des transporteurs

- Ex: Survie sous gemcitabine en fonction de l’expression d’hENT1 et hCNT3.

6- Affinités particulières

Forte concentration de la plupart des médicaments au niveau hépatique ( à cause de l ’intense activité métabolique + vascularisation + localisation)

Réactions chimiques entre certains tissus et certains médicaments

7- Comment améliorer la distribution?

- Vectorisation médicamenteuse

Ex: liposomes 2° et 3° génération: pegylation, ciblage actif (MoAB, protéines de fusion).

Ex: IFN pégylés (Vivaféron-peg®): distribution ++, t1/2 x10!

Application des nanotechnologies aux sciences pharma: « Nanomédecine »Application des nanotechnologies aux sciences pharma: « Nanomédecine »

EN RESUME

Faible liaison aux protéines plasmatiques

BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :

Forte affinité pour les tissus

Forte proportion de forme non ionisée

Liposolubilité élevée

Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés

III- VOLUME DE DISTRIBUTION

= « Permet de quantifier la répartition du médicament dans l’organisme ».

A. VOLUME DE DISTRIBUTION INITIAL

= « Rapport entre la dose administrée par i.V. ou i.A. et la concentration plasmatique ou sanguine du médicamentextrapolée au temps 0 ».

CoDoseV =

EN L OU L/kg

B. VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION

= A l ’état d ’équilibre, se défini comme une cste de proportionnalité entre la quantité de médicament dans l ’organisme et la concentration mesurée dans le milieu de référence choisi.

PLASMALEDANSMEDICAMENTDU][ORGANISMEL'DANSMEDICAMENT DEQteV =

REPOSE SUR LE PRINCIPE DE DILUTION D ’UNE MOLECULEDANS L ’ORGANISME.

QUANTITE DE PRODUIT10 mg

DOSAGE = 10 mg/L

V ?

DONC :

L11010V ==

DOSAGE = 1 ug/L

QUANTITE DE PRODUIT10 mg

V ?

DONC :

L000101010V 3- ==

Très grandes variations du volume de distribution (Vd) :

Vd compartiment de distribution Exemples(l/kg)

HéparinesInsuline

0,05 Plasma PhénylbutazoneWarfarineAspirine

Théophyline0,2 Eau Extracellulaire Aténolol

PénicillineEthanol

0,55 Eau Totale ParacétamolIndométacine

Morphine>2 Stockage Tissulaire Propanolol

Imipramine

VOLUME DE DISTRIBUTION = VOLUME VIRTUEL

Pas de correspondance physiologique!

Si Vd élevé :

Distribution importante

Répartition ??????????

Au-delà de Vd >1 L/kg: capacité de diffusion importante!

C. FACTEURS QUI MODIFIENT LE VOLUME DE DISTRIBUTION

1- Etats physiologiques

2- Etats pathologiques

- âge (nouveaux nés: moindre liaison, personnes âgées: hypoalbuminémie...)- grossesse- corpulence (modification ratio masse grasse, moindre distribution des

molécules polaires!).

- Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie)- Insuffisance rénale (baisse capacité de fixation, hypoalbuminémie)- Autres pathologies: arthrite rhumatoïde, états post-op, syndromes

inflammatoires aigüs...