Nouvelles stratégies thérapeutiques des infections fongiques graves:association d’antifongiques?

Bertrand Dupont

Maladies infectieuses et tropicales

Hôpital Necker

Nouveaux antifongiques

Anciens produits: nouvelles formes galéniques Amphotéricine B lipidiques: Abelcet*, AmBisome*

Nystatine lipidique: Nyotran Itraconazole cyclodextrine: Sporanox* solution et IV

Ancienne famille (azolés): nouveaux produits: triazolés Voriconazole (Pfizer) UK 109496 (Vfend*)

Posaconazole (Schering) SCH 56592 Ravuconazole (BMS) BMS 207147

Nouvelle famille: échinocandines Caspofungine (MSD) MK 0991 (Cancidas*) Anidulafungine (Versicor) V 002 Micafungine (Fujisawa) FK 463

Itraconazole IV = Sporanox*

• Spectre: Aspergillus, champignons dimorphiques, Cryptococcus, Candida, phaeohyphomycoses (champignons noirs)

• Métabolite actif: OH-ITZ (2/1)

• Nombreuses interactions médicamenteuses

• Toxicité: faible, >fluco

Nouveaux triazolés

UK 109496

SCH 56592

BMS 207147

Pfizer

Schering

B.M.S.

Voriconazole Vfend*

Posaconazole

Ravuconazole

PO, IV

PO

PO, prodrug IV

Spectre élargi par rapport au fluconazole

Candida non albicans : C. krusei, C. glabrata Aspergillus Scedosporium (apiospermum > prolificans) Autres filamenteux, dimorphiques ± mucorales: posaco

itra et vori dans le traitement des aspergilloses invasives

itra IV

31 pts hémato

RC + RP 48%

vori IVper os

116 pts hémato

RC + RP 48%

vori (144pts)

vs amB (133pts)

RC + RP

Survie (12 sem)

53% vs 32%

71% vs 58%

Caillot et al CID 2001Denning et al CID 2002Herbrecht et al NEJM 2002

VORICONAZOLE/ TOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES

• Troubles visuels: fréquents, bénins

• Troubles digestifs

• Photosensibilisation

• Toxicité hépatique

• Interations médicamenteuses

membrane

paroi

-(1,3)-glucane

-(1,6)-glucane

-(1,3)-glucane synthase ergostérole

Caspofungine: mécanisme d’action Caspofungine: mécanisme d’action

Caspofungine: spectre in vitro

• Candida: toutes espèces même résistantes au fluco; plutôt fongicide (réserve pour C. parapsilosis)

• Aspergillus: toutes espèces (fongicide?)• Inactif sur Cryptococcus et Trichosporon

- difficile à tester sur les filamenteux- pas de résistance acquise

Caspofungine et aspergillose invasive

Etude ouverte: 70mg IV j1 puis 50mg/j Patients majoritairement d’hématologie

• ITT (n = 83 pts) RC + RP = 44.6 % 5 jours de Tt (n = 66) = 56.1 %

• Infection réfractaire (n =71) = 39.4 %

• Patients intolérants (n = 12) = 75 %

Caspofungine et candidose systémique

• Etude randomisée: caspo IV 70 mg j1, puis 50mg/j versus amphoB 0.6-1mg/kg/jour

• caspo n=109 ampho n=115

Pts neutrop. 12.8% 8.7%

Hémoc + 82.6 79.1

ITT: RC+RP 73.4 61.7

5j de Tt 80.7 64.9

mortalité 34.2 30.4

stop pour ES 2.6 23.2

ns

s

CASPOFUNGINETOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES

• Irritation veineuse

• Toxicité hépatique

• Fièvre

excellente tolérance

Traitement de l’aspergillose invasiveStratégie actelle (?)

• 1er choix: vori 6mg/kg/12h 4mg puis relais per os = 200mg

• 2ème choix: amBc: 1 –1.5 mg/kg/j ou plutôt amb lipidiques: Abelcet 5mg/kg/j ou AmBisome

3mg/kg/j, caspo: 50-(70)mg/j; itra IV: 400mg 200mg puis per os: 400mg

• Associations: 1ère (?) ou 2ème ligne ambc ou lipidique + caspo caspo + vori 5-FC (bi ou trithérapie)

Candidémies: stratégie actuelle

Tt de 1ère intention: « idées reçues »• Pas de FCZ si patient instable (Edwards CID 1997)

= pas de différence FCZ/ampho: 30% d’échec!

• Pas de FCZ si patient neutropénique = aucune référence! (Anaissie 1996, petit nbre de pts)

Candidémie: stratégie actuelle?

1er choix: fluco: sauf si C. glabrata ou C. krusei Tt récent fluco ou épidémio locale

= ampho c/l ou caspo

OK: idem

( switch fluco si S)IR: caspo/vori amB lipidique

échec

OK= idem x 14jéchec= salvage - caspo - vori - amphov B c/l - 5 FC - associations?

place de l’itra ?5-FC: selon local. ou spp? retrait cathé

LES ASSOCIATIONS ANTIFONGIQUES

NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE?

Insuffisance des antifongiques actuels

• Malgré l’amélioration liée à: -précocité du diagnostic -détection d’antigène, de matériel génétique -nouveaux antifongiques

• Mortalité -cryptococcose 13-25% -candidose 19-60%

-aspergillose 40-90%

Invasive Aspergillosis: Responses by Host Group

0

20

40

60

Com

plet

e/P

artia

l Res

p. (%

)

BMT/Allo BMT/Auto Leuk/Lymph Solid Organ AIDS Other

Patterson TF, et al. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60

0

20

40

60

80

100

Cas

e F

atal

ity

Rat

e (%

)

Overall(1941)

BMT (285) Leuk/Lymph(288)

Pulm (1153) CNS/Dissem(175)

Invasive aspergillosis mortality: review of literature 1995 (1941 pts, 50 studies)

Lin S-J et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-66

Associations in vitro: résumé

• portent surtout sur Aspergillus sp.• surtout AmBc ou lipidiques + échinocandines

jamais d’antagonisme addition ou synergie (parfois marquée)méchanisme inconnu:

CMI d’AmB ou CMI de caspo

Associations:études chez l’animal

• 1) AmBc + cilofungin candidose murine

= survie et cfu dans les reins

• 2) AmBc + FK 463 asperg. pulm. murine

= survie et histologie

• 3) caspo + vori AI dis. du cobaye neutrop

survie: idem

58-75% des organes = culture négative

1) Sugar, 1991; 2) Nakajima, 2000 et Kohno, 2000; 3) Kirkpatrick, 2002

Associations en pathologie humaine

Cryptococcoses: association bénéfique

• Méningites:

5FC + AmBc: Bennett NEJM 1977

5FC + AmBc: Dismukes NEJM 1987

5FC + AmBc: van der Hoorst NEJM 1997

+FCZ 400 puis entretien = FCZ 200 si ID

5FC + AmBc > FCZ: Larsen Ann Int Med 1990

5FC + FCZ > FCZ: Myanza Kizza CID 1998

Candidémies : AmB + FCZ

FCZ : 800 mg/j + placebo vs FCZ + AmB (0,7 mg/kg/j)

FCZ FCZ + AmB

p

Succès (modèle) 56% 68% .045

Échec/hémoc + 17% 7% .02

Décès 39% 40% NS

• Toxicité rénale significativement accrue avec AmB• Changement de cathéter : clairance significativement + rapide• Pas influence des CMI ou administration antérieure de FCZ

[Rex et al. CID 2003, 36 1221-8

Associations en pathologie humaine

• Petit nombre d’observations anecdotiques E. Gatbois et al: J. Mycol. Med. 2002; 12: 90-92

-guérison d’une aspergillose pulmonaire et cérébrale réfractaire à 15mg/kg/j d’AmBisome* avec caspo+ vori

G. Chedeville et al: CID (soumis) -guérison d’une péritonite à C. albicans

(leucémie) et d’une ostéo-arthrite du genou (GSC) avec caspo + vori

AUTRES EXEMPLES EN CLINIQUE

A. Thiebaut: 14 pts: ampho + caspo ou vori

aspergil. réfractaire (LAM, LAL, myelome)

= réponse favorable: 35.7%

T. Gentina: 6 pts: caspo + vori ou AmBi

API réfractaire

= réponse favorable: 100% (ICAAC et SFMM 2002)

MICAFUNG + SYST. ANTIF. AGENTS IN REFRACTORY IA IN BMTV. Ratanatharathorn et al. ASH 2002 Abstr. 2472

• Mica: 75mg 69 adults, 16 pediatrics 75 alloBMT 10 autoBMT

• Mica + AmBc ou AmB-L 71pts Mica + azole 1 pt mica + azole + AmB 13 pts• Mean duration mica: 63d (7-638), 53 pts escalated• Average daily dose: 112mg (11-292)• Success:39% (ind exp panel =28%), prov: 32%, prob:

49%• Alive at EOT = 89% , at end of study = 33%

RATIONNEL POUR L’UTILISATION D’UNE ASSOCIATION

• Tests in vitro favorables (Aspergillus > Candida ou Cryptococcus)

• Expérimentation animale encourageante• Cas cliniques spectaculaires…mais encore

anecdotiques• Etudes randomisées comparatives attendues +++• Etudes ouvertes (en attendant) en curatif: 1ère ou

2ème intention et en empirique ou prophylaxie• Enquête rétrospective en cours

END

Scedosporium and Fusarium spp.Voriconazole

Overall success: complete or partial response • Scedosporium spp

– S. apiospermum 17/27 (63%)– S. prolificans 2/7 (29%)Literature review = overall mortality of 79%–87%

• Fusarium spp - 6/16 (40%) -alternative: lipid ampho

– Fusarium carries 50%–80% attribut. mortality

Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of 38th IDSA, 2000; Perfect J, et al. Presented at ECMM, 2000.

Antifongiques et spectre in vitro

ampho fluco itra vori* caspo**

C. albicans + + (-) + + +

C. krusei + - - + +

C. glabrata + (+) + +

C. neoformans + + + + -

Trichosporon + + + -

Aspergillus + - + + +

Scedosporium (+) - (+) + +?

Mucorales ± - - (-) ?

Dimorphiques + (+) + + ?

* Vfend **Cancidas

Itraco IV: une étude dans l’A.I.

Caillot et al. CID 2001;33:e83-e90

• 31 pts. (hémato) avec API probable/prouvée

• Itra IV (200x2 j1+j2200/j) x12j, puis gélules (400/j) x12 semaines

• Fin de Tt. = RC + RP: 48%, stable: 20%

Associations:études in vitro (2)

• 5) caspo + vori Aspergillus (fumig, ter, flav)

additif/synergique: 87.5% des 48 souches• 6) caspo + AmBc Cryptococcus : augmente

l’activité de AmBc (et FCZ) sur Crypto.• 7) caspo + vori Candida, Crypto.,Asperg.,

add./syn sur 81,8% des souches

5)Perea,2002; 6)Franzot, 1997; 7)Hossain, 2001

PROBLEMES ET DIFFICULTES DES TRAITEMENTS ANTIFONGIQUES

• Augmentation du nombre des patients à risques• Plus grande diversité des espèces• Emergence de résistance (levures, filamenteux)• Mortalité élevée inacceptable (>30-50-90%)• Toxicité, limitation du spectre, interactions

médicamenteuses, cinétique, galénique limitent l’usage des molécules actuelles

• Rapport coût/efficacité

CASPOFUNGINEActivité in vitro sur Candida CASPOFUNGINEActivité in vitro sur Candida

Candida albicans * Candida lipolytica*

Candida dubliniensis ** Candida lusitaniae *

Candida glabrata * Candida parapsilosis *

Candida guilliermondii * Candida pseudotropicalis *

Candida kefyr * Candida tropicalis *

Candida krusei *

Candida albicans * Candida lipolytica*

Candida dubliniensis ** Candida lusitaniae *

Candida glabrata * Candida parapsilosis *

Candida guilliermondii * Candida pseudotropicalis *

Candida kefyr * Candida tropicalis *

Candida krusei *

* Barchiesi and coll., Eur J Clin Microbiol infect Dis (1999) 18:302-304

** M-A Pfazler and coll., Journal of clinical microbiology (1999) 37:870-872

Certaines espèces de Candida chez malades à risque * (Uzun & Anaissie, CID 1996) : C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae

Complications : endocardite, endophtalmie, méningite [IDSA guidelines; Rex JH et al. CID 2000; 30: 662-78.]

Maladie rapidement fatale, neutropénique (cliniquement instable, Conférence de Consensus, CID 1997), hémoc + > 48h, score APACHE élevé

* Pas de démonstration claire de l’efficacité de l’association échinocandines + AmB ou azolés

Candidémies:place de la 5-FC

Voriconazole: spectre in vitro

• Actif sur levures et filaments

= Candida sp., Candida résistant au fluco,

Cryptococcus, Trichosporon

= Aspergillus fumigatus et autres espèces

= Scedosporium: apiospermum > inflatum

= Fusarium• Plutôt statique sur Candida et cide sur Aspergillus• Peu actif sur les agents de mucormycoses

Denning et al: invasive aspergillosis: clinical response to voriconazole (6mg/kg/12h J13mg/12h

Denning DW, et al. CID 2002

ResponseITT Population*

(n=116)

Success 48%Complete 16 (14%)Partial 40 (34%)

Failure 52%Stable 24 (21%)Failure 36 (31%)

IA prouvée: 48 (41%)

IA probable: 68 (59%)

Vori 1er Tt: 60 (52%)

Réponse favorable:

poumon/trachée (n=84): 60%

cerveau (n=19): 16%

hémopathies (n=67): 58%

alloCST (n= 23): 26%

VORI VERSUS AMPHO FOLLOWED BY OLAT FOR PRIMARY Rx. OF PROBABLE OR DEFINITE IA

R. HERBRECHT et al. ICAAC 2001 abst .J-681

• Critères EORTC, sauf: antigène non pris en compte, halo ou croissant considéré seult. chez neutrop./HSCT et LBA+ = dg. prouvé chez alloBMT et neutropéniques

• Vori IV = 6 mg/kg x 2 J1 puis 4 mg/kg/J switch p.os = 200x2 après 7 jours IV

• Ampho B IV = 1-1.5 mg/kg/J• switch « OLAT » si rep. insuff. ou toxicité

Vori is superior to ampho B at week 12 and at end of initial randomized therapy

Successful response rate Vori Ampho B

n=144 n=133

Week 12 76 (53%) 42 (32%)

95% CI (difference vori - ampho B): 10 - 33%

End of initialrandomized therapy 77 (53%) 29 (22%)

95% CI (difference vori - ampho B): 21 - 42%

Number of patients at risk144 131 125 117 111 107 102 Voriconazole arm133 117 99 87 84 80 77 Amphotericin B arm Overall logrank test p = 0.015

0 2 4 6 8 10 120

20

40

60

80

100

Weeks

Voriconazole arm 71 58Amphotericin B arm

Sur

viva

l (%

)Overall survival

CASPOFUNGIN AS SALVAGE THERAPY IN PROBABLE AND DEFINITE INVASIVE ASPERGILLOSIS: 85 pts

Favorable response ITT 37/83 (44.6%)

>7d TREATMENT 37/66 (56.1%)

REFRACTORY 28/71 (39.4%)

INTOLERANT 9/12 (75%)

pulmonary disease 32/64 (50%) extrapulm. disease 5/19 (26.3%)

(1/1: CNS)

Caspofungin versus amphotericin B incandidemia and invasive candidosis

Neutropenic pts.

Non neutrop. pts.

Apache II 20

20

Blood culture +

C.albicans (45%)

Mean duration Rx

Rx without fluco with fluco

Caspo: 7050 n =109

14

95

88

21

82.6%

35.6%

12.1 d

75.2%

24.8%

Ampho: 0.6—1n = 115

10

105

92

23

79.1%

54.1%

11.7 d

65.2%

38.8%

Caspo versus ampho B in candidemia and invasive candidosis : results

MITT

Evaluable pts

Relapse: w 6-8

Last follow up

• MITT • eval. pts

Death rate

Stop for AE

Caspo

73.480.7

6.4

73/109 (67%)65/88 (73.9%)

34.2%

2.6%

Ampho B

61.764.9

7

65/115(54.8%)56/97 (57.7%)

30.4%

23.2%

P

0.080.03

0.07

0.03

Role of surgery invasive pulmonary aspergillosis(Caillot et al. Dijon 1996)

54 patients with IPA : 1998 – 1995

Before 10/91

n = 32

After 10/91

n = 32

p

Lung surgery 0% 41% 0,001

Death due to IA

41% 12% 0,002

Lethal hemoptysis

14% 0% 0,006

Candidoses: retrait du cathé

• Choc septique

• Candida parapsilosis

• Thrombo-phlébite suppurée

• Persistance d’hémocultures positives

• Systématique: recommandé, « tolérance » 3-4j chez neutrop. car PE digestive (mucite)

Infection à Scedosporium ou Fusarium

Overall success: complete or partial response • Scedosporium spp

– vori: S. apiospermum 17/27 (63%) S. prolificans 2/7 (29%)

Littérature = 79%–87% de mortalité

• Fusarium spp - vori: 6/16 (40%) - alternative: lipid ampho

Littérature = 50%–80% de mortalité

Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of 38th IDSA, 2000; Perfect J, et al. Presented at ECMM, 2000.

Indications de l’itraconazole (Sporanox*)

• Gelules 100mg (30 gel.) AMM: dermatophytoses (pas onyxis); P. versicolor, (pas candidoses); aspergilloses, mycoses endémiques, mycoses rares à germe S.

Solution buccale 10mg/mL (150mL) AMM: candidose oropharyngée et œsophagienne du VIH

Cyclodextrine IV 200mg/25mL AMM (en attente)

Prescription du VoriconazoleIntraveineux

Oral

Patients ≥ 40 kg Patients < 40 kg

Dose de charge

Deux doses de 6 mg/kg séparées de 12h à J1

Deux doses de400 mg séparées de 12h à J1

Deux doses de200 mg séparées de 12h à J1

Posologies d’entretien

4 mg/kg ttes 12h***

200 mg ttes 12h**

100 mg ttes 12h*

Modifications des posologies :Modifications des posologies :En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie :En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie :* 150 mg ttes 12h* 150 mg ttes 12h**** 300 mg ttes 12h 300 mg ttes 12h*** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j*** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j

Modifications des posologies :Modifications des posologies :En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie :En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie :* 150 mg ttes 12h* 150 mg ttes 12h**** 300 mg ttes 12h 300 mg ttes 12h*** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j*** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j

Membrane

Cell wall

-(1,3)-glucan

-(1,6)-glucan

-(1,3)-glucan synthase Ergosterol

Mechanism of action of caspofunginMechanism of action of caspofungin