Post on 03-Apr-2015
Notions de PharmacocinétiqueNotions de Pharmacocinétique
X. Viviand
• Département d'Anesthésie-Réanimation
• Hôpital Nord - Marseille
La Relation Dose-Effet
V1
V2V3
cpeffet
Entrée Effet
Pharmacocinétique Interface Pharmacodynamie
Relation Dose-Effet
Alfentanil & Stimuli Douloureux
Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, 1036-1045, 1993
Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ?
• Les schémas posologiques
• Les délais et les durées d’action
• L’intérêt et les limites des associations mdts
• Les facteurs de variations
• Les modalités d’administration
Pharmacocinétique : Définition & Intérêts
• Etude de l'évolution des concentrations d'un
médicament en fonction du temps
• "Ce que fait l'organisme au médicament"
• Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée
La Relation Dose-Effet
V1
V2V3
cpeffet
Entrée Effet
Pharmacocinétique Interface Pharmacodynamie
Relation Dose-Effet
Pharmacocinétique : Recueil des Taux
C(t)
Temps
•
•
•
•
••
•
•
•
• Site de prélèvement (artériel ou veineux)• Précision de la méthode de dosage• Durée de la période de prélèvement• Prise en compte des taux précoces• Type d'administration (bolus vs perfusion continue)
Comment Etablit-On un Modèle PhK ?
• Recueil des taux sanguins
• Modélisation mathématique
Lissage des Points Expérimentaux
• Régression non linéaire• Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de
vraisemblance)
C (t) = A . exp + B . exp- α . t - β . t
C[t]
Temps
•
•
•
•
••
•
•
•
ln(C[t])
Temps
•
•
•
•
••
•
•
•
A
B β
α
Modèle Pharmacocinétique Compartimental
C(t)
Temps
•
•
•
•
••
•
•
•
k1,2k2,1 k1,3 k3,1
k1,0
V1
V2V3
la réalitépharmacocinétique
sa modélisation
cpeffet
k1,e
ke,0
C(t)
=
Ai
.. ee
xp(- αi.t)?i
= 1
nb
c
p
Effet (%)
[C]
Exemple de Paramètres PhK du Propofol
V1 : 16,9 Lt1/2 : 2,8 mint1/2 α : 31,4 mint1/2 β : 355 minVdss : 287 LCl : 1,77 L/mink10 : 0,1190 min-1k12 : 0,1140 min-1k13 : 0,0419 min-1k21 : 0,0550 min-1k31 : 0,0033 min-1
Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987
Hypothèses du Modèle Compartimental
• Injection dans un compartiment unique (V1)• La concentration s'équilibre instantanément• L'élimination ne se produit qu'à partir du
compartiment central• La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt)
entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1)
• Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques
Facteurs Expliquant la Décroissant des [C]
• Elimination :
disparition définitive du mdt de l'organisme
• Distribution :
passage du mdt du compartiment central vers
les compartiments périphériques
Clairance
Sang
Vpar unité de temps
V2 V3
Calcul de la T1/2 β
ln(C[t])
Temps
•
•
•
•
••
•
•
•
A
B
β
α
/2B
1t 2t
1/2 T β
( ) - ( /2)ln B ln B
2 - 1t t= β
( ) - ( /2) = ( )ln B ln B lnB
B2
= (2)ln
(2)ln
1/2 T β= β
• Demi-vie d'élimination (T1/2β)
T1/2β
• Volume Total de Distribution (VdSS)
• Clairance métabolique ou d'élimination (CL en
ml/min)
Paramètres PhK Dérivés
ln (2)
β
Exemple de Paramètres PhK du Propofol
V1 : 16,9 Lt1/2 : 2,8 mint1/2 α : 31,4 mint1/2 β : 355 minVdss : 287 LCl : 1,77 L/mink10 : 0,1190 min-1k12 : 0,1140 min-1k13 : 0,0419 min-1k21 : 0,0550 min-1k31 : 0,0033 min-1
Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987
Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol
0
1
2
3
4
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195
Temps (min)
15 min 60 min 120 min
4 min
12 min
7 min
37 min
12 min
49 min
Phénomènes de Distribution : Thiopental
Temps (min)
% Dose injectée
1 120
100Sang
Masse maigre
Graisse
0
d'après Price
CSHT & Analogie Hydraulique
Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques
From Peacock et al, 1990
Demi-vie Contextuelle & Morphiniques
0
30
60
90
120
0 120 240 360 480 600
fentanyl
alfentanil
sufentanilrémifentanil
Tem
ps
néc
essa
ire
à la
bai
sse
de
la c
on
cen
trat
ion
Durée de la perfusion en minutes
Hugues et al,, Anesthesiology 1992
CSHT & T1/2 β à l'Etat d'Equilibre
Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991
La Relation Dose-Effet
V1
V2V3
cpeffet
Entrée Effet
Pharmacocinétique Interface Pharmacodynamie
Relation Dose-Effet
Pharmacodynamie: Définition & Intérêts
• Etude des effets des médicaments sur les organes
cibles
• "Ce que fait le médicament à l'organisme"
• Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée
Agents IV = Marge Thérapeutique Etroite
Concentration
Fenêtre thérapeutique
Surdosage
Sous-dosage
Hypotension artérielleDépression respiratoire
Absence d'amnésieHypertensionMouvements
Propofol & Fenêtre Thérapeutique
Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995Kazama T et al, Anesthesiology 1999
Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire
.
Collines
de
l'anxiété
Rivère du
sommeil
Lac de la
préparation
Intubation
Incision
Traction
péritoine
Monts de
la
chirurgie
Plaine
du
réveil
Haute-terre
réanimation
Concentration théorique
nécessaire pour obtenir une
anesthésie adéquate
d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.
Notion d'Hystérèse
Effet
Concentration
E1
E2
Modèle Pharmacocinétique Compartimental
C(t)
Temps
•
•
•
•
••
•
•
•
k1,2k2,1 k1,3 k3,1
k1,0
V1
V2V3
la réalitépharmacocinétique
sa modélisation
cpeffet
k1,e
ke,0
C(t)
=
Ai
.. ee
xp(- αi.t)?i
= 1
nb
c
p
Effet (%)
[C]
Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques
Importance de la Constante Ke0
0 20 40 60 80 100 120 140
100
50
Concentration (%)
Temps (min)
Alfentanil
0 20 40 60 80 100 120 140
100
50
Concentration (%)
Temps (min)
Fentanyl
0 20 40 60 80 100 120 140
100
50
Concentration (%)
Temps (min)
SufentanilCp centralCp d'effet
T1/2 Pression Artérielle Systolique
T1/2ke0
(min)
20 – 39ans
40 – 49ans
60 – 69ans
70 – 80ans
BIS 3,69±
0,16
3,90±
0,22
3,65±
0,12
4,33±
0,30PAS 6,55
±0,59
6,87±0,7
8,97±
0,99
11,4 *±
1,96* < 0,05p
AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES
ET PHARMACODYNAMIQUES
• La variabilité interindividuelle
• La synergie entre agents IV hypnotique et
les morphiniques
La Variabilité Pharmacocinétique
• Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids)
• Pathologie sous-jacente :
- obésité
- insuffisance rénale
- insuffisance hépatique …
• Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 %
Variabilité PhK : Effet de l'Age (Enfant)
V1
(ml/kg)
V total
(ml/kg)
Clairance
(ml/kg/min)
Diprifusor 228 3594 27
Marsh 343 3413 34
Short 432 4446 42
Murat 1030 8087 49
PhK & Sujet Agé
Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502
Diprifusor Schnider
V1 (L) 16 4,27
V2 (L) 34 8,3
V3 (L) 202 238
CL1 (L/min) 1,89 1,68
CL2 (L/min) 1,81 0,642
CL3 (L/min) 0,67 0,836
T1/2 bêta (h) 2,9 4,9
Ke0 (/min) 0,26 0,316 / 0,456
CE50 activation
CE50 dépression
2,1-0,014 x age
3,438 mg/L
Comment Diminuer Cette Variabilité ?
• Théoriques :
– études de sous-populations
– pharmacocinétique de population
– adaptation Bayésienne
• En pratique :
– s'adapter au patient !!!
Notion de Pharmacocinétique de Population
• Rémifentanil
V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55)
V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55)
V3=5,42;
CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55)
ke0=0,595-0,007*(age-40)
Minto, Anesthesiology
Etude Interactions : Isobologramme
Médicament A
Méd
icam
ent
BMdt A + B
Prise en Compte des Interactions
Kazama T et al, Anesthesiology 1998
Intubation sous Propofol Seul
CE50 (mg/L) CE95 (mg/L)
Laryngoscopie 10,9 (9,9-11,9) 17,7 (16,1-19,6)
Intubation + laryngoscopie 19,6 (17,0-22,0) 36,5 (31,3-44,1)
Intubation + fibroscopie 19,9 (17,6-22,6) 38,9 (34,6-47,4)
Fentanyl : 1 ng/ml - 34,7 %
Fentanyl : 3 ng/ml - 46 %
Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872
Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Administration Optimale : Propofol-Sufentanil
Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549
EC50-EC95
• Sufentanil
- induction
- perfusion
0,14 – 0,20 ng/ml
0,15 – 0,25 µg/kg
0,15 - 0,22 µg/kg/h
• Propofol 3,3 – 4,5 µg/ml
• Réveil (min) 13,7 – 22,2 min
Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil
EC50-EC95
• Rémifentanil
- induction
- 1perfusion
- 2perfusion
4,7 – 8,0 /ng ml
1,5 - 2 /µg kg
0,22 - 0,36 / / 20 µg kg min pdt min
0,19 – 0,32 / /µg kg min
• Propofol 2,5 – 2,8 /µg ml
• ( )Réveil min 6,5 – 10,0 min
Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549
Induction : Pic [C] et Vitesse d ’Administration
Ludbrook GL et al. BJA 1997;79:505
• Propofol : 100 mg
Induction Lente & Effet Hémodynamique
Peacock JE & al. BJA 1990;65:346-352
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35BaselineEnd +2 +5 +10 +15 +20
300 mL/h
600 mL/h1200 mL/h
Time from induction (min)
Decrease in systolic pressure (%)
**
*
* P<0.05 ** P<0.01
Induction Lente & Autres Effets
Stockes DN & al. Anesth Analg 1991;72:578-84
50 mg/min(300 ml/h)
100 mg/min(600 ml/h)
200 mg/min(1200 ml/h)
2 mg/kg
Dose (mg/kg) 1,34 ± 0,33 * 1,96 ± 0,37 2,61 ± 0,41 * 2,15 ± 0,27
Délai (sec) 123 ± 29 * 92 ± 19 * 62 ± 14 * 32 ± 11 *
Concentration (mg/l) 3,86 ± 2,1 5,37 ± 4,47 5,76 ± 6,3 5,8 ± 7,2
Douleur 0 4 2 4
Excitation 0 2 1 1
Apnée (> 30 sec) 3 * 6 13 * 14 *
* p < 0,01
Propofol & Dose Induction : Facteurs
• Age (r = - 0,655)
• Lean Mass Body (r = 0,325)
• Central Blood Volume (r = 0,540)
• Hepatic Blood Flow (r = 0,357)
Kazama T et al. Anesthesiology 2001;94:205
Effet « Interrupteur » & Bolus : Midazolam
TCI & Lignes de Perfusion
Le Bolus IV
Temps
Concentration
La Perfusion à Débit Constant
• Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est indépendant de la dose
Temps
Concentration
4 à 5 demie-vies
Les Perfusions Successives
Temps
Concentration
Cp
Le Débit HypervariableConcentration
Temps
Cp
Débit
Temps
En Conclusion la Pharmacocinétique :
• Les schémas posologiques
• Les délais et les durées d’action
• L’intérêt et les limites des associations mdts
• Les facteurs de variations
• Les modalités d’administration