Prévalence et facteurs de risques d’anomalies du frottis du col de l’utérus chez des malades

suivies au CHU de Besançon pour une maladie inflammatoire chronique intestinale

Mémoire de D.E.S.

Besançon

le 15/10/2010

Florent Allibe

Cancer du col utérin

• 2eme cancer le plus fréquent chez la femme • Incidence estimée de 16 cas/100000 en 2002. • L’infection par le papillomavirus humain (HPV) = cause

nécessaire mais insuffisante pour le développement de ce cancer.

• Cancer HPV-induit plus fréquent chez les patientes ayant un statut immunitaire compromis

Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002 ; Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worlwide. IARC CancerBase No. 5. Version 2.0 ed. Lyon: IARCPress, 2004.

Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007; 370: 890-907.

Epidémiologie HPV• Infection sexuellement transmissible la plus fréquente

• 300 millions infectées par HPV, dont 100 millions par HPV 16 ou 18

• 70% des femmes seront en contact avec HPV

• 15 à 40% porteuses d'HPV dans les populations jeunes et sexuellement actives

• pic aux environ de 20-25 ans.

• 2-8% après 35 ans.

Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007; 370: 890-907.

HPV

• Papillomaviridae• Infection spécifique des épithéliums pluri-

stratifiés• Potentiel oncogénique

– Haut risques = 16 et 18 (génitaux) / 5 et 8 ( cutanés )– Bas risque = 6 et 11 / 1 et 2

• ADN bicaténaire circulaire• 8000 paires de bases• 1 seul des 2 brins est codant• Divisé en 3 régions:

– LCR ( non codante )– Early (E)– Late (L)

Mougin C, et Al. Vaccination anti-HPV pour la prévention du cancer du col de l’utérus, Presse Med (2009), doi, 10.1016/j.lpm.2009.06.016.

CYCLE VIRAL

• Etroitement lié à la différenciation des kératinocytes

• Infection productive en 2 phases

• Clairance en 1 à 3 ans dans la majorité des cas

Mougin C, et Al. Vaccination anti-HPV pour la prévention du cancer du col de l’utérus, Presse Med (2009), doi, 10.1016/j.lpm.2009.06.016.

Protéines E6 et E7

• Protéines pro-oncotiques entrainent une prolifération accrue et aberrante des cellules pour aboutir à une immortalisation puis une transformation tumorale.

Mougin C, et Al. Vaccination anti-HPV pour la prévention du cancer du col de l’utérus, Presse Med (2009), doi, 10.1016/j.lpm.2009.06.016.

Histoire naturelle de l’infection

Populations à risque

• Halpert en 1986,

sur risque chez des patientes greffées rénales exposées à un immunosuppresseur (IS)

105 patientes : 17,5% infection par HPV, 9,5% lésion pré-néoplasique.

taux d'infection HPV 9 fois plus élevé que dans la population générale et 17 fois plus que dans une population immunocompétente appariée.

• Bernatsky en 2004 : sur-risque d'anomalies du frottis chez des patientes atteintes d’un lupus et traitées par IS

Halpert R, Fruchter RG, Sedlis A, et al. Human papillomavirus and lower genital neoplasia in renal transplant patients. Obstet Gynecol.1986; 68: 251-258. Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Gordon C, et al. Factors associated with abnormal Pap results in systemic lupus erythematosus. Rheumatology. 2004; 43: 1386-1389.

Populations à risque

• En 2000, Ellerbrock : Patientes VIH, suivi de 30mois

67/328 infectées (20%) vs 16/325 non infectées par le VIH (5%).

• L'incidence d'une anomalie :

8,3 vs 1,8 cas / 100personnes-années (p < 0,001).

• Facteurs de risques significatifs étaient :– l'infection par le VIH (risque relatif = 3,2 ; [95%CI] 1,7-6,1)– la persistance de l'ADN des HPV 16 et 18– la persistance de l'ADN d'HPV autres que 16 et 18– l'âge inférieur à 37,5ans

•Ellerbrock TV, Chiasson MA, Bush TJ, et al. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women. J Am Med Assoc. 2000; 283: 1031-1037.

MICI

• Nouvelles molécules et nouvelles stratégies = immunosuppression plus forte

• Gestion des effets indésirables = Gestion d'infections opportunistes

Recommandation ECCO 2010

Rahier JF, et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis (2009), doi:10.1016/j.crohns.2009.02.010

Recommandation ECCO 2010

Plusieurs études récentes discordantes pour le

sur risque d’anomalies du frottis

Rahier JF, et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis (2009), doi:10.1016/j.crohns.2009.02.010

NOTRE ETUDE

• PATIENTES ET METHODES

• Etude de cohorte descriptive• Identification des patientes grâce au logiciel

Axigate©• Le critère d'inclusion était d’être une femme ayant

consulté au moins une fois au CHU de Besançon pour une MICI entre 2004 et 2009.

NOTRE ETUDE

• Recueil de données :

– Contact des malades au moment d’une consultation, hospitalisation ou par courrier

– Questionnaire à remplir– Recueil des données MICI – Recueil des données Gynéco– Recueil des résultats des frottis.

Critères d’exclusion

– Aucun frottis effectué au moment des dernières nouvelles

– Aucun frottis effectués depuis le diagnostic de la MICI– frottis non récupérables auprès des laboratoires

d'anatomopathologie– diagnostic de MICI uniquement suspecté mais non

confirmé– historique de la maladie ou du traitement insuffisant – hystérectomie totale avant la date de diagnostic de la

MICI – facteur associé d'immunosuppression

Analyse statistique

• Comporte :– calcul de statistiques descriptives

• Médianes et des intervalles interquartiles pour les données quantitatives

• Pourcentages pour des données qualitatives.

– Analyse des données en uni varié pour la dysplasie calculée :

• grâce au test de Fisher pour les données qualitatives• grâce au test de Wilcoxon Mann Withney pour les

données quantitatives.

Analyse statistique

• Afin de pouvoir comparer les durées cumulées de traitement immunosuppresseur :

réduction du groupe de malades avec frottis normaux pour ne retenir que celles qui avaient une durée de maladie équivalente au groupe frottis positif soit un sous-groupe de 45malades.

• P<0,05 était considéré comme statistiquement significatif.

• Logiciel SAS® pour notre analyse statistique.

Caractéristiques de la MICI chez les 70 patientes

Caractéristiques de la MICI chez les 70 patientes

Caractéristiques de la MICI chez les 70 patientes

Caractéristiques de la MICI chez les 70 patientes

Variables du suivi gynéco

Variables du suivi gynéco

Variables du suivi gynéco

Variables du suivi gynéco

Variables du suivi gynéco

Variables du suivi gynéco

Variables du suivi gynéco

Variables du suivi gynéco

Variables du suivi gynéco

Exposition aux immunosuppresseurs

Exposition aux immunosuppresseurs

Exposition aux immunosuppresseurs

Exposition aux immunosuppresseurs

Exposition aux immunosuppresseurs

Exposition aux immunosuppresseurs

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

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Analyse des variables associées à la MICI (hors traitement) et des

variables associées au suivi gynéco-obstétrical, en fonction

de l’existence d’anomalie du col.

Analyse des variables

associées au traitement de la MICI en fonction

de l’existence d’anomalie du

col.

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associées au traitement de la MICI en fonction

de l’existence d’anomalie du

col.

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associées au traitement de la MICI en fonction

de l’existence d’anomalie du

col.

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associées au traitement de la MICI en fonction

de l’existence d’anomalie du

col.

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associées au traitement de la MICI en fonction

de l’existence d’anomalie du

col.

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associées au traitement de la MICI en fonction

de l’existence d’anomalie du

col.

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de l’existence d’anomalie du

col.

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de l’existence d’anomalie du

col.

Analyse des variables

associées au traitement de la MICI en fonction

de l’existence d’anomalie du

col.

Analyse des variables

associées au traitement de la MICI en fonction

de l’existence d’anomalie du

col.

DISCUSSION

• La première étude de Connell en 1994 – risque accru de cancer du col de l’utérus chez 366 patientes traitées

par azathioprine pour une MICI (2 cas observés contre 0,5 attendu)

• Kane en 2007:– Sur risque pour les MICI d’avoir un frottis anormal par rapport à des

patientes témoins : 42,5% vs 7% (p<0,001).– Dans le groupe MICI :

• sous-groupe IS = sur risque

(odd ratio 1,5 ; 1,2-7,1 ; p = 0,021).

Connell WR, Kamm MA, Dickson M et al. Long term neoplasia risk after azathioprine treatement in inflammatory bowel disease. Lancet. 1994;343:1249-1252.

Kane S, Khatibi B, Reddy D. Higher incidence of abnormal pap smears in women with inflammatory disease. Am J Gastroenterol. 2008;103:631-636.

Discussion

Pap results in IBD vs controls

Incidence of abnormal pap results in 116 IBD patients after treatement

Bathia J, Bratcher J, Korelitz B, et al. Abnormalities of uterine cervix in women with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2006;12:6167-6171.

Discussion

Pap results in IBD vs controls

Incidence of abnormal pap results in 116 IBD patients after treatement

Bathia J, Bratcher J, Korelitz B, et al. Abnormalities of uterine cervix in women with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2006;12:6167-6171.

Discussion

Pap results in IBD vs controls

Incidence of abnormal pap results in 116 IBD patients after treatement

Bathia J, Bratcher J, Korelitz B, et al. Abnormalities of uterine cervix in women with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2006;12:6167-6171.

Discussion

Lees CW, Critchley J, Chee N, Beez T, Gailer RE, Williams AR, Shand AG, Arnott ID, Satsangi J. Lack of association between cervical dysplasia and IBD: a large case-control study. Inflamm Bowel Dis. 2009 Nov; 15(11):1621-9.

Discussion

Discussion

Discussion

Discussion

Discussion

Discussion

Discussion

DISCUSSION

- Notre Etude :

- Prévalence = 14% similaire aux précédentes études pour les MICI. - Nicolas Duport en 2007 pour l’INVS :

prévalence = 4% pour des femmes de 20 à 85ans en Alsace.

- Pas de différences :- Selon le type de MICI : 16% vs 12% ( p>0,05)- Selon le type d’immunosuppresseur ou leur durée cumulée- Selon les facteurs de risques reconnus tels que :

- le tabagisme (21% vs 18% vs 7% ; p>0,05)- la contraception (70 vs 60% ; p>0,05), - le nombre de partenaires (4 vs 7 ; p>0,05)- l’âge au premier rapport (17,6 vs 18,4 ; p>0,05)- Le nombre de grossesse

DISCUSSION

• Points forts :– Évaluation

• du nombre de partenaires sexuels et l’âge au moment des premiers rapports.

• de la fréquence du suivi gynécologique. (nombre de frottis identique dans nos deux sous-groupes).

• des autres facteurs de risque d’anomalies du frottis du col.

DISCUSSION

• Limites :

– Pas d’évaluation du statut HPV– Faible nombre de malades = manque de puissance– Exclusion de presque 50% des malades– Population non IS très faible (effet centre)– Pas d’appariement entre les sous-groupes

Conclusion

• Prévalence d’anomalies = 14%

• Pas de différence pour les facteurs de risques reconnus d’anomalies du frottis.

• Pas de différence en fonction du type d’immunosuppresseur ou du type de MICI.

Conclusion

• Les femmes atteintes de MICI, traitées majoritairement dans notre centre par immunosuppresseurs, constituent à notre avis, une population à risque.

• Le suivi gynécologique doit faire partie de nos préoccupations de gastroentérologue.

• Le suivi prospectif de notre cohorte avec un suivi gynécologique standardisé permettra d’affiner ces données, et de déterminer le comportement de l’infection par HPV chez ces patientes.