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Master 2010
Analyse de risque appliquée au contrôle
antidopage des chevaux de course
P.L. TOUTAINMaster 5 Janvier 2010
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Master 2010
Objectifs du cours
1. Présentation générale d’une analyse de risque
2. Application d’une approche PK/PD pour le contrôle antidopage
3. Les simulations de Monte Carlo pour l’établissement des délais d’attente
Master 2010
1- L’essentiel sur le contrôle antidopage & et le contrôle des médications chez le cheval pour
comprendre la nécessité de mener une analyse de risque
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Le dopage chez le cheval: définitions
• Pas de définition universelle• Conception reflétant les valeurs des organisations sportives:
– Cheval de course• International Federation of Horseracing Authorities
– Cheval de sport – Réglementation Internationale: FEI (ex: oméprazole) – réglementation nationale : la Loi en France
– Homme– réglementation nationale & internationale
• DOPAGE : Tout usage de substances ou de procédés visant à modifier artificiellement les performances ce qui peut porter préjudice à l’éthique sportive ou au bien-être animal
Master 2010
Le contrôle analytique des substances totalement
interdites & prohibées lors des compétitions constitue la clé
de voute du contrôle antidopage d’où l’implication
des analystes Prohibition: interdiction relevant d’un
règlement
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Liste des substances totalement interditespar le code des courses
– stéroïdes anabolisants,
– facteurs de croissance,
– substances agissant sur
l’érythropoïèse,
– transporteurs d’oxygène synthétique
Nécessité d’avoir les techniques analytiques les plus performantes et les LOD/LOQ les plus basse
pour contrôler les expositions illicites
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Produits autorisés à l’entraînement (mais prohibées pour la course)
• Toutes substances autres que celles citées précédemment sont autorisées à l’entraînement, si :– usage justifié par l’état de santé du cheval– régulièrement prescrites par un vétérinaire
(médicaments)
• Il n’y a pas d’entrave aux bonnes pratiques vétérinaires
Master 2010
Nécessité de distinguer 2 types de substance sur le plan analytique
Contrôlesdes substances
Substances interdites Médications licites
Exposition Effets résiduels
Pas de limitation analytique
Limitation analytique approche PK/PD
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Techniques analytiques
• LC/MS GC/MS
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Problème posé par les techniques analytiques
• Les techniques analytiques trop performantes ne doivent pas être une entravent aux médications licites
• on devra fixer des limites de screening et non des LOD/LOQ pour ne pas à avoir à déclarer des concentrations résiduelles de médicament sans signification en terme d’effet
Master 2010
La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications
Master 2010
Les limites de la politique du “zéro tolérance”
Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament!
(ng/mL)
10
1.0
0.1
20 50 100 Temps (jours)
5 h
2 jours
20 jours
Temps de détection
Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament!
(ng/mL)
10
1.0
0.1
20 50 100 Temps (jours)
5 h
2 jours
20 jours
Temps de détection
Master 2010
La question se posant aux Autorités hippiques
• Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament sans signification pharmacologique ?
• De façon plus générale où s’arrêter sur le plan analytique?
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La réponse européenne harmonisée:l’EHSLC
France
Allemagne
Irlande
Italie
Grande Bretagne
Une détermination des limites analytiques désirable pour les contrôles
Norvège
Finlande
Suède
Pays participant au programme de recherche
Chine Afrique du Sud
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2-L’EHSLC (European Horse Scientific Liaison Committee) : L’ organisation d’une expertise
collective
Master 2010
Une série de questions
• Qu’est-ce qu’une expertise?
• Qu’est-ce qu’un expert?
• Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise collective?
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Qu’est-ce qu’une expertise (norme AFNOR NFX-50-110)
• L’Association française de normalisation (AFNOR) est l'organisme officiel français de normalisation, membre de l'Organisation internationale de normalisation (ISO) auprès de laquelle elle représente la France.
Master 2010
Qu’est-ce qu’une expertise (norme AFNOR NFX-50-110)
• Une expertise, est un « ensemble d'activités ayant pour objet de fournir à un client,(pour nous les Autorités hippiques) en réponse à la question posée, une interprétation, un avis ou une recommandation, aussi objectivement fondé que possible, élaboré à partir des connaissances disponibles et de démonstrations accompagnées d'un jugement professionnel : les démonstrations incluent essais, analyses, inspections, simulations, etc. »
– Nécessite une synthèse des connaissances à un moment donné– Un jugement professionnel ce qui implique de l’expérience mise
en action (compétence)
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Les différents types d’expertiseCollective:
Modèle agenceEHSLC
IndividuelleModèle judiciaire
Modèle médiatique
Transfuge(notoriété dans un autre
domaine)
Emettent des avisSéparation fonctionnelle
de l’appréciation du risque et de sa gestion
Fait des Recommandations prise de décisions
Prescripteurs d’opinion
Master 2010
Expertise et décision
• L’expert doit se tenir en dehors de la chaîne de décision, qui relève du domaine politique, du juge….
• Séparation fonctionnelle dans toute analyse de risque entre l’appréciation
du risque et la gestion du risque
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Qu’est-ce qu’un expert?Les 3 valences à réunir pour être un expert
Des connaissances validées: Des connaissances validées: Données issues de la recherche et leurs niveaux de preuveDonnées issues de la recherche et leurs niveaux de preuve
Prise en compte de Prise en compte de l’intérêt du bénéficiaire l’intérêt du bénéficiaire
(patient, institution, (patient, institution, société…)société…)
Valeurs, éthique, Valeurs, éthique,
conflit d’intérêtconflit d’intérêt……
De l’expérience De l’expérience du domainedu domaine
Empirique
Dogmatique
cynique
expert
Master 2010
Une série de questions
• Qu’est-ce qu’une expertise?
• Qu’est-ce qu’un expert?
• Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise collective?– Analyse de risque
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Expertise collective:nécessité d’avoir un vocabulaire
consolidé
Master 2010
Les 2 théorèmes de Kaplan et la nécessité d’avoir un vocabulaire consolidé
• Théorème 1:– 50 % des problèmes dans le monde
proviennent de gens qui utilisent le même mot pour parler de choses différentes
• Théorème 2 :– Les 50% autres problèmes proviennent
des gens qui utilisent des mots différents pour parler de la même chose
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Nécessité d’un vocabulaire défini
• Danger et risque
• Sûreté et sécurité alimentaire
• Puissance (potency) et efficacité d’un médicament
• Appréciation, estimation et évaluation du risque
• Pesticides et insecticides
• Environnement et milieu
• Principe de précaution et principe de prévention
• Avis et recommandation
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3-Contrôle des médications et analyse de
risque
Master 2010
Question posée par les Autorités hippiques à l ’EHSLC en 1998
• Quel doit être l’ordre de grandeur des limites de détection (pas des limites de quantification) des techniques analytiques pour fixer les limites harmonisées de screening pour réaliser un contrôle
approprié des effets résiduels des médications (et non des seules expositions) au niveau européen ?
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Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque pour répondre à cette question
1. Toute décision (technique, économique, réglementaire…) doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente toutes les parties prenantes (stakeholders = porteurs d’enjeux)
2. Dimension scientifique et technique de la question
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Ce que ne peut faire et ne pas faire la Science
• Faire– Formuler et Tester des hypothèses
• Ne pas faire– Prendre un décision– Choisir entre des intérêts compétitifs – Réconcilier des valeurs opposées
• La science peut décrire le monde, elle n’a pas à le prescrire
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Qu’est ce qu’une analyse de risque ?
• Une démarche systématique (formalisée) pour collecter, apprécier, évaluer les informations disponibles pour conduire à une décision (ou une recommandation, une norme, une position, une action…) en réponse à un danger identifié
• Elle comprend 3 phases1. L’appréciation du risque2. La gestion du risque3. La communication sur le risque
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Analyse de risque: Vocabulaire anglais/ français
1. Hazard: danger2. Risk: risque3. Risk analysis: analyse de risque4. hazard identification: identification du danger5. hazard charaterisation: caractérisation du danger6. Risk assesment: appréciation du risque7. Exposure assesment: appréciation de l’exposition8. Risk characterisation: caracterisation du risque9. Risk management: gestion du risque10. Risk communication: communication sur le risque
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Danger : définition
• Une source de risque
– Généralement un agent biologique, chimique ou physique pouvant entraîner un effet néfaste ( sur la santé du cheval , pour l’institution…) mais aussi une action, une décision qui peut être dommageable pour la filière.
– c’est une propriété inhérente d’un analyte, médicament ou contaminant
– un danger ne peut constituer un risque que s’il y a exposition à ce danger
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Risque : définition
• Un risque est une possibilité de subir un effet négatif (biologique comme le bien-être du cheval…) ou une perte (confiance dans l’institution)
• Risque = Danger + incertitude + impact négatif
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Le soleil est un dangerle bain de soleil est associé à un risque qui est
fonction de l’exposition
Danger Risque
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4-Danger, Risques et société
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Impact négatif
• Risque = Danger + incertitude + impact négatif
• Perception vs. Réalité
• Question pratique pour la fixation des facteurs de sécurité (ou d’incertitude) dans l’analyse de risque
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Danger / risque et niveau de préoccupation
Dangers
Tabac60 000 morts par an
Risques professionnelsAmiante : 4000 morts par an
vache folle24 morts en 10 ans
Niveau de préoccupation+
-+
-
Dissociation possible entre les niveaux de danger et leur perception
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Appropriation des risques par la socièté
• Risque = construction sociétale dont il faut comprendre la genèse et les dimensions (scientifiques, administratives, sociopolitiques, émotionnelles…)
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Acceptabilité du risque:Gravité & probabilité
La probabilité quantifie la vraisemblance de la survenue du danger
La gravité représente l’importance des conséquences directes ou indirectes en terme de dommages ou de préjudices, relatives à la survenance d’un danger
Centrale nucléaire
Avion
Résidus de médicament
Vaccin grippemaladie de Guillain-Barré
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Acceptabilité du risque:valeurs partagées dans une société
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Certitudes scientifiques vsvaleurs dans un processus de décision
Val
eurs
so
ciét
ales
Certitudes (science)
+
-
+-
Zone de complexité
chaos
consensus
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Certitudes scientifiques vs. valeurs dans l’acceptabilité d’un risque : le cas des OGM
Val
eurs
so
ciét
ales
Certitudes (science)sécurité
+
-+-
OGM (problèmes éthiques, religieux, moraux…)
Thérapie génique
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Acceptabilité du risque & les valeurs d’une société: Le cas des hormones
Val
eurs
so
ciét
ales
Certitudes (science)sécurité
+
-
+-
Veau aux hormones
THS
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Les 3 risques jugés les plus importants pour les 3 prochaines années en sécurité alimentaire
BVA 2000
S. Bonny. INRA Prod. Anim. 13, 287-301
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Comment jauger la perception du risque?
La volonté du public de payer (VPP)
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Volonté du public de payer (VPP)
• La VPP est plus forte pour les risques : – Du consommateurs > aux professionnels – enfants > population générale
– les maladies donnant lieu au dégoût ou à l'émotivité, dues à des agents invisibles ou repoussants (les peurs)
– risques collectifs (train> voiture)– les agents responsables des maladies de
"l'avenir".
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Coût de la prévention pour le cancer et de l’ESB similaire (1 milliard
d’euros pas an)
• Cancer– 145 000 morts par an– ESB– 1 à 2 morts par an
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5-L’analyse de risque: présentation analytique
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Analyse de risque: les 3 étapes
Appréciation du risque
Gestion du risque
Communication sur le risque
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Risk analysis
Scientific evaluation of known or potential hazard (event, stressor,…)
An interactive process of exchange of information and opinion on risk along risk assessors, risk managers and other interested parties (stakeholders)
• The process of weighing policy alternative in the light of RA to reduce risk
• Implementation of appropriate control option (e.g. regulatory measures)
Sciencerisk assessors
Functional separation should not influence RA
•Integral part of RA•Improve the overall effectiveness and efficiency of the RM
•Should be performed by trained persons in RA
Policyrisk managers
Risk assessment (RA)
Risk management (RM)Risk communication (RC)
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Appréciation du risque(risk assessment)
• Première étape, strictement scientifique, de l’AR
• Déclenchée par le gestionnaire• Effectuée par des scientifiques-experts• Doit conclure à une estimation (quantitative)
du risque• Doit être transmise aux gestionnaires de
façon utile et utilisable• Doit être disponible pour la communauté
scientifique pour une revue externe
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Appréciation des risques
Risk assessment: definition
• Le processus (méthode) scientifique par
lequel est apprécié la nature (qualitative) et
la grandeur (quantitative) du risque c’est-à-
dire des effets néfastes connus ou
potentiels résultant d'une exposition à des
dangers
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Les 4 étapes de l’appréciation (évaluation) des risques
• L'évaluation (ou évaluation scientifique, ou appréciation) des risques comporte les quatre étapes suivantes :
1. Identification des dangers
2. Caractérisation des dangers
3. Évaluation de l'exposition
4. Caractérisation des risques
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Appréciation du risque
1-Identification du danger
2-Caractérisation du danger
4-Caractérisation du risque
Gestion du risque3-Appreciation de l’exposition
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1-Identification des dangers
• Identification des facteurs– Substances– , procédés,– action, – décision….
• susceptibles de provoquer des effets néfastes pour– le cheval,– le jockey,– le parieur, – l’institution….
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1- identification du danger
•Hazard agent / action / stressor events that may result in negative (harmful) impact to "receptors"
2-Caractérisation du danger
4-Caractérisation du risque
Gestion du risque
3- appreciation exposition1. Horse: animal welfare / legitimate medication
vs doping2. Punter / public: betting, public concern 3. Institution: trust and confidence in regulation 4. Other stakeholders (porteurs d’enjeux)
1. Drug / metabolite2. Contaminant 3. endogenous product
1-Identification danger
•Receptors: specific thing or entity being affected by hazard
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2-Caractérisation des dangers
• Appréciation qualitative (substances interdites) ou quantitative (médications licites) de la nature des effets néfastes provoqués par le dangers
• Pour les médications, une appréciation de la relation dose-réponse doit être prise en compte .
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Caractérisation qualitative (acceptable ou non acceptable) des dangers pour une substances chimiques
2. Caractérisation du Danger
4-Risk characterization
Risk management3-Exposure characterization
1. Identification d’un Danger :
une substance chimique• Qualitatif
•(acceptable on non acceptable)•Doping illicite: stop
• Quantitative •Médication licite
Contaminantsendogenous
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2-Caractérisation quantitative d’un danger acceptable par l’approche PK/PD
2-Caractérisation quantitative
Risk characterization
Risk managementExposure assessment
Hazard identification
EPC (Dose / Clearance)
IPC IUCUncertainty (safety factor) (500 or other)
Risk assessors
Risk managers
Appréciation de la relation dose-effet
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Dose titration
Dose ResponseBlack box
PK/PD
DoseResponse
PK PD
Plasmaconcentration
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L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou
urinaires sans signification
Les 3 étapes :
1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC)
2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC)
3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)
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Une relation PK/PD fondamentale
bilitéBiodisponi
efficaceonConcentatiClairancequethérapeutiDose
.
Pour la voie IV, la biodisponibilité est totale et F=1
efficaceionConcentratClairancequethérapeutiDose ._
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Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC)
efficaceionConcentratClairancequethérapeutiDose ..
ueplasamatiqClairance
usuellequethérapeutiDoseEPC
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Etape 1 : exemple de la phénylbutazone
• Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h
• Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h
ou environ 1000 mL/kg/24 h
EPC = 4400 µg.kg-1.24h-1
1000 mL.kg-1.24h-1= 4.4 µg/mL
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Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC)
• L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC:
IPC = EPCSF
Comment sélectionner ce SF?!
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Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité
SF
Les “valeurs”
La “Science”
Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC
• forme de la relation dose-effet• pauvreté des données• classe des médicaments• variabilité inter-individuelle• médicaments ayant différents
niveaux de puissance pour différents effets
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• Les scientifiques considèrent généralement que la fixation du facteur de sécurité est une décision scientifique
• En fait décider le niveau de sécurité (acceptabilité du risque) est également une décision sociétale qui dépendra très largement du contexte
Qui fixe les facteurs de sécurité ?
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Facteur de sécurité : la valeur par défaut sur des considérations scientifiques
• Valeur par défaut : SF = 500
500 = 50 x 10
Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné
Variabilité interindividuelle
PK3.3
PD3.3x
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Le facteur de sécurité : 50
Emax100%
2%
EC50 = EPCEC50
50
E = Emax * EC50/50
EC50 + EC50/50
Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée
Eff
et (
%)
IPC =
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Etape 2 : le cas de la phénylbutazone
en arrondissant : 10 ng/mL
mLngmLngEPC
IPC /.8.8500
/.4400.
500
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Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC)
IUC = IPC x RSS
rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre”
urine
Etat de pseudo-équilibre
Plasma
10
1
con
cen
trat
ion
(time)
Plasma
Urine
Rss = 10
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Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la
PBZ
• RSS = 1
• IUC = IPC x RSS
• IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL
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2-Caractérisation quantitative d’un danger acceptable par l’approche PK/PD
• IPC=10 ng/mL
• IUC=10 ng/mL
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Caractérisation quantitative des dangers pour une substances chimiques
2. Caractérisation du Danger
4-Risk characterization
Risk management3-Exposure characterization
1. Identification d’un Danger :
une substance chimique• Qualitatif
•(acceptable on non acceptable)•Doping illicite: stop
• Quantitative •Médication licite
IPC=10 ng/mLIUC=10 ng/mLContaminants
Endogenous (hormones)
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3-Evaluation de l'exposition
• Appréciation qualitative et/ou quantitative des facteurs conduisant à une exposition:– fraudes– Prescriptions vétérinaires– Contamination par les aliments– Données physiologiques (sexe ou castration
pour les hormones endogènes….)
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4-Caractérisation du risque: contaminants, substances endogènes au cheval
Hazard identification
Exposure characterization
contaminationendogenous (hormones)
Risk characterization
Threshold quantile 10-4
Selection of statistical model
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Etude de population de chevaux Etude de population de chevaux
40
30
20
10
0
Fre
qu
en
cy
0200
400Concentration (ng / ml)
FR
UK
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Cortisol: Etude de populationCortisol: Etude de population
• Choix de la distribution
Transformation LOG Transformation puissance (0.33)
0 8 64 216 512
Concentration (ng / ml)
0
10
20
30
40
Fre
quen
cy
50
0 100 200 300 400Concentration (ng / ml)
0
20
40
60
80
Fre
quen
cy
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Etude de populationEtude de population
• Resultats : probability of exceeding cortisol concentration in urine as calculated from a log-normal ar a power transforming distribution for the merged French and UK files
Probability of exceeding cortisol concentration
Cortisolconcentration
in urine (ng/mL)
300400500600800
10001500
Log normaldistribution
0.0135.0 x 10-3
2.2 x 10 -3
1.1 x 10 -3
3.15 x 10 -4
1.1 x 10 -4
1.4 x 10 -5
Power (0.33)transformingdistribution
1.5 x 10 -3
1.3 x 10 -4
1.2 x 10 -5
1.0 x 10 -6
NCNCNC
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Caractérisation du risque: bilan
Master 2010
Appréciation du risque: caractérisation du risque
1-Identification du danger
4-caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour:
2-Caractérisation du danger
gestion du risque
3-Caractérisation de l’exposition
Substances illicites contaminants/ médications analytes endogènes
Moyen de communiquer les résultats de
l’appréciation du risque aux gestionnaires du
risque
Toute exposition IPC / IUCSeuil
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Analyse de risque: les 3 étapes
Appréciation du risque
Gestion du risque
Communication sur le risque
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Gestion du risque(risk management)
• C’est la procédure par laquelle sont prises en compte des différentes alternatives pour accepter, minimiser ou refuser le risque
• Il y a évaluation du risque avec confrontation des données scientifiques à toutes les autres données (économiques, sociologiques, éthiques…)
• C’est l’étape de décision• Mise en place des mesures de prévention,
contrôle…
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Gestion des risques
• Processus, distinct de l‘appréciation scientifique des risques– Ce n’est pas un exercice scientifique mais doit être
scientifiquement correct
• Prise en compte de tous les facteurs non scientifiques– Harmonisation européenne– Coût des mesures– de pondération des choix politiques– Images, intérêt des acteurs…
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Science et décision
• La décision doit être un compromis reflétant les différents intérêts compétitifs
• Des arguments autres que scientifiques ont une légitimité à intervenir dans la décision– Économiques, idéologiques, éthiques, moraux…
• Le poids relatif des différents arguments doit être fixé par le gestionnaire (politique…)
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Qui fait la gestion du risque?
–Les politiques
–décideurs
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Gestion du risqueIdentification du danger Caractérisation du
danger
Caractérisation du risque
gestion du risque
Appréciation de l’exposition
Vérification
Évaluation du risque ( of RA)
Exécution par les décideurs
options
décision
Le cycle de gestion du risque
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Risk management questions
• What can be done to eliminate or reduce the hazard?
• How effective are the options?• How feasible are the options?• What impacts do the options have?• What is the level and type of uncertainty?• What is the best option?
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Gestion du risque pour le dopage
• Sélection par négociation d’une limite de screening sur une échelle ordinale à partir des IPC et IUC– Prise en compte de facteurs économiques
• Coût des équipements
– Prise en compte de facteurs politiques• Volonté d’harmonisation
• Vérification par des ring tests
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Analyse de risque: les 3 étapes
Appréciation du risque
Gestion du risque
Communication sur le risque
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Communication relative aux risques
• bien plus que de la diffusion d’information – Connaître le public
– Impliquer les experts scientifiques
– Créer des compétences en matière de communication
– Constituer une source crédible
– Partager les responsabilités
– Distinguer entre science et jugements de valeur
– Assurer la transparence et mettre les risques en perspective
– La communication fait partie intégrante de l'analyse des risques et c’est un métier que de communiquer
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Que peut-on communiquer en matière de lutte contre le dopage?
• IPC et IUC peuvent être connus
• Les limites harmonisées de screening ne sont pas rendus publiques
– Peu utiles à la filière
– Sources de problèmes juridiques
• Les temps de détection
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Communication sur le risque pour le dopage
• Temps de détection– Par l’EHSLC
• Délai d’attente– Par le vétérinaire
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Temps de détection libérés par l’EHSLC pour un médicament donné
• Temps observé pour que tous les chevaux d’une expérimentation donnée sur une spécialité pharmaceutique et menée par l’EHSLC soient négatifs (urine ou plasma) avec la technique de screening utilisée en routine pour les contrôles c’est à dire avec la limite analytique européenne harmonisée– Voir le site de l’EHSLC ou de la FEI
• Le temps de détection n’est pas à confondre avec un délai d’attente
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Temps de détection par la FEI & l’EHSLC
FEI
EHSLC
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Délai d’attente (TA)
• Délai entre la dernière administration du médicament et l’épreuve
• Fixé par le vétérinaire traitant– Analyse de risque par le praticien qui
exerce son jugement professionnel
• Toujours plus long que le temps de détection
Master 2010
Temps de détection vs. temps d’attente
• A ne pas confondre• Le temps de détection (DT) sest une observation
– Nombre limité de chevaux (n=6 ou 8)– Conditions expérimentales– Pas de protection statistique– Un élément de communication de l’EHLSC
• Le temps d’attente (TA) est une recommendation du véto– Il résulte de l’analyse de risque faite ar le véto traitant
• Le TA doit toujours être plus long que le DT – Parce qu'il doit prendre en compte de multiples sources de
variabilité (âge, sexe, spécialités utilisée, durée des traitement etc)
Master 2010
How to extrapolate a withdrawal time from an EHLSC published detection time: a Monte
Carlo simulation appraisal
Master 2010
Objectives of the presentation
• To explore the question of the safety span to be selected in order for a veterinarian to extrapolate a withdrawal time (WT) from a published EHLSC detection time (DT).
• This will be done using Monte Carlo Simulations (MCSs).
Master 2010
Comment transformer un temps de détection en un temps d’attente
1. Par des investigations de population• Trop chers• Pas de financeurs
2. Par des simulations de Monte Carlo• Outil classique pour faire des scénario• What if….
Master 2010
Monte-Carlo(Monaco)
Toulouse
What is the origin of the word Monte Carlo?
Master 2010
What is the goal of a Monte Carlo Simulation (MCS) ?
• To solve problems for which no analytical (mathematical) solution exists
• For that MCS use numerical method with a built-in random process allowing, for example, combining variability due to different sources.
Master 2010
Sources of variabilities for a WT
• Two main sources of variability– Biological variability: not manageable
• Horses are different for pharmacokinetic (PK) parameters controlling plasma and urine drug disposition
• These sources of variability are explained by factors such as breed, age, sex, health status etc.
– Different sources of uncertainty associated with veterinary and trainer practices: manageable
• The actual administered dose• Formulation• Trained/untrained conditions etc.
Master 2010
What MCSs will perform
• To combine all sources of variability simultaneously to generate a large hypothetical population of DTs – so that the proportion (percentiles) of horses
attaining a given DT value can be determined.
• MCSs may replace a large population survey aimed to establish a WT experimentally.
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The 3 steps in Monte Carlo simulations
1. Define a structural model to predict WT
2. Select parameters to solve the model– distribution of the parameters (inputs) that must
be known or assumed (e.g. normal distribution with mean, variance, covariance)
3. MCs repeatedly simulate the model each time drawing a different set of values (inputs) from the sampling distribution of the model parameters, the result of which is a set of possible outcomes (outputs)
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Monte Carlo simulation: applied to WT
Generate random X and Y values across the X & Y
distributions that conforms to their probabilities
Plot results in a probability chart
Calculate a large number of X/Y ratios
WT
PDF of X
PDF of WT
PDF of Y
Model: WT=X/Y
%
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Les questions à documenter pour aider à recommander des TA
1. What is the overall joint influence of biological variability (inter- and intra-animal variability) and veterinary decisions (dose, formulation ..) on the DT of a drug?
2. Which of the aforementioned factors has the most influence on the observed value of a DT
3. Is the EHLSC DT, which is obtained from a trial involving only 6 horses, robust enough for a future WT and what would the advantage be for veterinarians to increase this number to 8 or 10 horses?
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Step 1:Define a model
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The model to compute a DT
• Monocompartmental model
z
plasma
V
CL
zss
e VRDoseBWF
analytiqueLimiteLogDT /
/][
_
Body weight (kg)
Bioavailability0 to 1 Dose per kg BW
Urine to plasma ratio
Volume of distribution
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Step 2: select simulation parameters (mean,
variance etc)
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Selected parameters for MCs
• All simulations were carried out with the same nominal dose (2 mg/kg) and the same mean values for all PK parameters but plasma clearance.
• Two plasma clearance values were simulated (5 and 20 mL/kg/h). • Two RLODs were investigated: 0.1 and 0.01 µg/mL. • The model was solved either using single point estimates (mean
values of parameters) or distribution of input variables. • For parameters obeying a normal distribution, MCSs were carried
out with different levels of variability around the mean PK parameters, namely variances corresponding to coefficients of variability of 10, 20, 30, 40 and 50%.
• For BW, the same range of values (from 80 to 120 % of the nominal value) were considered for all MCs.
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Step 3: Solving the model
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Solving the model: Deterministic approach
62.15 h
z
plasma
V
CL
zss
e VRDoseBWF
analytiqueiteLogDT /
/][
_lim
0.1 µg/mL
2 mg/kg BW
50% 10010
200 ml/kg
20 ml/kg/h
Gives a single possible value
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Solving the model: Stochastic approach
62.5±8.5h
z
plasma
V
CL
zss
e VRDoseBWFRLOD
LogDT //][
0.1 µg/mL
2 mg/kg BW
50±5% 80 to 120 10±1
200±20
20±2
Gives range of probable values
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• An add-in design to help Excel spreadsheet modelers perform Monte Carlo simulations
• Others features– Search optimal solution (e.g.
dose) by finding the best combination of decision variables for the best possible results
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Monte Carlo simulation generated probability density of the DT.
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Influence of variability on DTSame mean parameters but different
coefficients of variation
CV=10%DT: Quantile 90%=74h
CV=30%DT: Quantile 90%=106h
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Main results obtained by MCSs
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Main results obtained by MCSs
• For the different simulated scenarios, the ratio of percentile 90 to percentile 50 (P90/P50) was computed to select an uncertainty span to permit extrapolation of the DT obtained by EHLSC to a WT
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Main results obtained by MCSs
1. For a low variability of PK parameters (CV=20%)• P90/P50 was of 1.43 meaning that an uncertainty
span of about 40% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the horse population.
2. For a high variability of PK parameters ( CV=40%)• P90/P50 was of 2.1-2.2 meaning that uncertainty
span of about 100% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the horse population mean DT.
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Sensitivity analysis
• It may be of interest to identify the relative impact of the different factors of variability on the final WT because some of these factors can be controlled by veterinarians.– the actual administered dose– impact of using a different formulation to
that used for the EHLSC trial.– etc
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Sensitivity analysis
• Analyze the contribution of the different variables to the final result (predicted WT)
• Allow to detect the most important drivers of the model
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Sensitivity analysis
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Sensitivity analysis
• For DT and for our model assumptions, plasma clearance and volume of distribution are by far the two most important factors of variability influencing the population DT and explain almost all 100% of the variance.
• In contrast, bioavailability, the actual administered dose and the urine-to-plasma ratio have a minimal effect on the DT
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Influence of the administered dose vs. the terminal half-life on a detection time (h)
0.0001
0.0010
0.0100
0.1000
1.0000
10.0000
100.0000
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Time (hr)
Doubling the dose (+100%)DT increase from 46h to 53h
Decreasing clearance by 30%DT increase from 46h to 65h
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Sensitivity analysis: conclusions
• The main sources of uncertainty are of biological origin
• MCS suggest that a veterinarian can do nothing to control a DT through managerial procedures because the main sources of variability are of biological nature
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Sensitivity analysis
• All factors that can be managed by the treating veterinarian had a minimal impact on DT – This suggests that an inaccuracy in the dose (due to
a bad estimate of horse BW), the administration of a formulation different from the one selected for the EHLSC trial or any factor able to influence bioavailability (diet for the oral route of administration, site of administration for an IM or SC administration…) will probably not have any major influence on DT variability
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As biological factors (inter-animals variability) are the main determinants of a WT, the DT as released by EHLSC need
to be as relevant as possible and the question is to know if the number of
investigated horses is appropriate regarding its accuracy
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Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate?
• According to the EHLSC recommendation, DT is typically obtained from a group of six horses.– It is evident that this sample size is too low for the
EHLSC to provide a population WT with any statistical protection
– the DT released by the EHLSC is considered as a piece of information rather than a robust biological parameter
– how valuable is this information regarding the actual WT
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Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate?
• 20 virtual EHLSC trials involving 6, 8 or 10 horses, were simulated by MCS
• CV% was 30%
• The DT for each trial was the longest of the 6, 8 or 10 simulated values
• The DT was then compared to the population percentiles obtained by simulating 5000 horses with the same simulation assumptions
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Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate?
• With 6 horses, the released DT corresponds to the 90th percentile of the target population for 50% of the trials,
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Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses
appropriate for a drug having a CV of 30%?
Horses (n) Chances to reach
percentile 80%
Chance to reach
percentile 90%
6 75% 50%
8 85% 55%
10 90% 70%
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Conclusion 1
• If we consider variability in PK parameters of 30% in horses as a default conservative value and the corresponding Q90/Q50 ratio as the default uncertainty factor (UF) for a worst case scenario and if DT is obtained from 6 horses, a UF=1.76 may be suggested to veterinarians to recommend a WT from an EHLSC DT
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Conclusion 2
• If the EHLSC increases the number of investigated horses to 8 a default UF of 1.4 can be applied to transform a DT into a WT.
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Types of prohibited substances (Hazard)
Doping agentsEndogenous (hormones)
Dietary & environmental contaminants
Arguments supporting the step
1-Societal values (fairness, level playing field
ethics, animal welfare…)
2-Policy - Regulation
3- Risk analysis (EHSLC approach)
Exposure assessment (population survey)
3.1-Risk assessment
(science)
3.1-Risk assessment
(science)
Zero tolerance approach for exposure
Selection of statistical risk to establish a cutoff value to
predict exposure
3.2- Risk management (scientifically
sound)
3.2- Risk management (scientifically
sound)
3.3- Risk communication
3.3- Risk communication
In house analytical cutoffthreshold
(cocaine, morphine)Permanent refinement of
analytical methods (parent compounds,
metabolites…)
Published international
threshold (hormones)
Published international
or regional…. (theobromine)
Recommendation to food manufacturers to improve
quality control
Control of drug exposure
Medications
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Arguments supporting the step
1-Societal values (fairness, level playing field ethics,
animal welfare…
Control of drug effect 2-Policy - Regulation
3- Risk analysis (EHSLC approach)
Systemic (e.g. NSAID)
Non Systemic (e.g. local anesthetics)Systemic & Non Systemic
(e.g. corticosteroids)
• A single plasma drug concentration can be an univocal biomarker of drug effect
• Urine is a surrogate of plasma
A single plasma or urine concentration cannot be an
univocal biomarker of drug effect
Determination of irrelevant plasma and urine concentrations (IPC & IUC) using a PK/PD
approach
An IPC/IUC cannot be ascertained from PK/PD
3.1-Risk assessment
(science)
3.1-Risk assessment
(science)
Decision of a HSL i.e. of a cutoff concentration
that guarantees no effect
In house LOD Agreed operational HSL for the control of
good veterinary practices
3.2- Risk management (scientifically
sound)
3.2- Risk management (scientifically
sound)
3.3- Risk communication
3.3- Risk communication
Control of some exposure
Establishment of a detection time by racing organization using HSL
Recommendation of a withholding time by the treating veterinarian(detection time + safety span)
Types of prohibited substances (Hazard)
Doping agents
Endogenous (hormones)
Dietary & environmental contaminants Medications
Establishment of a DT corresponding to selected good veterinary practices
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CONCLUSION
Les atouts de l’analyse de risque pour le
contrôle antidopage• Considération objective et réaliste du risque
• Justification et défense de décisions
• Évaluation des décisions des autres (US)
• Hiérarchisation des ressources
• Identification des besoins en recherche et en
information