LUPUS ERYTHEMATEUX LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE DISSEMINE

CHEZ LCHEZ L’’ENFANTENFANT

Brigitte Bader MeunierBrigitte Bader MeunierNecker EMNecker EM

�10 à 15 % des LED

�Présentation clinique très variéeDiagnostic parfois difficile

� Maladie sévère/adulteFréquence des atteintes rénales, hémato, + neuro� Traitement parfois urgent

EPIDEMIOLOGIE

� Sexe M:F: 1/5 à 1/18� Age : surtout après 10 ans� Ethnie: prévalence chez les Caucasiens < Africains, Asiatiques� 1 seule étude épidémiologique française:

0,22 cas/105 enfants dans la région parisienne

� Antécédents familiaux:� LED: 8 à 11%� RR x 15 dans la fratrie

Jumeaux monozygote: concordance:24%� autre MAI:15-20%

PHYSIOPATHOLOGIE

�Facteurs extrinsèques�Oestrogènes

⌧Prévalence féminine⌧2 jumelles BW+: 1 LED

1 castrée asymptomatique

�Virus: EBV ?�UV

⌧Déclenchent poussée lupique⌧Dénaturation du DNA des cellules épidermiques le rendant antigénique?

Rôle du lymphocyte B dans la

physiopathologie du lupus

Auto-Ac

pathogènes

(SSA,β2GPI)

CIC

Plasmocyte

SECRETION

d’Ac

Activation

du

complément

Activation TLR

Génération de

centres

germinatifsCELLULE

PRESENTATRICE d’Ag

Bly S, IFN α

Activation

polyclonale

Ly B

LyT

c. dendritique

IL10

Macrophage

Sécretion de CYTOKINES

pro-inflammatoires

(TNFα, IL10,IL4…)

+

TLR

CMH

Auto-Ag

Auto-Ac

CD40

CD40L

Facteurs d’environnement

Facteurs génétiques

CRITERES DE L ’ARACritères de classification validés chez

l ’adulte

⌧Eruption malaire en aile de papillon⌧.Eruption de lupus discoïde⌧.Photosensibilité⌧.Ulcérations buccales ou nasopharyngées⌧.Polyarthrite non érosive, touchant au moins deux articulations⌧.Pleurésie ou péricardite⌧.Atteinte rénale : protéinurie>0,5 g/24h ou +++ à la bandelette ouhématurie

⌧.Atteinte neurologique : convulsion ou psychose⌧.Atteinte hématologique : anémie hémolytique ou

leucopénie<4 000/mm3 ou lymphopénie<1 500/ mm3 outhrombopénie<100 000/ mm3

⌧.Atteinte immunologique : Présence d’anticorps anti-DNA natifs oud’anticorps anti-Sm ou d’anticorps antiphospholipides,

⌧.Présence d’un titre anormal de facteurs antinucléaires

PATIENTS

�174 dossiers �154 LED complets

⌧18 LED incomplets complets

�20 LED incomplets

AGE AU DIAGNOSTICAGE AU DIAGNOSTIC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Garçons

Filles

.

0-4 ans 4-8 ans 8-12 ans 12- 16 ans

age at onset

Age médian: 12 ans

F:M : 4,5

(n=154)

ATTEINTES INITIALESATTEINTES INITIALES

0 20 40 60 80 100%

Peau

Cytopénie(s)

Articulations

Fièvre

Classes 2-5

Rein

SNC

At.digestives

Poumon

Cœur

Œil

Parotide

At.musc.

Autres

ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE

ATTEINTES SPECIFIQUESATTEINTES SPECIFIQUESATTEINTES SPECIFIQUESATTEINTES SPECIFIQUES«««« LoupLoupLoupLoup »»»» du visage : 60 (38%)du visage : 60 (38%)du visage : 60 (38%)du visage : 60 (38%)UlcUlcUlcUlcéééérations buccales (palais dur): 16 rations buccales (palais dur): 16 rations buccales (palais dur): 16 rations buccales (palais dur): 16 (11%), (11%), (11%), (11%), LLLLéééésions diffuses morbilliforme, sions diffuses morbilliforme, sions diffuses morbilliforme, sions diffuses morbilliforme, papuleuse ou bulleusepapuleuse ou bulleusepapuleuse ou bulleusepapuleuse ou bulleuseUlcUlcUlcUlcéééération gration gration gration géééénitale (1)nitale (1)nitale (1)nitale (1)

Lupus discoLupus discoLupus discoLupus discoïïïïde : 10 (6%)de : 10 (6%)de : 10 (6%)de : 10 (6%)

LUPUS DISCOIDE

ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE

ATTEINTES VASCULAIRESPurpura vasculaire : 42 (27%)Purpura vasculaire : 42 (27%)Purpura vasculaire : 42 (27%)Purpura vasculaire : 42 (27%)Syndrome de Raynaud : 15(10%)Syndrome de Raynaud : 15(10%)Syndrome de Raynaud : 15(10%)Syndrome de Raynaud : 15(10%)Urticaire (1)Urticaire (1)Urticaire (1)Urticaire (1)ErythermalgieErythermalgieErythermalgieErythermalgie (1)(1)(1)(1)ŒŒŒŒddddèèèème facialme facialme facialme facialNNNNéééécrose cutancrose cutancrose cutancrose cutanéééée extensive des doigts (2)e extensive des doigts (2)e extensive des doigts (2)e extensive des doigts (2)ErythErythErythErythèèèème palmaire (1)me palmaire (1)me palmaire (1)me palmaire (1)CheiliteCheiliteCheiliteCheilite (2)(2)(2)(2)

ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE

MANIFESTATIONS NON SPECIFIQUES NON

VASCULAIRESPhotosensibilitPhotosensibilitPhotosensibilitPhotosensibilitéééé : 20(13%): 20(13%): 20(13%): 20(13%)AlopAlopAlopAlopéééécie : 15 (10%)cie : 15 (10%)cie : 15 (10%)cie : 15 (10%)

ATTTEINTE ARTICULAIRE

�Polyarthralgies, polyarthrite non érosives�Mains>poignets>genoux>chevilles>coudes>épaulesRachis souvent épargné

�Ostéonécrose aseptique tête fémorale: CS, APL ou ?

�Fille, 10 ans�Ecchymoses, epistaxis�Splénomégalie 2 cm�NFS: Hb: 8.2 g/dl GB: 3 500 (1200 PN), Plaq: 25 000

ATTEINTE HEMATOLOGIQUE

�Cytopénie AI�PTAI: 25 à 75% des casPeut précéder le LED�AHAI Evoquer un LED

devant PTAI ou AHAI

après 8 ans

MAT

rare

chez le grand enfant: associée surtout au LED

ATTTEINTE HEMATOLOGIQUE ATTTEINTE HEMATOLOGIQUE INITIALE (71%)INITIALE (71%)

�LeucopLeucopLeucopLeucopéééénie : 34 % (47)nie : 34 % (47)nie : 34 % (47)nie : 34 % (47)�AnAnAnAnéééémie mie mie mie «««« hhhhéééémolytiquemolytiquemolytiquemolytique »»»» : 33 % (45): 33 % (45): 33 % (45): 33 % (45)�ThrombopThrombopThrombopThrombopéééénie : 27 % (37) nie : 27 % (37) nie : 27 % (37) nie : 27 % (37) �LymphopLymphopLymphopLymphopéééénie : 25 % (34)nie : 25 % (34)nie : 25 % (34)nie : 25 % (34)�NeutropNeutropNeutropNeutropéééénie : 12 % (17)nie : 12 % (17)nie : 12 % (17)nie : 12 % (17)�Syndrome dSyndrome dSyndrome dSyndrome d ’’’’Evans : 6 %(9)Evans : 6 %(9)Evans : 6 %(9)Evans : 6 %(9)�Anticorps antiAnticorps antiAnticorps antiAnticorps anti----II : 2II : 2II : 2II : 2

ATTEINTE HEMATOLOGIQUE

�Anomalies de l ’hémostase�Diminution prot C, S, Résistance acquis à la prot C activée (auto AC)

�Anti VII, anti II, anti prothrombinase (APL)

ATTEINTE RENALE INITIALEATTEINTE RENALE INITIALEN=81 (51%)

Insuffisance rInsuffisance rInsuffisance rInsuffisance réééénale : 17% (26/154)nale : 17% (26/154)nale : 17% (26/154)nale : 17% (26/154)ProtProtProtProtééééinurie : 73 (47%)inurie : 73 (47%)inurie : 73 (47%)inurie : 73 (47%)HHHHéééématurie: 38 (25%)maturie: 38 (25%)maturie: 38 (25%)maturie: 38 (25%)

SHU atypique : 2SHU atypique : 2SHU atypique : 2SHU atypique : 2

ATTEINTE RENALE

CLASSIFICATION OMSCLASSIFICATION OMSCLASSIFICATION OMSCLASSIFICATION OMS

�I: glomérules normaux�II: hypertrophie mésangiale ± dépots

�III GN proliférative focale (<50%)�IV GN proliférative diffuse�V GN extra-membraneuse

Index d’activité

�Nécrose fibrinoïde

�Angéite nécrosante

�Croissants extracapillaires

�Corps hématoxyliques

�Prolifération endocapillaire�Infiltration interstitielle�« Wire-loop »�Thrombi hyalins

ATTEINTE RENALE INITIALE

�PBR: 66PBR: 66PBR: 66PBR: 66�stade OMS :stade OMS :stade OMS :stade OMS :

⌧1 : 3% (4)1 : 3% (4)1 : 3% (4)1 : 3% (4)⌧2 : 7% (11)2 : 7% (11)2 : 7% (11)2 : 7% (11)⌧3: 8, 5% (13)3: 8, 5% (13)3: 8, 5% (13)3: 8, 5% (13)⌧4 : 17,5 % (27)4 : 17,5 % (27)4 : 17,5 % (27)4 : 17,5 % (27)⌧5 : 4,5% (7)5 : 4,5% (7)5 : 4,5% (7)5 : 4,5% (7)⌧non classnon classnon classnon classéééé : 3% (4): 3% (4): 3% (4): 3% (4)

�Absence de corrélation anatomo-clinique

ATTEINTE RENALE INITIALE:

66/81 PBR

Une atteinte rénale sévère 3-4 est révélatrice chez 26% des enfants

Une atteinte rénale sévère 3-4 représente 61% des atteintes rénalesAbsence de corrélation anatomoclinique

SEVERITE DE LSEVERITE DE LSEVERITE DE LSEVERITE DE L’’’’ATTEINTE ATTEINTE ATTEINTE ATTEINTE

RENALE EN PEDIATRIERENALE EN PEDIATRIERENALE EN PEDIATRIERENALE EN PEDIATRIE

10.931.312.332.711.4211Takei 1997

74118313169Yang 19943.642.921.4257.256Baqi 1996

420

n

344323196Cameron 1994

VIVIIIIII

ATTEINTE RENALE INITIALE

DEPISTAGE SYSTEMATIQUE (BU)

DISCUSSION PBR SI PROTEINURIE > 0,5 g/j

OBSERVATION

�Sylvie, 14 ans�Livedo reticularis depuis 3 ans�Hémiplegie brutaleIRM : AVC sylvien Dt

TCA : 2,5 T

ACL IgG

AC anti DNA SAPL REVELATEUR DE LED

Syndrome des

antiphospholipides

Anticoagulant circulant

Anticardiolipide

CIRCONSTANCES

ASSOCIEES A LA

PRESENCE D ’UN APL

�SAPL « primaire »�APL « secondaires » : maladies auto-immunes, infections, maladies malignes, prise médicamenteuse

�APL asymptomatiques découverts fortuitement

CIBLE MOLECULAIRE DES APL

�Reconnaissance de: Phospholipide anionique+cofacteur protéique

�Grande diversité des APL:�D ’isotypes IgG, IgM)�Des phospholipides: Cardiolipines, Phosphatidylsérine, ac.Phosphatidique

�Des cofacteurs proteiques :Anti-β2-GP-I, antiprothrombine (LA)Anti-ββββ2-GP-I, prot.C, prot. S, kininogènes

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

�Recherche d ’un anticoagulant de type lupique

�Recherche d ’ACL (ELISA)�Recherche d ’AC anti β2-GP-I (ELISA)

DEFINITION DU SAPL:

CONSENSUS INTERNATIONAL

Arthritis &Rheum 1999

Présence d ’au moins:� Un critère clinique

Et

�D ’un critère biologique

Critères Cliniques

�Au moins 1 épisode de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux

�Pathologie obstétricale:�Au moins un décès in utero > 10 SA (fœtus normal)�Au moins une naissance <34SA (éclampsie, ins.Placentaire)

�Au moins 3 FC inexpliquées<10 SA

Critères Biologiques

Présence a 2 reprises au moins a Au moins 6 semaines d ’écart de:�AC anticardiolipine (IgG ou IgM) à taux modéré ou élevé

Et/ou�Anticoagulant de type lupique

SAPL CHEZ L ’ENFANTRavelli, 1997

�50 enfants, 8 m-16 AAntécédents familiaux de SAPL: 3�Thromboses veineuses surtout: membres inférieurs, VCI, , embolie pulm, HTP, livedo reticularis, SC, ins. Surrénalienne, Budd-chiari, v rétinienne

�Thromboses artérielles : AVC�« Syndrome catastrophique »

SAPL ET LED CHEZ

L ’ENFANT

�Led :LA : 19 à 62% ACL: 19 à 79% Thrombose : 37 à 44% des enfants LA, ACL+

�Evolution possible SAPL LED

APL ET THROMBOSE

Risque de thrombose élevé associé à

- aCL à taux élevé : IgG, IgM?, IgA ??- anti β2-GP-I - AC anti phosphatidylsérine/prothrombine- LA

ATTEINTE DIGESTIVE ATTEINTE DIGESTIVE INITIALEINITIALE (16%)

�Adolescente, 16 ans�Douleurs abdominales sans fièvre�VS: 30 CRP: 6 mg/L �Ascite-TDM: hyperplasie nodulaire du péritoine-liquide exsudatif, cellules mésothéliales-célioscopie: nodules péritonéaux: hyperplasie mesothéliale non spécifique

�Recherche de tuberculose négative�FAN: 1/160° AC anti-DNA: 10U�Quadrithérapie antituberculeuse d ’épreuve sans efficacité

�à 2 ans d ’évolution:�lupus discoïde�FAN: 1/640 AC anti DNA: 15 U

ATTEINTE DIGESTIVE ATTEINTE DIGESTIVE INITIALEINITIALE (N=22)

�Douleurs abdominalesDouleurs abdominalesDouleurs abdominalesDouleurs abdominales (12%)(12%)(12%)(12%)�appendicectomie (3)appendicectomie (3)appendicectomie (3)appendicectomie (3)

� PancrPancrPancrPancrééééatite (4)atite (4)atite (4)atite (4)� Ascite (sans Sd nAscite (sans Sd nAscite (sans Sd nAscite (sans Sd nééééphrotique) (4)phrotique) (4)phrotique) (4)phrotique) (4)�DiarrhDiarrhDiarrhDiarrhéééée (3)e (3)e (3)e (3)�Occlusion (2)Occlusion (2)Occlusion (2)Occlusion (2)� Autres : cholecystite, hem. digestive, Autres : cholecystite, hem. digestive, Autres : cholecystite, hem. digestive, Autres : cholecystite, hem. digestive, adadadadéééénopathies abdominalesnopathies abdominalesnopathies abdominalesnopathies abdominales

ATTEINTE NEUROLOGIQUE

�Etude prospective pédiatrique (n=75)� (J Rheum 2002): �prévalence de l ’atteinte NP: 95%�évènement grave: 75%

�Cohorte pédiatrique française� Présentation initiale 36/202 (18%)

�Chez l’adulte: 37 à 95%

SYNDROMES

NEUROPSYCHIATRIQUES DU

LED (ACR, 1999)

SNC SNP

Méningite septique Guillain- BarréAVC* NeuropathieSd démyélinisant MyasthénieCéphalée Paralysie N.crâniensMvts anormauxMyéliteConvulsions*Etat confusionnel*Etat anxieuxTroubles cognitifs

Troubles de l’humeur*Psychose*Chorée*

�Fille, 14 ans�LED avec atteinte rénale�Traitement: cortancyl 1 mg/Kg, Cellcept�Apparition d’un syndrome confusionnel

?

Vasculopathie +++ +

Auto-anticorps

anti-neural - +

anti-ribosomal - ++

APL +++ +

Cytokines + ++

(IL6, IF α) Atteinte focale Atteinte diffuse

LED secondaire

-Complications (HTA, I.Renale)

-Traitements: CS, infections

NEUROLUPUS PRIMITIF

�Mécanisme parfois difficile à déterminer: �APL? Vascularite cérébrale?�Infection�Iatrogénicité des traitements�HTA, troubles métaboliques

�Problème diagnostique pour les atteintes révélatrices (atteintes psychiatriques ++)

Atteintes psychiatriques

�Adolescente, 14 ans�07/01: LED avec atteinte cutanée, articulaire et hématologique. CS

�12/01: Hospitalisation 1 en pédopsy pour syndrome dépressif sévère

�03/02: Hospitalisation 2 en Pédopsy pour hallucinations auditives (bolus CS)

�IRM cérébrale: hypersignal enT2 de la tête du noyau caudé et du centre semi-ovale

• 03/02-02/03: hospitalisations 3 et 4 en pédo

psy pour aggravation du syndrome dépressif,

auto-mutilation, troubles cognitifs, des

conduites alimentaires (-24 kg)

Troubles psychiatriques graves

absents au début du LED

Pas de corrélation avec la dose de CS

ETIOLOGIE RETENUE: LEDETIOLOGIE RETENUE: LED

BOLUS D ’ENDOXAN, augmentation CS, échanges plasmatiques

Régression du Sd dépressif, de l ’automutimlation, reprise de poids

Atteintes psychiatriques de

l’enfant et l’adolescent

� 150 cas rapportés�Psychose�Dépression�Modification de l’humeur�Modification de la personnalité�Épisode délirant

� Cohorte française� hospitalisations en pédopsychiatrie et/ou neuroleptiques: 5

�Méconnaissance initiale du LED: 31 cas d ’ »anorexie mentale » (prot:90g/L)

Troubles cognitifs

�57% LED pédiatrique (Brunner, 2007)�Après plusieurs années d’évolution�Non corrélés à des marqueurs d’activitéde la maladie

�Non prédictifs d’atteinte ultérieure du SNC

Imagerie cérébrale

�IRM cérébrale : peu sensible et peu spécifique (30 à 40%) (atteinte de la microcirculation cérébrale)�Atteinte diffuse ou focale de la substance blanche, atrophie corticale, dilatation ventriculaire, hémorragie, myélite transverse: vascularite, microangiopathie thrombotique, thromboses infarctus: APL

�Prise de contrate au Gadolium et apparition de nouvelles lésions: en faveur d ’une atteinte aiguë/chronique

�Imagerie fonctionnelle: PET, SPECT; recherche

QUELS EXAMENS?

� NFS, VS, CRP� Urée, Na� Auto-AC

� (FAN)� APL� Anti-neurone (?), anti-ribosomal P (?)

� LCR� Cellularité augmentée, hyperpoeinorachie� Culture� Elévation de la NFL (neurofilament triplet protein; sens.: 74%,

spéc:65%), de la GFAP(glial fibrillary acidicprotein; sens.: 48%, spéc.: 87%)

� IRM cérébralePET, SPECT…(?)

� Tests neuropsychologiques

AUTRES ATTEINTESAUTRES ATTEINTES

�CardiaqueCardiaqueCardiaqueCardiaque : : : : ppppééééricaditericaditericaditericadite ( ( ( ( tamponnade) myocardite et tamponnade) myocardite et tamponnade) myocardite et tamponnade) myocardite et valvulopathievalvulopathievalvulopathievalvulopathie raresraresraresrares

�Pulmonaire Pulmonaire Pulmonaire Pulmonaire : : : : RECHERCHER UNE INFECTION!RECHERCHER UNE INFECTION!RECHERCHER UNE INFECTION!RECHERCHER UNE INFECTION!pleurpleurpleurpleuréééésie, atteinte parenchymateuse, sie, atteinte parenchymateuse, sie, atteinte parenchymateuse, sie, atteinte parenchymateuse, hhhhéééém. Alvm. Alvm. Alvm. Alvééééolaire, HTAPolaire, HTAPolaire, HTAPolaire, HTAP

�Parotidienne : Parotidienne : Parotidienne : Parotidienne : 6666�Thrombose: 4 (3/4:APL)Thrombose: 4 (3/4:APL)Thrombose: 4 (3/4:APL)Thrombose: 4 (3/4:APL)

AUTRES ATTEINTESAUTRES ATTEINTES

�Oculaire : Oculaire : Oculaire : Oculaire : papillitepapillitepapillitepapillite, nodules , nodules , nodules , nodules cotonneux, rcotonneux, rcotonneux, rcotonneux, réééétinopathie tinopathie tinopathie tinopathie

�MusculaireMusculaireMusculaireMusculaire�HHHHéééépatite:patite:patite:patite:�Autres : Autres : Autres : Autres : syndrome sec, syndrome sec, syndrome sec, syndrome sec, hypothyrohypothyrohypothyrohypothyroïïïïdie, die, die, die, KikuchiKikuchiKikuchiKikuchi

ATTEINTES SEVERESINITIALES

� Atteintes rénales classe III, IV, SHU: 42

� Tamponnade: 2

� Pancréatite: 6

�myosite intestinale avec ileus: 2

� thrombose: 4

� gangrène des doigts: 1

� hémorragie alvéolaire: 1

� Atteinte neurologique sévère: 15

� Thrombopénie < 10 000 : 7

� AHAI (Hb<8g/dL) : 4

� AC anti-II : 2

� SAM: 1

87 évènements

chez 63 enfants

(40%)

DONNEES BIOLOGIQUES DONNEES BIOLOGIQUES INITIALES (1)INITIALES (1)

�VS souvent très élevéeet CRP normale ou modérément élevée(sauf: sérite, infection)

�C3 ou C4 abaissé: 65 à 90% des casDiminution souvent associée à une atteinte rénale grave

Phénotypage du C4 en rémission

DONNEES BIOLOGIQUES DONNEES BIOLOGIQUES INITIALES (2)INITIALES (2)

�FAN: 96 à 100% des cas�AC anti-DNA dans 85 à 90% des cas

�Taux élevé d ’AC anti-DNA + C3 ou C4:VPP: 100%

�Population générale:1%�aucune valeur diagnostique isolément�seuil 1:160°: meilleur rapport spécificité/sensibilité

FAN

FAN

Positif

Périphérique Homogène Moucheté Nucléole Cyto

anti-lamines ADN nat.s ADN dénat. Hist. Sm U1RNP SSb Centrom Pm/Scl SSa

Hépatite Lupus induit LED MCD Sjögren Sclérodermie

chronique Polymyosite

Aspect fluorescence

LED séronégatif

AC anti-DNA

� Farr:�méthode de référence�Bien corrélé à l ’activité�bonne spécificité

� ELISA�très sensible�méthode de screening�Mauvaise méthode pour le suivi

� Crithidia luciliae�ADN double brin�IF�parfois corrélé à l ’activité de la maladie

Quelques cas particuliers

�LED induit: - Atteinte cutanée, neurologique, rénale (peu sévère) raresAtteinte articulaire et pleuropéricardique fréquente

- Regression en quelques semaines à mois après arrêt du traitement�Minocycline surtout chez l ’adolescente�(anti-TNF)

�LED à 3 ans ?�Déficits homozygotes (ou hétérozygotes composites) en C1 q (90%), C1r (55%), C1s (55%)�LED à début pédiatrique, parfois précoce

Lupus engelure familial

Mutation TREX 1 (AG)

Interféron α élevé

Lupus engelure

�Nodules ou papules douloureuses, érthémateuses, bleutées, parfois ulcérations

�Localisation acrale�Déclenchées par le froid�Absence de Sd de Raynaud�Parfois associée à des arthralgie�Biopsie cutanée:LED�FAN

Traitement

�Maladie chronique d ’évolution imprévisible, souvent sévèreSuivi prolongé +++

�Adaptation du tt à la sévérité des atteintesCorticothérapie à fortes doses réservée aux formes sévères ++

�AUCUNE ETUDE PEDIATRIQUE PROSPECTIVE!

Traitement

�AINS, Aspirine�Atteinte articulaire, myalgie�Surveillance transaminases (Asp), réinIbuprofène: 2 cas de méningite aseptique

� Plaquenil�Atteinte cutanée, articulaire

Systématique chez l’adulte ? Chez l’enfant ???Epargne des CS

Dose d ’attaque: 6 mg/Kg/j

Plaquenil

�Longtemps considéré comme un médicament mineur

�Recommandations de prise en charge du LED, Eular 2008 (Ann Rheum Dis 2008; 67: 195-205)�Traitement d’atteinte d’organe non »majeur »⌧AINS⌧Plaquenil⌧CS à faible dose

Plaquenil

�NEJM 1991

47 patients, LED stable sous Plaquenil

Placebo Plaquenil 6 mois

Rechute : RR: 2,5

Atteinte sévère: RR : 6

Plaquenil

� Activité antithrombotique (Edwards, Circulation, 1997)

� Limitation de l’ostéoporose induite par les corticoïdes(Mok, Lupus 2005)� Amélioration du bilan lipidique (effet anti-athéromateux ?)(Rahman, J Rheum 1999)� Effet protecteur/survenue d’ins rénale (450 patients, ) (Petri, Arthr Rheum 2005)� Facteur prédictif indépendant de RC chez des patients porteurs

de GN extramembraneuse traités par MMF� Effet bénéfique sur la survie (LUMINA cohort, Alarcon, Ann

Rheum Dis, 2007)

Plaquenil

•Effet bénéfique sur la survie

(LUMINA cohort, Alarcon, Ann Rheum Dis, 2007)

•Dosage plasmatique bas: seul facteur prédictif de survenue

de rechute chez l’adulte (Costedoat Chalumeau, 2006)

•Corrélation compliance/dosage plasmatique de

Plaquenil/Rechutes (Costedoat Chalumeau, 2007)

Plaquenil: complications:

rares

� Toxicité rare :�Rétinienne (rare)�Neuromusculaire (12 cas )�cardiaque (2 cas troubles de conduction, 8 cas CMO)�Hématologique (2 cas d’agranulocytose)

� Surveillance ophtalmologique non consensuelle:Recommandations françaises (Ophtalm 2004)� surveillance annuelle:�examen clinique�Et deux examens complémentaires de la fonction maculaire

: vision des couleurs et/ou champ visuel automatisé central et/ou électrorétinogramme

Plquenil: CI rares

�antécédent de rétinopathie� hypersensibilité connue aux antimalariques

�allaitement

�utilisation prolongée chez les enfants….

We suggest that hydroxychloroquine should beconsidered as a therapeutic option in all patients with SLE and should be administered usingestablished guidelines so that the proper dose isprescribed (not exceeding 6.5 mg/kg of (ideal) body weight) and adequate ophthalmologicalmonitoring is performed.

Hydroxychloroquine is generally well tolerated so, unless side effects occur, it can be administeredfor the duration of the disease »

Alarcon, 2007

�Corticoïdes�Endoxan IV

�Atteintes rénales sévèresatteintes neurologiques sévères

Autres atteintes sévères?�Toxicité gonadique (dose cum>200mg/kg)Risque infectieuxCystite hémorragique

TRAITEMENT DTRAITEMENT DTRAITEMENT DTRAITEMENT D’’’’ATTAQUE de ATTAQUE de ATTAQUE de ATTAQUE de

la nla nla nla nééééphropathie lupiquephropathie lupiquephropathie lupiquephropathie lupiqueNIH ESSAI NNIH ESSAI NNIH ESSAI NNIH ESSAI N°°°°4444

� N = 82; Type III et IV

�M-Pred

1g/m2/mois x 36 mois

� END

1 g/m2/mois x 6 mois

1g/m2/trim. x 24 mois

� End + M-Pred

doses idem

� Décès n = 11

TRAITEMENT DTRAITEMENT DTRAITEMENT DTRAITEMENT D’’’’ATTAQUEATTAQUEATTAQUEATTAQUEGroupe Groupe Groupe Groupe EuroEuroEuroEuro----LupusLupusLupusLupus

� N = 90; Type III, IV, V� EDX HD 1g/m2

x8/12 mois� EDX LD 0.5g/1.73m2

x6/3 mois� Pred

750 mg/1.73m2 x3 IV0.5-1 mg/Kg/j x 4sem-2.5 mg/j /14 joursseuil: 0.1 mg/kg/j

� AZA (Imurel)2 mg/kg/j après EDX

� Décès = 2

Atteintes d’organes « vitaux »

Atteinte neurologique

�Une seule, étude randomisée, Barile-Fabris, Ann Rheum Dis 2005)

32 adultes avec neurolupus

Solumédrol 1 g/j x 3

Solumédrol CYC 0,75 mg/m21 g/j x 3, / mois 4mois,/ 2 mois 6mois, / 3 mois 1an 1/Mois 1 an, puis / 3 mois 1 an

+ CS 1 mg/Kg/j 1 mois à diminuer progressivement6/13 RC/RP

1 DC

18/19 RC/RP

3 DC

TOXICITE

� ENDOXAN� Oligo-ou azoospermie > 150-200 mg/kg

90% des hommes post pubères� Insuffisance ovarienne en fonction de l’âge < 20 ans: 13%, 20-30 ans: 50%, > 30 ans: 100%� Tumeurs secondaires� Infections� Toxicité médullaire, cystite hémorragique, alopécie

� PREDNISONE� Arrêt statural, obésité, vergetures� Cataracte� Déminéralisation osseuse (prévention par calcium-biphosphonates)� Ostéonécrose aseptique

� ASSOCIATION PREDNISONE-ENDOXAN� Infections menaçantes

�MTX (15-20 mg/sem p.o): résultats controversésAtteintes articulaires sévères résistant aux CS faible dose

�Ciclosporine: résultats controversés dans le tt de la néphrite lupique

�Azathioprine (2-3 mg/kg/j)�Toxicité hémato et digestive modérée�tt entretien néphrite III IV�Epargne CS

Les nouvelles approches

�Les anti-CD20�Le mycophenolate Mofetil�(greffe de moelle)

Déplétion B dans des modèles murins de lupus (par anti-IgM)

� amélioration du lupus

Rôle des LB : un modèle murin MRL/lpr + déficit en LB (KO JH)

� maladie atténuée, pas d ’activation T

Rôle des LB > rôle des Ac : modèle murin MRL/lpr avec impossibilité de sécréter des Igs (mais LB présents) :

� activation T et glomérulonéphrite persiste

Lésions tissualires

Auto-antigène

Auto-anticorps

Les anticorps anti-CD20

�CD20: antigène membranaire très spécifique du lymphocyte B�exprimé sur 95% des LB�présent sur les préB et les LB maturesmais pas sur les proB et les plasmocytesLB mémoires?

« Bonne » cible thérapeutique

Rituximab (Mabthéra)

Rituximab dans le LED de

l ’adulte

� Leandro, Arthr Rheum 2002 (n=6, 3 GN IV, recul: 6 mois)� Rituximab et Endoxan� Amélioration 5/6� Amélioration surtout des atteintes articulaires et des sérites� Diminution de la proteinurie chez 2/3 (rechutes à 7 et 8 mois), stabilité chez 1 patient

� Looney, Arthr Rheum, 2004 (n=17, SLAM>5, 6 GNP, recul: 12 mois)� Amélioration du SLAM: 11/17 � Amélioration surtout des atteintes cutanées et articulaires� Rein? (1/6 RC)

� Sfikakis,Arthr Rheum 2005 (n=10, GN III, IV, Clear créat > 80, recul: 12 mois)� Rituximab en 1ère intention (3) ou après Cyc (7)� Rémission 8/10. RC persistante: 4/10

� Bonne tolérance

Rituximab et LED pédiatrique

�3 séries pédiatriques�1 prospective : Podolskaya,ADC 2007�2 rétrospectives

⌧Bader-Meunier, J Pediatr 2007⌧Nwobi, Pediatr Nephrol 2008

48 patients!

•LED réfractaires: 46

•(24/30 CYC)

•Durée d’évolution du LED: 0.2 -9.4 ans

•Atteinte rénale (32)

•Atteinte articulaire (2)

•Atteinte neurologique (5)

•Atteinte hématologique (3)

•Atteinte cutanée (7)

•Retard de croissance (1)

•Traitement d’emblée d’une néphropathie lupique III-IV: 2

2 x 750 mg/m2 (J1-J14) (+ CYC: 12/17)

2 à 4 x 375 mg/m2

+ corticoïdes

+ IS associé (CYC, MMF, AZA, CSA): 17/28 (CYC: 14)

Traitement « d’entretien »: RTX, IS (MMF, AZA, CYC,

MTX): 23/30

IGIV substitutif:

étude française: 3/11

REPONSE

�Rémission complète ou partielle: 44/48�Atteinte rénale: 29/32 (2 arrêts de dialyse)2 PBR itératives:

�diminution de l’index d’activité (9 à 2, 13 à 4)�diminution ++ des dépôts �index de chronicité inchangé ( 2 à 2, 2 à 3)�classe IV persistante (G ->S)

�Epargne CS: 7/12

Réponse

�Recul: 13-36m�Rechutes: 5/18 (Nwobi)

Déplétion B

�Corrélation réponses cliniques/intensité de la déplétion B

�Durée de la déplétion variable : 1->24 mois

�Régression des anomalies lymphocytaires initiales (diminution des lymphocytes B naifs, expansion des B CD27-,IgD-) lors de la reconstitution (Anolik, Arthr Rheum 2004)

Rituximab et infections dans les

pathologies non malignes

�Absence d’augmentation significative d’infections sévères en l’absence d’IS sévère (200 à 300 adultes, PR/groupe, MTX vs MTX + RTX

MAIS nombre de sujets insuffisants pour conclure formellement

Rituximab et infections

virales

�Réactivation HCV, HBV, EBV, CMV après RTX + chimiothérapieRéactivations fréquentes d’infections àVZV non sévères

�2 cas de LEMP chez 2 adultes traités pour LED après 6 injections de RTX (CYC)�37 cas colligés de LEMP + pathologie rhumatismale chez l’adulte: 2/3 LED (RTX:0, IS: 60%)

Faut-il proposer un traitement

substitutif par IGIV ?

�Absence de diminution des IgG chez l’adulte et les enfants > 2ans dans la plupart des cas�en l’absence de traitement immunosuppresseur associé

�Après une unique cure de RTX�Enfants âgés de moins de 2 ans ?�Adultes traités par plusieurs cures de RTX pour PR: diminution Ig M, Ig G +

Faut-il proposer un traitement

substitutif par IGIV ?

�Looney et al. Arthr Rheum 2008�Jeunes enfants (?)�Ig G < 2 g/l (voire 3 g/l)�Titre non protecteur anti-pneumo et tetanos

Quels protocoles ?

�Protocoles variables�Intérêt d’association à l’Endoxan?Morbidité infectieuse accrue

�Nécessité d’un traitement d’entretien ?�Indications

�Recommandations EULAR 2008: atteintes rénales réfractaires à CYC et MMF

indication en première intention dans la néphropathie lupique III –IV de l’enfant

Le MMF (CellceptR)

MMF

�Présent surtout dans les lymphocytesB et T activés

�Inhibe la prolifération lymphocytaire�Induction de l ’apoptose des LT activés� Diminution de l’expression de molécules d’adhésion (ICAM 1, VCAM 1)

�Inhibition de la réponse AC après vaccination

Traitement d’attaque

Cellcept

�2 études rdz chez l’adulte CYC IV /MMF

Ong, Nephrology, 2005 Ginzler, NEJM 200544 adultes Asiatiques, LNIII, IV sans IR 140 adultes, LNMMF 2g/J 6mois vs CYC 0,75-1 g/m2 x6 MMF 2-3 g/j vs CYC (NIH) 6

moisRC/RP idem RP/RC: idem Effets secondaires idem DC (CYC: 3, MMF: 0), MMF: index d’activité (2 A) non aggravé Infections sévères (6/1)(= CYC)MMF : amélioration du SLEDAI

�Etude prospective randomisée CYC vs MMF (Aspreva) (ACR 2008)�Supériorité du MMF ?�12-75 ans (24 patients < 18 A)�Traitement d’attaque népropathie III, IV, V

6 mois: réponse équivalente:MMF: 56% réponse vs 53 % CYCMMF: 30% infection vs 21% CYC chez

l’enfant

Traitement d’attaque

Cellcept

�Expérience limitée chez l’enfant�Pecoraro, 2005(abstract): 14 enfant sans IR (7 LN IV)MP x 3 + MMF 30 mg/Kg/j + CS 2 ansDiminution index d’activité à 2 ansBonne tolérance

�Lau, Pediatr Nephrol 2006Etude rétrospective de 44 enfants Afro-Américains,5 patients traités par MMF ( LN IV, Absence d’analyse séparées

Traitement d’attaque

Cellcept

�Expérience pédiatrique limitée

�Quelle dose? Quelle durée ?�Efficacité à long terme ?�Absence de données chez l’adulte sur la prise en charge d’un LN sévère avec insuffisance rénale

Traitement d’attaque :

Cellcept

Recommendations EULAR

2008

�MMF en traitement d’attaque dans un premier épisode de néphropathie lupique III-IV« modérée « sans IR chez l’adulte

�I Rénale sévère, GN rapidement évolutive: CYC + CS

�Les autres cas?

MMF et traitement

d ’entretien

� Contreras et al, 200449 patients, néphropathie III-IVTraitement initial par END IVAZA vs MMF vs END IV/4 mois 1 à 3 ans

EFS à 72 mois (décès, IR) SURVIE

Traitement d’entretien

Cellcept

�Peu de données chez l’enfant:�2 petites séries non randomisées

�Buratti,200111 patients, néphropathie III, IV, VRC dans 4 GEMéchec dans les GN prolifératives�Fujinaga, 20084 enfants, néphropathie III, IVPas de rechute et épargne cortisonique à 27 mois

Cellcept

�Amoura, ACR 2007:Corrélation SLEDAI/aire sous la courbe de MMF

�Information de la FDA, Avril 2008: Survenue de LMP chez des patients recevant du MMF

Recommandations Eular, 2008

�MMF en traitement d’entretien: intolérance ou inefficacité de l’Imurel

Traitement

�Atteintes bénignes ou modérées (articulaires, cutanées): Aspirine, AINS, Plaquenil, corticoïdes faibles doses (< 0,5 mg/kg/j)

�Atteintes sévères Corticoïdes fortes doses + EndoxanRituximab, Cellcept

Tt entretien prolongé: Imurel, MMF en tt d ’entretien des néphrites III-IV

Traitement (3)

�Traitement d ’entretien et surveillance prolongée +++

�à suivre: anti-CD 20, Cellcept(autogreffe de moelle dans des formes très sévères ??)

�Belimumab : anticorps monoclonal/Blys�MEDI-545: AC monoclonal anti-interferon α

Le syndrome des APL:

Recommandations EULAR,

2008

�Prévention primaire: Aspirine faible dose, surtout en cas d’association à d’autres facteurs de thrombophilie (avis d’expert)

�Prévention secondaire�Première thrombose veineuse: INR 2-3�Première thrombose artérielle ou récurrence de thrombose veineuse: INR 3-4

Traitements préventifs

�Ostéoporose précoce�Compeyrot-Lacassagne, 2007: 58% ostéoporose/ostéopénie 3 ans près le diagnostic de LED chez 64 enfants

�Athérosclérose précoce�Sarkissian, 2007Profil lipidique « athérogène » au diagnostic de LED chez 134 enfants (aggravé par la corticothérapie)

�Retard statural

Contraception

�2 essais randomisés, OP/O, NEJM 2005�Lupus stable, absence de facteur de thrombophilie, absence d’ATCD de thromboses, évaluation à un an

Traitement

�Contraception�oestroprogestatifs CI ?�Progestatif pur (Lutéran)

�Fertilité et grossesse�A aborder systématiquement�Fertilité normale en dehors des poussées et du SAPL

�Suivi spécialisé++

Traitement

�Vaccinations�vaccins inactivé efficaces�vaccination contre l ’hépatite B: absence de lien de causalité trouvé avec LED

�CI vaccin vivant pendant un traitement IS

•Rôle important du Plaquenil chez l’adulte

•Toxicité d’un traitement prolongé chez l’enfant?

•CYC + CS: traitement d’induction de référence des formes

sévères (néphropathies III, IV avec IR, atteintes neuro sévères)

•Mais place croissante du MMF

•Place du Rituximab dans l’atteinte rénale?

•Traitement préventif ostéoporose, athérosclérose, retard de

croissance

EVOLUTIONEVOLUTIONATTEINTES CUMULATIVESATTEINTES CUMULATIVES

0 50 100 150

At.cumulativesAt.initiales

N

Thromboses

Œil

Cœur

Poumon

SNC

Articulations

Classes 3-4

Rein

Cytopénie(s)

Peau

EVOLUTION

�Adolescente, 15 ans�LED connu depuis 3 ans�Attente rénale, GN IV traitée par MMF et CS (0,3 mg/Kg:J)

�40°C, AEG, Ex clinique « nu »�NFS: GB: 12 000 (60% PN) Hb: 10 Plaq: 350 000

�CRP: 150�CAT ? Penser à l’infection!

L’une des principale cause de mortalité

chez l’adulte

EvolutionM Levy Arch Pediatr 2004: évolution à long terme d ’une cohorte de 100 patients (1975-1985)

�RC depuis au moins 5 ans, sans séquelles, peu ou pas traités: 11%

�Signes lupiques et/ou dégâts sévères et invalidants: 60% déficience permanente sévère:�Atteinte rénale: 77%�Cataracte, ostéonécrose, IDM, AVC, cardiomyopathie

EvolutionM Levy Arch Pediatr 2004: évolution à long terme d ’une cohorte de 100 patients

�Mortalité: n=25% (11 mois à 20 ans d ’évolution�poussées lupiques�hémorragie post transplantation, hyperkaliémie, arrêt volontaire dialyse

�infection

Séquelles à long terme après un diagnostic

de LED pédiatrique, Arthr Rheum 2003

387 patients, suivi: 6 ans� Sequelles: 50% des patients

⌧Rénal: 22%⌧Neuropsychiatrique: 15%Déficit cognitif, psychose, épilepsie, AVC, neuropathie, myélite transverse

⌧Rhumatologique: 12%⌧Oculaire: 11%⌧Cutané: 10%

�Facteurs de risque de survenue de séquelles:

�présence d ’un neurolupus au diagnostic�durée d ’évolution d ’un LED actif�nombre de bolus d ’Endoxan

Disease duration, years

Table 2. Frequency of damage in the 12 organ systems/domains of the SDI and frequency of growth failure and delayed puberty in the study patients examined as a whole and divided into 4 disease duration intervals*

0.0219 (19.7)12 (12.1)25 (9.9)7 (6.4)63 (11.3)Delayed puberty

<0.00

1

63 (25.2)24 (15.2)42 (11.6)15 (8.7)144 (15.3)Growth failure

-00000Malignancy

0.662 (0.7)1 (0.6)1 (0.3)04 (0.4)Diabetes (regardless of

treatment)

0.01116 (5.5)5 (2.8)5 (1.4)3 (1.7)29 (2.9)Premature gonadal failure

<0.00

1

37 (12.7)15 (8.3)20 (5.4)5 (2.9)77 (7.6)Skin

0.00248 (16.4)14 (7.7)36 (9.7)11 (6.4)109 (10.7)Musculoskeletal

0.389 (3.1)2 (1.1)9 (2.4)2 (1.2)22 (2.2)Gastrointestinal

<0.00

1

27 (9.2)11 (6.1)9 (2.4)2 (1.2)49 (4.8)Peripheral vascular

0.00118 (6.2)5 (2.8)6 (1.6)1 (0.6)30 (3.0)Cardiovascular

0.518 (2.7)3 (1.7)5 (1.4)2 (1.2)18 (1.8)Pulmonary

<0.00

1

57 (19.5)27 (14.9)34 (9.2)14 (8.1)132 (13.0)Renal

0.01346 (15.8)16 (8.8)32 (8.6)15 (8.7)109 (10.7)Neuropsychiatric

<0.00

1

51 (17.5)11 (6.1)15 (4.1)6 (3.5)83 (8.2)Ocular

SDI domain

P

>5 (n =

292)

3-5 (n =

181)

1-3 (n =

370)

0.5-1 (n =

172)

All patients (n =

1,015)

Autres complications à long

terme

�Atherosclerose précoce chez l’adulte jeune�LED et lymphomes?

�1585 adultes�Augmentation de l’incidence des LNH (RR: 5.2), des cancers du poumon (RR: 1.9),

du foie (RR: 8), de la vulve et du vagin (RR: 5.7)

Echelles de mesure de

l’activité de la maladie et des

sequelles

�Critères d’activité�SLEDAI (systemic lupus erythematosus diseaseactivity index)

�Index de chronicité�SLIC (systemic lupus international collaboratoringclinics)

�Version pédiatriqueArthritis Care & ResearchVolume 55; 2006: 355-363

�Echelle de qualité de vie

LUPUS ERYTHEMATEUX LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE :les pDISSEMINE :les péédiatres aussi!diatres aussi!

�Penser au diagnostic devant une fièvre inexpliquée prolongée avec augmentation de la VS chez une adolescente

�Dépistage systématique de l ’atteinte rénale

�Etre le moins iatrogène possible