Frequent Detection of Pancreatic Lesions in Asymptomatic High-

Risk Individuals

Fréquence de détection des lésions pancréatiques chez les patients asymptomatiques à haut risque individuel

Auteurs : Canto MI, Hruban RH, Fishman EK, Kamel IR, Schulick R, Zhang Z, Topazian M, Takahashi N, Fletcher J, Petersen G, Klein AP, Axilbund J, Griffin C, Syngal S, Saltzman JR, Mortele KJ, Lee J, Tamm E, Vikram R, Bhosale P, Margolis D, Farrell J, Goggins M; AmerSource : GastroenterologyRef. biblio. : Gastroenterology. 2012 ;142(4):796-804

Diez Luc, 13/09/2012

Quels risques ?

Cancer du pancréas :

● Adénocarcinome du pancréas +++● TIPMP● Tumeurs endocrines...

Adénocarcinome du pancréas (AP)

Epidémiologie :

● Incidence annuelle : 7 800 nouveaux/ an. ● Age découverte : 70 ans, prévalence : Hommes > Femmes● AP = 90% cancer pancréas● Expression clinique tardive de la maladie = diagnostic retardé● Seuls 20 % des patients sont diagnostiqués à un stade où la tumeur est

résécable. ● Tous stades confondus,la survie à 5 ans = 5 %. ● SI chirurgie suivie de chimiothérapie = 20 % à 5 ans.

Adénocarcinome du pancréas

Groupes à risques ?● Sujet discuté, groupes mal définis...● Les diabétiques type 2,● les pancréatites chroniques, surtout génétiques,● les familles d'AP (et apparentés au 1er dégré à un malade avec AP),● les syndromes de Peutz Jeghers, de Lynch, ● FAMM (mélanome familial associé à une mole atypique),● les mutations des gènes BRCA (2) exposant aux formes familiales de cancer du

sein et des ovaires (avec au moins un AP apparenté au 1er ou 2nd degré à un malade avec AP).

→ l'ensemble des ces prédispositions n’expliquent que 5 à 10% des AP.

TIPMP

1) Anatomopathologie :

Prolifération intra-canalaire papillaire des cellules épithéliales de l’arbre canalaire, productrices de mucine.

Affecte les canaux IIres, le canal principal ou les deux.

Localisée ou diffuse (papille incluse).

Les lésions discontinues sont rares sur le canal principal mais fréquentes pour l’atteinte des canaux IIres.

2) Continuum en fonction du degré de dysplasie :

lésion bénigne borderline maligne:

TIPMP: lésion pré-cancéreuse

TIPMP : Malignité ?1) Malignité : critères morphologiques

Masse tumorale solide invasive

Bourgeon 3 à 5 mm

Atteinte vasculaire, sténose biliaire

Diamètre des dilatation des Canaux IIres > 30 mm ???

Dilatation du canal pancréatique principal > 10 à 15 mm

2) Risque de dégénérescence à 5 ans :

Canal PP : 57%, canaux secondaires : 19%.

Khannoussi W The long term risk of malignancy in patients with branch duct

intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas .Pancreatology. 2012 May-Jun;12(3):198-202. Epub 2012 .

TIPMP

3) Indication chirurgicale

Chez un patient opérable

Lésions symptomatiques résécables

Lésions asymptomatiques résécables

→ Touchant le CPP

→ Canaux IIres >2 cm ou avec nodule mural

Objectif principal

→ Déterminer la fréquence des lésions pancréatiques dans 3 groupes a risques d'adénocarcinome du pancréas (AP) :

● personnes appartenant à une famille d'AP (FAP) et apparentées au 1er dégré

● personnes appartenant à une famille portant une mutation BRCA2 (cancer du sein familial) avec au moins un AP apparenté au 1er ou 2nd degré à un malade avec AP ,

● Syndrome de Peutz Jeghers :  

Objectifs secondaires

● Facteurs associés à une augmentation de prévalence des lésions pancréatiques.

● Corrélation entre radiologie (Echo-endoscopie- IRM- Scanner) et anatomopathologie des lésions décrites chez les patients finalement opérés.

Matériels et méthodes

● Etude prospective, ● de cohortes, ● Multicentrique,● 5 centres hospitaliers issus du CAPS (American cancer of pancreas screening) :

Baltimore, Boston, Los Angeles, Rochester, Houston.

Population

● Patients âgés de 40 à 80 ans (sauf groupe PJS, le plus jeune : 30 ans),● Ou 10 ans plus jeune que l'age de découverte du cancer du pancréas familial (1).

● 3 examens : scanner, IRM, écho-endoscopie (EUS).● Une lésion pancréatique était considérée positive si elle était présente sur au

moins un des 3 examens réalisés

(1) Klein AP et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer. Cancer Res 2004 ; 64 : 2634:2638.

IRM

● Protocole standardisé● 1,5 Tesla minimum● IV gadolinium● Acquisition 3D● Séquences obligatoires :

T1 pondéré, suppression signal graisseux, T2, phases artérielle, portale et tardive

SCANNER

● Protocole standardisé ● Siemens Flash dual source scanner● IV produit de contraste● Quantité PDC adaptée fonction rénale● 1000 mL d'eau 30 min avant et 250 mL aprés● Acquisition axiale, reconstruction multiplanaire et 3D● Reconstruction coupes fines 0,5 mm

ECHO-ENDOSCOPIE

● HGE expérimentés● Echo-endoscopes linéaires (Olympus, GFUE 160-AL5, GFUM 20)● Réalisée après IRM et Scan : cytoponction aiguille fine● Dosage ACE effectué sur cytoponction (>1 mL)● Résultats imagerie ensuite communiqués :

corrélation avec examen endoscopique ?

Critères non inclusion

● Refus de signer le consentement● ATCD de cancer du pancréas● I. Karnofsky inférieur à 60● ATCD chirurgie pancréatique● Comorbidités sévères● Thombopénie majeure, troubles de

la crase

● Insuffisance rénale● Allergie Produit de contraste iodé● Obésité morbide● Claustrophobie● Sténose tractus digestif supérieur

Critères d'exclusion

● Découverte de comorbidités majeures non déclarées a l'interrogatoire.

● Impossibilité d'affirmer le caractère familial du diagnostic de cancer du pancréas .

● Retrait spontané.

Analyse statistique

● Variables quantitatives :

Chi 2, tests de Fisher, de Wilcoxon.● Variables qualitatives :

corrélation de Spearman, coefficient kappa.● Analyse uni et multivariée avec régression logistique (facteurs

indépendants associés / prévalence élevée lésions pancréatiques).

● NSN : n=200 (30 K, IC 95% et p < 0,05)

Résultats

OBJECTIF PRINCIPAL

HRI : haut risque individuel,

FPC : famille cancer du pancréas, PJS : syndrome de Peutz-Jeghers

MPD : canal pancréatique principal, PC : pancréatite chronique

OBJECTIF PRINCIPAL

● Majorité des lésions était de petite taille (médiane: 0,55 cm, extrêmes: 0,2-3,9) , kystiques (84 /87 ; 96%) et la plupart des lésions kystiques étaient multiples (51/84, 60,7%),

● Age médian était de 56 ans,● Suivi médian 29 mois. 

Critères secondaires

Absence de lésion, n=124 Présence de lésion, n=92 Total, n=216

Famille AP 110 (89%) 85 (92%) 195 (90%)→ Plus de 3 70 (56%) 50 (54%) 120 (56%)→ 2 atteints 1er degré 40 (32%) 35 (39%) 75 (35%)

BRCA 2 13 (10%) 6 (7%) 19 (9%)SPJ 1 (0,8%) 1 (1%) 2 (0,9%)Age (années) (p<0,001)

→ <50 50 (40%) 12 (14%) 62 (29%)→ 50-59 49 (3%) 31 (34%) 80 (37%)→ 60-69 18 (15%) 37 (53%) 55 (25%)→ >69 7 (6%) 12 (13%) 19 (8,8%)Tous > 50 ans (p<0,001) 74 (48%) 80 (52%) 154 (71,3%)Sexe masculin 60 (48%) 40 (40%) 100 (46,6%)Race et ethnie

→ blancs non hispanique 124 (98%) 88 (98%) 212 (98%)→ blancs hispaniques 1 0 1 (0,5%)→ noirs 0 1 2 (0,9%)→ américains natifs 0 1 1 (0,5%)→ ancêtres juifs 0 1 1 (0,5%)Diabète type II 3 (3%) 6 (6%) 9 (4%)OH régulier 73 (58%) 47 (52%) 120 (55%)Tabagique régulier 11(9%) 7 (8%) 18 (8%)

Critères secondaires● Univariée :

Seul facteur associé à une augmentation de la prévalence des lésions était l'âge:

→ 14% avant 50 ans, 34% entre 50 et 59, 53% entre 60 et 69 ans

(p< 0,001, test de Fischer exact)

● Multivariée :

Seuls les patients agés de plus de 50 ans étaient associés à une prévalence accrue de lésions pancréatiques, après ajustement sur le sexe masculin et le tabagisme (OR : 4,4, p< 0,001, IC 95%)

Lésions détectées Scanner IRM EUS

Toutes lésions confondues

24/216 (11%) 72/216 (33,3%) 92/216 (42,5%)

Masses solides 3/216 (1,4%) 1/216 (0,4%) 3/216 (1,4%)

Masses kystiques : 24/216 (11%) 72/216 (33%) 79/216 (36%)

→ Kyste communiquant avec canal principal

8/24 (33%) 38/72 (53%) 21/79 (27%)

→ Nodule mural 1/24 (4,2%) 1/72 (1,4%) 3/79 (3,8%)

Dilatation du canal Principal

5/216 (2,4%) 5/216 (2,4%) 21/216 (9,5%)

Dilatation canal secondaire

10/216 (4,6%) 29/216 (14%) 37/216 (17,1%)

Critère secondaire : concordance entre examens de dépistage

Critère secondaire : concordance imagerie/ anatomopathologie

● Les principaux diagnostics fondés sur l'imagerie, la ponction ou la chirurgie ont été :

→ TIPMP II res n= 82 ,

→ du CPP n=2,

→ tumeur endocrine n=3,

→ dilatation isoléé du CPP n=1, PN n=92, PCC n=32.

● Cinq malades ont été opérés et tous avaient des lésions néoplasiques dont 3 avaient des lésions de dysplasie de haut grade.

Patient/age SCANNER IRM EUS Diagnostic final

Patient 1 73 ans

4 kystes dont 1 avec nodule

mural : TIPMP C II

6 kystes, 2 communiquant/

CP :TIPMP C II

3 Kystes,comm , dilat CPP 3,8 mm,

nodules muraux, ACE >1000 : TIPMP

CPP/ II

Pancreatectomie distale : TIPMP

CPP/II, avec néo. Intraepithéliale

(grade 3)

Patient 265 ans

2 kystes,non communiquant :

TIPMP C II

2 kystes,Comm. :

TIPMP C II

CPP 2,8 mm, 2 kystes, dont 1 nodule

mural, dilat. C II :TIPMP C II

Whipple,TIPMP CPP/II,

Néo. Intraepithélial

(grade 2)

Patient 367 ans

1 kyste, non comm, corps.

TIPMP C II

2 kystes, Comm.

TIPMP C II

6 kystes, comm.Dont 1 nodule mural.

masse solide(7 mm):TIPMP C II,

TNE

Panc. TotaleTIPMP II,TNE

Néo. Épithéliale (grade 2)

Patient 472 ans

1 kyste, non comm.,

TIPMP C II

2 kystes, comm.TIPMP C II

4 kystes,comm.TIPMP C II

Panc. Distale.TIPMP C II,

Néo. Épithéliale (grade 3)

Patient 561 ans

Pancréas normal Pancréas normal 1 kyste non comm.TIPMP C II

Panc distaleTIPMP C II,

Néo. Épithéliale (grade 3)

DISCUSSION

→ Limites

● Prévalence/cancer,● Absence de groupe témoin,● Suivi de 29 mois... et après ?

DISCUSSION

1) Prévalence élevée des lésions pancréatiques kystiques (42%) dans les trois groupes à risque sélectionnés,

→ confirmé par d'autres études (groupe à risques hétérogènes) :

Ludwig et al.Feasibility and yield of screenning in relatives from familial pancreatic cancer families. AM J Gastroenterol. 2011

Verna EC Pancreatic cancer screening in a prospective cohort of high-risk patients: a comprehensive strategy of imaging and geneticsClin Cancer Res. 2010 Oct.

Vasen HF Magnetic resonance imaging surveillance detects early-stage pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutationGastroenterology. 2011 Mar

IRM EUSLudwig E. (Am FPC) 2011 18/109 (16,5%) xVerna EC. 2010 11/33 (33%) 14/31 (45%)Vasen HF . 2011 9/51 (17,7%) x

DISCUSSION2) Surveillance chez les patients à risque : EUS et IRM (scanner

manque de sensibilité) .

→ quel fréquence ? Actuellement  1/an.

→ à partir de 40 ans ou 10 ans avant age du K chez apparenté

(Ludwig, surveillance à partir de 35 ans et lésions à partir de 55 ans, et Canto : 12/14 AP >50 ans).

→ Durée ?? TIPMP IIres (pas de critères résection → surv. accrue)

Ludwig et al.Feasibility and yield of screenning in relatives from familial pancreatic cancer families. AM J Gastroenterol. 2011.

Canto et al. Creening for pancreatic neoplasia in high risk individual-EUS based approach. Clin gastroenterol 2004

Wong J High-Grade Dysplasia and Adenocarcinoma Are Frequent in Side-Branch Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Measuring Less than 3 cm on Endoscopic Ultrasound.J Gastrointest Surg. 2012.

DISCUSSION

2) Dépistage efficient en termes de prévention de l’AP et d’amélioration de la durée de vie ?

Pas de réponse !

DISCUSSION

3) Attitude actuelle chez les patients asymptomatiques à haut risque individuel avec TIPMP ?

● courte pancréatectomie gauche à titre de macro-biopsie (lésions kystiques gauches),

● biopsie sous EUS (lésions droites) ● constatation de lésions de dysplasie sévère :

duodéno-pancréatectomie totale…

Donc bilan opérabilité et résecabilité...

DISCUSSION

4) Souligner que l’interrogatoire de tout malade ayant un AP doit faire chercher des antécédents familiaux de cancer colique, cutané, mammaire ou ovarien.

→ En effet, la présence d’antécédents signifiants doit enclencher la réalisation d’une consultation d’oncogénétique, les prélèvements génétiques puis dépistage des apparentés. Ce dépistage est d’autant plus difficile que des mutations sont identifiées dans moins de 20% des cas...

CONCLUSION

● Prévalence élevée de lésions pancréatiques dans les groupes à risques,● Majorité : kystiques,● Modalités surveillance : EUS et IRM/an,● Concordance radio/ anapath meilleure EUS

● La TIPMP est bien la lésion pré cancéreuse à traquer  !

et à traiter si possible...● Comparaison/ groupe témoins et un suivi prolongé permettraient étudier

l'amélioration de la durée et de la qualité de vie restante.

MERCI !