Les pyo qui résistent à tout…

Rémy Gauzit

Réanimation St Jean

Hôtel-Dieu, Paris V

Histoire hélas presque banale• Homme 66 ans

Hépatite B ancienne sous ZeffixACFA (Cordarone, AVK, Seloken)Tabac 60 PA, sevré depuis 6 ansBPCO modérée

• Fractures traumatiques de côtes G avec hémothorax

• J7 : 39°C + Rx P image base G, coupôle D Pipera-tazo/amikacine

• J14 : dyspnée + image lobes moyen et inf droits - LBA (BGN et CG+ au direct) - mise sous imipénème, vancomycine - détresse respiratoire post LBA - passage en réanimation.

Pourquoi avoir choisi cette association comme traitement probabiliste ?

• 14 jours d’hospitalisation

• Echec après 7 j de pipéra-tazo/AMK

• Imipénème Pseudomonas sp

Acinetobacter sp Entérobactéries sécréteur d’une BLSE

• Vancomycine : colonisation nasale à SARM

Pipéra-tazo R

Conséquences ATB inadequate

• Kollef Chest 1999 2000 pts de réanimation 655 pts infectés (commun. ou nosoc)25.8 % reçoivent ATB inadéquate

Bactériémies et ATB inadequate

Valles Chest 2003

0

20

40

60

80

100

0- 14 15- 24 > 25

ttt adéqu

ttt inadeq

mort attrib%

APACHE

Mortalité %

Suite du séjour en réanimation

• Aggravation respiratoire : IOT, FiO2 100 %, DV, essai de NO (non répondeur),curarisation

• J16 résultats du LBA : 106 K. pneumoniae sensible à tout

Imipénème poursuivi (1g x 3) : patient gravissimeStop vancomycine

• J16-J30 : stabilisation sans amélioration franche

• J20 : LBA négatif

• J23 : arrêt imipénème (9 j de traitement)

Suite du séjour en réanimation

• J28

- nouvelle dégradation gazométrique isolée

- température en plateau 38-38°5

- Rx P inchangée

- GB stable entre 15 000 et 18 000/mm3

- LBA P. aeruginosa ATBgramme en cours

Quelle antibiothérapie pour le P.aeruginosa isolé à J28

• Monothérapie ?

• Association ?

• Durée prévisible ?

Association AB : tendance actuelle

• Élargissement du spectre

• Synergie

• Diminution toxicité

• Prévention de l ’émergence de mutants résistants

Association AB : tendance actuelle

• La monothérapie est une alternative valide dans le traitement probabiliste des infections graves à condition d’utiliser une molécule à large spectre Méta-analyse -lactamines vs -lactamines/aminosides

Paul BMJ 2004

• Le but d’une association est de limiter le nombre

d’ATB empiriques inadaptées

• Le terrain n’est pas forcément un obstacle, même chez l’immunodéprimé

• On peut (il faut ?) discuter une association si état de choc ou forte suspicion de P.aeruginosa

Recherche d’une forte bactéricidie initale pour inoculum

• CMI “bonnes” in vitro sont souvent plus élevées in vivo si inoculum important (> 105 cfu/ml)

de l’émergence de mutants résistants présents au sein de l’inoculum

AUC “globale” en terme de bactéricidie• Restaure l’activité de la -lactamines temps

dép. associée à l’AB concentration dep.

Intérêt d’une association sur P. aeruginosa

Aminosides ou ciprofloxacine ?

• Aminosides +++ - bactéricidie rapide conc. dépendante - absence de recroissance secondaire - moindre risque de résistance que ciprofloxacine (50 à 60 % R)

• Quel aminoside ? Tobramycine : le plus actif

spectre idem AMK (60-70 % S)

• Quelle -lactamine ?

Quelle -lactamine ?Facteurs de risque de résistance et AB antérieure• Pyo noso imipénème-R :

- (OR) : imipénème 5, vanco 1.8, pipéra/tazo 2.4, aminoside 2.2- (OR) : durée hosp 1.1, séjour en USI 3.2

• Pyo-R dans hémoc après une première exposition :- (OR) : cefta 11, pipera 4.4, imipénème 2.7- (OR) : monothérapie 2.5

• Pyo pipéra-R :- (OR) : pipéra/tazo 6.8, imipénème 2.4, aminoside 2.2,

vanco 1.9, C3G 2.4

• Pyo pipéra-R dans PAVM- (OR) : fluoroquinolones 4.6- (OR) : Mac Cabe 2/3 5.6, Apache II 0.8 par point

Harris CID 2002, Boffi El Amari CID 2001Harris AAC 2002, Trouillet AAC 2002

Ceftazidime + tobramycine

Optimisation de la prescription

Pharmacocinétique en réanimation• Sepsis, choc, dysfonction du T. digestif, ventilation mécanique, Ins. rénale, dysfonction hépatique, oedèmes, fixation protéique, interactions médicamenteuses, induction enzymatique…

Variabilité et risque de sous dosage +++

Augmentation Vd (x 2 à 4) = Cmax diminuéeDemie-vie (x 2 à 3) = Crésiduelle augmentée

Comment administrer un aminoside ?

• Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente) pic/CMI = 8 à 10

• Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

2 4 6 8

10 12

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 4 6 8

10 12

Aminosides : relation Cmax/CMI - guérison clinique

Tau

x d

e gu

éris

on c

liniq

ue

Cmax/CMI

Moore JID 1987

%

.

Probabilité de réponse thérapeutique en fonction du premier Cmax/CMI

Kashuba AAC; 1999; 43: 623

Comment administrer un aminoside ?• Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en

croissance lente) pic/CMI = 8 à 10• Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose

(réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

• Risque +++ de mutants-R pic/CMI = 8 à 10• EPA (temps entre le moment ou Cser devient

inférieure à la CMI et la recroissance bactérienne)2 à 4 h in vitro, x 2 à 10 in vivo

• Monodose : meilleur efficacité moins de toxicité rénale/auditive

Monodose + posologie élevée - tobramycine 5 à 6 mg/kg (pic 20/25 mg/l) - AMK 15 à 20 mg/kg (pic 40/60 mg/l)

Comment administrer la ceftazidime ?

Bactéricidie T-dépendante

C circ > 4 à 8 x CMI pdt 100 % du temps(C résiduelle ≥ 4 à 8 x CMI)

Comment administrer la ceftazidime ?

Comment administrer la ceftazidime ?

Bactéricidie T-dépendante

C circ > 4 à 8 x CMI pdt 100 % du temps(C résiduelle ≥ 4 à 8 x CMI)

• Dose de charge de 2 g• Injection discontinue ou perfusion continue ?

Equivalence clinique et Pk/Pd entre 2 g/8 h vs 4 g/24 h

C res = C plat = 25 à 30 mg/l

- Si CMI à 2 ou à 4 mg/l posologie OK

- Si CMI à 8 mg/l seuls 6 g/24 h permettent

d’atteindre C plat = 40 mg/l = 5 x CMI • Importance du dosage sérique

Quelle durée de l’association?

• Quand inoculum < 105 cfu/ml : - le risque de sélection de mutants R est écarté

- ET la -lactamine est devenue pleinement active

Arrêt aminoside (ciprofloxacine) au 3éme-5ème jour

Sauf : site de l’infection difficile d’accès terrain immunodéprimé ?

LBA : microbiologieJ20 J28

Germe Stérile P aeruginosa

2 souches

Ticar/Pipé S

Tazo S

Cefta S

Céfépime I

Imipéneme R

Tobra S

Amiklin S

Cipro S

Coli S

Fosfo R

• Pour P. aeruginosa : aucun argument pour suivre la tendance actuelle à réduire la durée de traitement

• Chastre. JAMA 2003198 PAVM traitées 8 j vs 204 traitées15 jAntibiothérapie probabiliste adéquate

Durée de traitement ?

Pas de différence : - mortalité, rechutes, nombre de jours sans VM - nombre de jours sans défaillance viscérale - durée de séjour en réanimation - MAIS…

BGN non fermentants dont P. aeruginosa - mortalité identique - plus d’échecs (rechutes surinfection)

40.6 % vs 25.4 % avec 8 j de traitement

Suite de l’histoire…

• Pas d’amélioration

- subfébrile, GB 18 000 mm3, FiO2 ≥ 0.8

• Biopsie pulmonaire :

- fibrose aiguë, mise sous corticoides

• PCR CMV positive sur la biopsie :

- mise sous Cymévan ( même si argument non formel, mais patient mis sous corticoides…)

• Nouvelle fibroscopie avec LBA

LBA : microbiologieJ20 J28 J36

Germe Stérile P. aeruginosa P. aeruginosa

2 souches 1 souche

Ticar/Pipé S R

Tazo S R

Cefta S R

céfépime I I

Imipéneme R R

Tobra S S

Amiklin S R

Cipro S S

Coli S S

Fosfo R R

• J36 : P. aeruginosa très résistant(production probable d’une metallo beta lactamase)

- Tobra-S (CMI ?)

- Cipro-S !!! résistance le plus souvent croisée CMI ? Ça ne va sûrement pas durer !

- Coli-S

• Traitement :

- tobramycine + ciprofloxacine- risque +++ d’apparition de résistance à la cipro

Comment administrer la ciprofloxacine ?

• Bactéricidie concentration-dépendante

EPA modéré

• Objectifs Pk/Pd : AUC/CMI = 250 et pic/CMI = 10

Pharmacodynamie et bactériémieà P. aeruginosa

Zelenitsky JAC2003

Aminoside Ciprofloxacine o

Comment administrer la ciprofloxacine ?

• Bactéricidie concentration-dépendante

EPA modéré

• Objectifs Pk/Pd : AUC/CMI = 250 et pic/CMI = 10

• Avec la posologie maximale de 400 mg/8h IV, il faut

que la CMI du P.aeruginosa soit < 0,25 mg/l pour

atteindre ces objectifs (CMI 50% = 0,25/CMI 90% = 2 mg/l)

Association indispensable

LBA : microbiologieJ20 J28 J36 J44

Germe Stérile P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa

2 souches 1 souche 1 souche

Ticar/Pipé S R R

Tazo S R R

Cefta S R R

céfépime I I I

Imipéneme R R R

Tobra S S S

Amiklin S R R

Cipro S S I

Coli S S S

Fosfo R R R

Traitement d’un P. aeruginosa multi-R ?

• Ceftazidime en perfusion continue : des doses avec dosage sérique > 70-80 mg/l (convulsions) + AMK + fosfomycine/rifampicine

• Associations de plusieurs -lactamines

• Tobramycine + imipénème synergie in vitro malgré résistance à l’un des 2 ATB

• Colistine + rifamp synergie in vitro (Acinetobacter)

• Colistine + ceftazidime

• Aérosol ultrasonique : colistine, AMK ?

La colistine

• Sulfate de colistine - inhalation, oral, topique - CMI

Sulfonate de colistine - parentérale, inhalation

• Mise sur le marché > 50 ans pas de « régulation »

- pas de dose standardisée

- données pharmacologiques et Pk ?

- pas d’études comparatives

- pas d’analyse des échecs…

« les données existantes ne permettent aucune

conclusion sûre… » Li Lancet Infect Dis 2006

La colistine • Problème : pic très différent à 30 et 60 min

élimination rénale Sulfonate de colistine

hydrolyse élimination rénale

colistine

élimination non rénale

• Risque +++ de sélection de mutants résistants avec - très importante des CMI - alors que persistance sur les disques de zones d’inhibition sur les résistances acquises

ne pas utiliser la mesure du diamètre mesure « systématique » de la CMI (Etest possible)

Li Lancet Infect Dis 2006

Comment administrer la colistine ?

• Pas de toxicité > en utilisant les posologies USAEdherington J Cyst Fibros 2006Al-Aloul Pediat Pulmonol 2005

• Correspondance des doses 1MUI = 80 mg de sulfonate = 29.6 mg de colistine base 1 mg de sulfonate = 12 500 UI = 0.37 mg de colistine base

attention +++ à l’analyse de la littérature

• Posologie recommandée Sulfonate

Vidal 500 000 UI/kg/j 280 mg/j EU 1-2 MUI x 3/j pour 70 kg 240-480 mg USA 2.5-5 mg/kg/j coli base 400-800 mg

Comment administrer la colistine ?

• Linden CID 2006

- PAVM à P. aeruginosa A. baumanii résistant à tout

- colistine IV : 5 études publiées depuis 1999

- colistine base 2.5 à 5 mg/kg/j en 2-3 inj

- durée moyenne de traitement : 12.5 j

Evolution favorable 25 à 62 %

- altération fonction rénale 8 à 36 %(fonction rénale initiale N)

- neurotoxicité très rare 58 %

Aérosol : le plus svt adjuvant du traitement IV Data trop peu nombreux pour conclure à un bénéfice Rapport mdc « utile »/mdc aérosolisé ?

Comment administrer l’imipénème?

Bactéricidie temps (conc) dépendante avec EPA (2h), peu d ’effet inoculum 1g toutes les 8h

Comment administrer la pipér /tazo?Bactéricidie temps-dépendante, effet inoculum, pas d ’EPA 4g toutes les 6h minimum

Comment administrer le céfépime?Bactéricidie temps (conc) dépendante, EPA, peu effet inoculum 2g toutes les 8h