Les nouveaux traitements de la maladie pulmonaire

Dr Tara Keays, MD, FRCPC Pneumologue, Hôpital Montfort

16 avril, 2015

Objectifs

• Décrire les nouveaux inhalateurs en MPOC et en asthme

• Choisir le patient idéal pour un traitement avec le roflumilast

• Discuter du pirfénidone dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique

Déclaration de conflits d’intérets

• AstraZeneca – honoraire pour présentation en mai 2014

• Aucun soutien commercial

Les Nouveaux Inhalateurs

Décrire les nouveaux inhalateurs en MPOC et en asthme

Inhalateurs disponibles

2010 2015

Catégories d’inhalateurs à longue durée

• ACLA – Anticholinergiques à longue durée d'action (AMLA)

• BALA – β2-adrénergiques à longue durée d'action

• CSI – Corticostéroïdes en inhalation • Combo: CSI/BALA, ACLA/BALA

Différence minimale cliniquement importante (DMCI)

• Un modèle statistique pour définir le plus petit changement dans un résultat de traitement qui serait identifier «important » pour un patient

• Outil pour aider le clinicien à mieux comprendre les résultats d’une étude

• Peut être utilisé en combinaison avec la valeur-p et autre outils statistiques

Outils validés

• Qualité de vie liée à la santé – mesurée par le questionnaire respiratoire St-George (DMCI = 4 unités)

• Dyspnée – mesurée par l’index de dyspnée de transition (IDT) (DMCI = 1 unité)

Nouveaux ACLA Nom générique (Nom commercial)

Dispositif d’inhalation

Posologie Photo Approuvé par Santé Canada

PMO

Aclidinium (Tudorza)

Genuair 400 mcg 1 inh bid

2013 oui

Glycopyrronium (Seebri)

Breezhaler 50 mcg 1 inh die

2012 oui

Tiotropium (Spiriva)

Respimat 2.5 mcg 2 inh die

2014 non

Umeclidinium (Incruse)

Ellipta 62.5 mcg 1 inh die

2014 non

ACLA - Action • Antagoniste spécifique des récepteurs

muscariniques des muscles lisses bronchiques → relaxation des muscles lisses bronchiques → bronchodilatation. – Récepteur muscarinique M1-5

• M2 associé avec bronchoconstriction • Ipatropium: stimulation de M1,2,3 • ACLA: M1 et 3, surtout 3

ACLA - Effets Secondaires • Anticholinergique

– bouche sèche, constipation, retention urinaire • Autres communs

– mal de gorge, toux, étourdissement, éruption cutanée

• Précautions – glaucome (aigu à angle fermé), HBP, IRC

(ClCr<50) *Aclidinium rapporte effets secondaires anticholinergiques similaire au placebo; excrétion urinaire très faible Schmid,Clin Ther., 2010

ACLA – Résultats

• Tiotropium comparé au placebo – de nombreuses études, surtout avec

“Handihaler” – Amélioration de dyspnée, endurance à

l’exercise, fréquence d’éxacerbation, taux d’hospitalisation, qualité de vie (SGRQ), fonction pulmonaire, insufissance respiratoire, ?mortalité

GLOW2: Glycopyrronium

Kerwin et al, ERJ, 2012: GLOW2

GLOW5

Jones et al, ERJ, 2012

Nouveau dispositif – Tiotropium Respimat

• Solution pour inhalation buccale – “Soft Mist Inhaler”

• Plusieurs études démontrent une efficacité similaire au tiotropium “Handihaler”

• Question de mortalité augmenté dans l’analyse post-hoc combinée de 4 études – Clarifié avec l’étude TIOSPIR

Étude TIOSPIR • Étude randomisée, à double insu, et à

groupes parallèles • 17133 patients avec MPOC; suivie 2.3 ans • Tiotropium Respimat 2.5 mcg, 5 mcg;

Handihaler 18 mcg • Résultats: risque de mortalité et efficacité

d’exacerbation similaire entre les 2 groupes

Wise et al, NEJM, 2013

TIOSPIR: Wise et

al, NEJM, 2013

ACLA – en sommaire

• Nouveaux ACLA – Amélioration comparée au placebo – “non-inférieur” au tiotropium (“Handihaler”) – Choix idéal varie par patient

• Effets secondaires • Co-morbidités • Dispositif idéal

Nouveau BALA

Nom générique (Nom commercial)

Dispositif d’inhalation

Posologie Photo Approuvé par Santé Canada

PMO (code LU)

Indacatérol (Onbrez)

Breezhaler 75 mcg 1 inh die

2012 Oui (443)

BALA - Action

• Action stimulante sélective sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique → relaxation des muscles lisses bronchiques → bronchodilatation

BALA – Effets Secondaires

• Communs - Vertige, céphalée, sinusite • Moins communs – tachycardie,

augmentation du tension artérielle, dyspnée

• Précautions – hyperthyroïdie, maladie CV, asthme (en monothérapie)

Indacatérol - Résultats • Revue Cochrane jan 2015

– 13 études avec 9961 participants – Dosages de 75, 150, 300, 600 mcg – VEMS de fin de doses (après 24h)

• Amélioration signif par rapport au placebo • Amélioration signif mais petit par rapport aux

autres BALA (salmeterol et formoterol) – Amélioration qualité de vie par rapport au

placebo (questionnaire St. George) Geake et al, Cochrane Database Syst Rev, 2015

Étude INHANCE

Donohue et al, Respir Crit Care Med, 2010

Étude INTENSITY

Buhl et al, ERJ, 2011

Nouveau ACLA/BALA

Nom générique (Nom commercial)

Dispositif d’inhalation

Posologie Photo Approuvé par Santé Canada

PMO

Glycopyrronium/ indacatérol (Ultibro)

Breezhaler 50 /110 mcg 1 inh die

2014 Non

Umeclidinium/ vilanterol (Anoro)

Ellipta 62.5/25 mcg 1 inh die

2014 Non

ACLA/BALA - Résultats • Versus placebo - différence minimale

cliniquement importante pour fonctions pulmonaires, qualité de vie et dyspnée dans différentes études

• Versus tiotropium - Quelques études qui montre une amélioration, résultats mixtes

• Versus salmeterol/fluticasone – une étude qui montre une différence minimale cliniquement importante pour fonctions pulmonaires avec glycopyrronium/indacatérol

Umeclidinium/vilanterol vs tiotropium

Maleki Yazdi et al, Resp Med, 2014

Étude QUANTIFY • Glycopyrronium/indacaterol vs tiotropium +

formoterol • 934 patients avec MPOC modéré à sévère • Non-inférieure à tio/form pour qualité de

vie • Différence minimale cliniquement

importante pour amélioration de fonctions pulmonaires, qualité de vie et dyspnée mais valeur-p non-sig

Korn et al, AJRCCM, 2014

Nouveau CSI

Nom générique (Nom commercial)

Dispositif d’inhalation

Posologie Photo Approuvé par Santé Canada

PMO

Mométasone furoate (Asmanex)

Twisthaler 200-400 mcg die

2011 oui

CSI

• Glucocorticoîdes • Inhibition de la synthèse et libération des

médiateurs d'inflammation (leucotriènes, cytokines) – effet anti-inflammatoire local + diminution du réactivité bronchique

• Mométasone furoate • affinité de liaison pour le récepteur humain des

glucocorticoïdes 1.5 – 5 x supérieur

CSI – Effets Secondaires

• Local – Candidose, mal de gorge, voie rauque – Rinsez la bouche après chaque dose

• Risque de retentissement systémique moins probable que par voie orale – Symptômes cushingoïde, diminution de

densité minérale osseuse, cataractes, glaucome

Mométasone - Résultats • Asthme léger à modéré

– Mométasone die supérieur au placebo pour amélioration de fonctions pulm, symptômes, et qualité de vie; efficacité comparable à budesonide et autre CSI bid

• Asthme sévère – patients asthmatiques dépendent sur CS

orale: 40% on arrêté leur CS orale – Dose de 440 mcg bid

Meltzer et al, J asthma, 2006

Fish et al, J Allergy Clin Immunol, 2000

Nouveau CSI/BALA

Nom générique (Nom commercial)

Dispositif d’inhalation

Posologie Photo Approuvé par Santé Canada

PMO (code LU)

Fluticasone fuorate/ vilanterol (Breo)

Ellipta 100/25 mcg 1 inh die

2013 (MPOC)

non

Mométasone/ formotérol (Zenhale)

Aérosol pour inhalation

200/5 mcg 1-2 inh bid

2011 (asthme)

Oui (330)

Fluticasone/Vilanterol - Résultats

• MPOC modérée à sévère (VEMS<70%); 1033 patients

• multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo et ses composants

• Suivie de 24 semaines • Amélioration signif de VEMS 0-4h et 23-24h • Amélioration de symptômes non-signif • Effets secondaires acceptable

Kerwin et al, Resp Med, 2013

Kerwin et al, Resp Med, 2013

Mométasone/formotérol

• Étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo et ses composants

• Suivie 26 semaines; 746 patients • M/F vs M – amélioration significative en délai à

la première exacerbation, fonctions pulmonaires (VEMS), qualité de vie

• Effets secondaires similaires à fluticasone/salmeterol

Meltzer et al, Eur Respir J, 2012

Maspero et al, J asthma, 2010

Nouveaux Inhalateurs - Sommaires

• Grande variété de nouveaux inhalateurs surtout pour MPOC

• En général, mieux que placebo et “non inférieur” comparé au traitement standard

• Combinaison d’inhalateurs • Choisissez l’inhalateur(s) qui convient le

mieux pour chaque patient – Effets secondaires; Co-morbidités; préférence

Roflumilast:

Choisir le patient idéal pour un traitement avec le roflumilast

Roflumilast (Daxas®) • Inhibiteur de la phosphodiestérase 4

(PDE4) • Le roflumilast agit en réduisant

l'inflammation pulmonaire – PDE4 est très spécifique pour les cellules

inflammatoires des voies aériennes – Peut promouvoir relaxation des muscles

lisses bronchiques • Posologie: 500 mcg po die

Roflumilast - Indication • MPOC sévère, accompagnée de toux et

crachats muqueux de façon chronique, et avec antécédents d'exacerbations fréquentes

• En combinaison avec bronchodilatateurs • Approuvé par Santé Canada en déc 2010

Roflumilast - Précautions

• Contre-indication: insuffisance hépatique modérée ou grave

• Précautions: Évitez dans les patients avec cancer, insuffisance cardiaque (NYHA III/IV), infection aigu sévère, graves affections du système immunitaire, ou thérapie immunosuppresseur (exclue corticosteroïde à court terme)

Roflumilast – Effets secondaires • Diarrhée, nausée, perte de poids,

étourdissements, fatigue, insomnie • Anxiété, dépression, pensées suicidaires • Augmentation de risque pour FA • Diminution de risque pour ACV

Roflumilast - Résultats

• Méta-analyse de 23 études – Amélioration modeste de fonction pulmonaire – Dimunition d’exacerbation – Pas de changement en symptômes, ni

tolérance à l’effort – Effets secondaires communs – surtout GI,

céphalées, perte de poids

Chong et al, 2011, Cochrane Database syst rev

La balance bénéfices-risques

• Probabilité que roflumilast offre un bénéfice net approche 0%

• Seulement avec les patients à haute risque d’exacerbation (+22% risque d’une exacerbation sévère dans la prochaine année) que balance bénéfices-risques est positive

Yu et al, Thorax, 2013

Roflumilast – Quels patients?

• Thérapie de maintien pour MPOC sévère avec exacerbations fréquentes, avec objectif de diminuer le taux d’exacerbation et non pour améliorer les symptômes ni qualité de vie

• Thérapie ajouter au ACLA + BALA + CSI

Pirfénidone:

Discuter du pirfénidone dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique

Pirfénidone (Esbriet) • Agent antifibrotique et anti-inflammatoire • Mécanisme d’action n’est pas

complètement établi – Inhibe la synthèse du facteur de croissance de

transformation (TGF-béta) et de la synthèse du facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha)

– atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et cytokines associées à la fibrose

Pirfénidone - Indication • Traitement de la fibrose pulmonaire

idiopathique légère à modérée • Phase d’initiation de 14 jours • Dose d'entretien quotidienne (2403

mg/jour) – 3 pillules tid

Pirfénidone – Effets Secondaires

• Effets secondaires – Troubles gastro-intestinaux,

photosensibilisation, éruption cutanée, fatigue, augmentation des aminotransférases hépatiques

• Contre-indications – Insufissance hépatique ou rénale sévère,

traitement concomitant par fluvoxamine

Pirfénidone - Résultats

• 3 études majeures:

– Taniguchi et al, Eur Respir J., 2010 • Pirfénidone ralenti progression de FPI

– “CAPACITY”: Noble et al, Lancet, 2011 • Pas de changement significatif comparé au

placebo – “ASCEND”: King et al, NEJM, 2014

Étude ASCEND

King et al, NEJM, 2014

ASCEND • Aucune différence significative pour dyspnée,

mortalité toutes causes confondues ni mortalité due à la maladie

• Une analyse groupée des données de ASCEND et des deux études de phase III antérieures – Pirfénidone est associé avec dimunition de mortalité toutes

cause confondues (P=0.1) et due à la maladie (P=0.006) – le risque de mortalité, toutes causes confondues chez les

patients atteints de FPI, était 49 % plus faible sous pirfénidone que sous placebo.

Pirfénidone en Ontario • Maintenant approuvé dans le cadre du

Programme d’Accès Exceptionnel (PMO) • Adulte avec diagnostique de fibrose pulmonaire

idiopathique légère à modérée confirmé par un pneumologue – CVF entre 50-80% de prévu – Capacité de diffusion entre 30-90% de prévu – TD haute resolution dans les dernier 24 mois – Approuvé initiallement pour période de 7 mois

• Programme INSPIRATION par InterMune

Conclusions

• Grande variété de nouveaux inhalateurs – Choississez le meilleur pour chaque patient

• Considérez le roflumilast chez une minorité de patients atteints de MPOC – MPOC sévère avec exacerbations fréquentes

• Pensez-y au pirfénidone chez les patients atteints de FPI légère à modérée

Questions