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LES MALADIES VECTORIELLES
de la Guyane
EXEMPLE DU PALUDISME EN GUYANE
for surveillance of antimalarial drug resistance
Lise MUSSET 15 avril 2019
CNR Paludisme zones endémiques
1. Les maladies vectorielles
2. Le paludisme: généralités
3. Le paludisme en Guyane
4. La résistance aux antipaludiques
Thématiques abordées
2 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
1.1 Les maladies vectorielles (1/2)
LES MALADIES VECTORIELLES
Humains
ParasitesPlasmodium spp.
Trypanosoma spp.
Filariose
Onchocercose…
Moustiques
Phlébotomes
Réduves
Mouche Tsé-tsé
Simulies
VirusDengue
Chikungunya
Zika
3 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
1.1 Les maladies vectorielles (2/2)
17% des pathologies infectieuses
WHO, 2018
Plus mortelle: le paludisme
219 millions de cas par an faisant 435 000 morts
Très concentrés: 15 pays se partageant 80% des cas (Nigéria + Congo = 36%)
LES MALADIES VECTORIELLES
4 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
1.2 Rappel des causes de mortalité dans le monde
Plus le pays à des revenus élevés, moins il y a de maladies
infectieuses
WHO, 2018
Grâce déploiement anti-microbiens + système de soins
LES MALADIES VECTORIELLES
5 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
1. Les maladies vectorielles
2. Le paludisme: généralités
3. Le paludisme en Guyane
4. La résistance aux antipaludiques
Thématiques abordées
6 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
2.1 Le paludisme
LE PALUDISME: GENERALITES
Humains
Plasmodium spp.Anopheles spp.
ParasitesMoustiques
Plasmodium falciparum
Plasmodium vivax
Plasmodium malariae
Plasmodium ovale
Plasmodium knowlesi
7 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
2.2 Les acteurs de la transmission
WHO, 2018
Le vecteur: les anophèles
Plusieurs centaines d’espèces
Savane inondée, forêt, cours d’eau
Femelle à activité nocturne (milieu de nuit), endophile
Piqûre inclinée caractéristique
Les populations exposées
Moitié de la population mondiale exposée
Mortalité importante en Afrique Subsaharienne
Chez les enfants de moins de 5 ans
Autres groupes à risque: femme enceinte et voyageurs
LE PALUDISME: GENERALITES
8 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Adaptation de CDC, 2005
2.3 Le cycle de développement
Hypnozoïte
P. vivax - ovale
P. malariae 72h
Autres 48h
LE PALUDISME: GENERALITES
(10 à 100)
(1 10 000)
(1 32)
9 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
P. falciparum 10 jours ; P. vivax 14 jours ; P. malariae 30 jours
Vomissements, maux de tête, splénomégalie discrète
Accès palustre simple
• Tachycardie, vertiges et vomissements
• Frissons, chaleur, sueurs (1 à 6 heures)
P. vivax et ovale : fièvre tierce (rechutes 2-5 ans)
P. malariae : fièvre quarte (rechutes 10-20 ans)
P. falciparum : périodicité atypique
Neuropaludisme = accès pernicieux
2.4 Symptomatologie
LE PALUDISME: GENERALITES
Incubation
Symptômes
10 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
• Défaillance polyviscérale
- Insuffisance rénale
- œdème pulmonaire
• échanges placentaires
- Petit poids de naissance
• Anoxie cérébrale
• Coma
1) Libération d’hémozoïne
Accès fébriles rythmés
2) Cytoadhérence
P. falciparum +++
Miller 2002, Nature 415: 673-679
2.5 Physiopatholgie du paludisme
3) Anémie et thrombopénie
+++ P. vivax
LE PALUDISME: GENERALITES
11 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
2.6 Un diagnostic d’urgence (<2h)
LE PALUDISME: GENERALITES
Frottis mince / goutte épaisse colorés au Giemsa
Test de diagnostic rapide
12 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
2.6 Un diagnostic d’urgence (<2h)
LE PALUDISME: GENERALITES
PCR en temps réel
Recherche ADN 18S parasitaire
Avec sondes fluorescentes spécifiques d’espèces
Méthodes d’expertise en cas de difficultés diagnostiques
13 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
20ème siècle:
Chloroquine, Sulfadoxine-pyriméthamine
→ Parasites résistants (P. falciparum)
Fin 20ème siècle:
Artémisinine (ART)
2001: Associations à base de
dérivés de l’artémisinine (ACTs)
(Nomad RSI, 2015)
Artemisia annua
Artemether+Lumefantrine
Artesunate+AmodiaquineDihydroartemisinine+PiperaquineArtesunate+MefloquineArtesunate+Sulfadoxine-PyrimethaminePyronaridine-Artesunate
(https://www.grandviewresearch.com)
Global ACT market share, 2016
Chloroquine: 50
Sulfadoxine-Pyrimethamine: 70
2.7 Les antipaludiques en première ligne
LE PALUDISME: GENERALITES
14 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Associer:
Un dérivé de l’artémisinine
Action rapide et courte
D’action plus lente
et demi-vie plus longue
À une molécule partenaire
Pour limiter les résistances
2.8 Principe d’action des ACTs
LE PALUDISME: GENERALITES
15 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Car, toujours pas de vaccins grande échelle
1. Les maladies vectorielles
2. Le paludisme: généralités
3. Le paludisme en Guyane
4. La résistance aux antipaludiques
Thématiques abordées
16 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
10 698
8 998
7 661 7 954
5 753
4 414
4 063
2 609
1 186 1 220 9601 620
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
No
mb
re t
ota
l d
e c
as
Cas déclarés Cire Guyane
P. vivax
P. falciparum
Diagnostiqués dans les pays frontaliers
Nombre total de cas?
Source : Cire Guyane, CNR Paludisme
3.1 Guyane une endémie fluctuante
LE PALUDISME EN GUYANE
10 698
8 998
7 661 7 954
5 753
4 414
4 063
2 609
1 186 1 220 9601 620
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
No
mb
re t
ota
l d
e c
as
Cas déclarés Cire Guyane
Diagnostiqués dans les pays frontaliers
Nombre total de cas?
546 cas en 2018
17 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Anopheles darlingi essentiellement mais pas que
24 espèces d’Anophèles
+++ Anopheles darlingi (savane inondée, éclairement important)
Femelle à activité nocturne (milieu de nuit), endophile
Saison de transmission permanente mais pic septembre à janvier
3.1 Les vecteurs
LE PALUDISME EN GUYANE
Source : Infravec2.eu
18 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Crique Onozo, St Georges 2019
3.2 Transmission du paludisme en Guyane
Land cover, land use in French Guiana
Zones à plus forte
incidence
Orpaillage
ET
Populations
“autochtones”
19 • Laboratoire de parasitologie • Conseil scientifique de l’Institut Pasteur de la Guyane • 17/02/2017
LE PALUDISME EN GUYANE
Rapide , fiable
Rapide et efficace
3.3 Les acteurs clés
Coordination des actions
Surveillance/Réponses
Diagnostic
-LBM
- CDPS
Surveillance/AlertePrise en charge
- CDPS
- Hôpitaux (UMIT)
Surveillance (résistance)
Expertise
Lutte anti-vectorielle
Education population
LE PALUDISME EN GUYANE
20 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
3.4 Stratégie de contrôle (1/2)
Outils de lutte anti-vectorielle
Moustiquaires imprégnées
ARS Guyane
Pulvérisation spatiale
Pulvérisation intra-domiciliaire
Collectivité Territoriale de Guyane sur délégation de l’ARS Guyane
La stratégie
Investigations entomo-épidémiologiques et actions de lutte en fonction des
résultats
Cire Guyane, ARS Guyane
Carbet à Camopi
LE PALUDISME EN GUYANE
21 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
3.5 Stratégie de contrôle (2/2)
P. falciparum
P. vivaxProphylaxie
Traitement accès simple
Traitement accès grave
1ère ligne Atovaquone-proguanil AR-LU, DHA-PI Artesunate IVChloroquine
+/- primaquine2ème ligne Doxycycline Atovaquone-proguanil
Quinine-doxycycline (IV)
Diagnostic rapide
TDR dans CDPS depuis 2007
Microscopie, parfois PCR dans les LBM
Prophylaxie et traitement
Prophylaxie remboursée pour les assurés guyanais se rendant en zone d’endémie
Collège de St Geroges
LE PALUDISME EN GUYANE
22 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Plan de lutte contre le paludisme dans les Amériques
Objectif 3: Renforcement des efforts pour atteindre un accès rapide, fiable et
de qualité au diagnostic suivi d’un traitement rapide par des antipaludiques
efficaces.
Constitution de collections: parasite, DNA et plasma
Evaluation de nouvelles méthodes diagnostiques
Suivi de l’efficacité thérapeutique et de l’évolution des résistances
Evaluation de la diversité génétique des parasites
Accompagner/conseiller les autorités sanitaires
3.6 Missions du CNR Paludisme
Conduite de programmes de recherche
LE PALUDISME EN GUYANE
23 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
3.7 Approche test en zones orpaillées: MALAKIT
LE PALUDISME EN GUYANE: EN ROUTE VERS L’ELIMINATION?
CIC-EC, Hopital de Cayenne
24 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
1500personnes
Suivi de 2 ans
2017-2020
Dépistage des habitants par PCR
Qui est porteur du paludisme et pourquoi?
Comment mieux cibler ces zones?
Enquête sur leurs connaissances et attitudes
Conduite avec des médiateurs en santé
Développer des messages adaptés
Tester des approches innovantes et efficaces pour les véhiculer
3.8 Approche test à St Georges: PALUSTOP
LE PALUDISME EN GUYANE: EN ROUTE VERS L’ELIMINATION?
25 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Zone minière importante
Plus forte incidence de P. falciparum d’Amérique du Sud
30 à 48% des cas
Source: Heemskerk, 2014 Source: Ministery of Health Guyana
3.9 Le plateau des Guyanes est…
26 • Lise MUSSET • Le plateau des Guyanes prochaine étape de la résistance aux artémisinines? • CEMCE • 10/02/2017
LE PALUDISME EN GUYANE DANS SON CONTEXTE REGIONAL
38319
14100 13638
9022
4544
12203 10899
4157
France Guyane Brésil BrésilAmapa
BrésilMaranhao
Suriname Venezuela Guyana
WHO, 2017
3.10 Un contexte régional hétérogène
27 • Lise MUSSET • Conférence scientifique IPG • 21/03/2019
500
10 000
80
1 million
PIB/habitant (€)
Nbre annuel cas de paludisme
27 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
LE PALUDISME EN GUYANE DANS SON CONTEXTE REGIONAL
3.11 Le plateau des Guyanes est aussi…
Un point de convergence de différentes
Nations, dévelopements économiques
Infrastructures et politiques de santé
Situations politiques et socioculturelles
Le lieu d’importants flux migratoires
28 • Lise MUSSET • Conférence scientifique IPG • 21/03/2019
10,7%2%
5,9%
22,4%
51%
Source: Vincent Pommier de Santi
LE PALUDISME EN GUYANE DANS SON CONTEXTE REGIONAL
Un lieu historique d’émergence de la résistance aux médicaments
(années 50 chloroquine, 70 Fansidar®)
3.12 mais aussi:
29 • Lise MUSSET • Conférence scientifique IPG • 21/03/2019
LE PALUDISME EN GUYANE DANS SON CONTEXTE REGIONAL
1. Les maladies vectorielles
2. Le paludisme: généralités
3. Le paludisme en Guyane
4. La résistance aux antipaludiques
Thématiques abordées
30 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
4.1 Les antipaludiques au service de la lutte
Chloroquine
Artemisinine
derivatives
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE
31 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Sensible Emergence Expansion
EmergenceExpansion
Extinctiondes résistants
Co-existence
Wiesh 2011, Lancet 11:236-247
Extinctiondes sensibles
Co-existence
4.2 La résistance, un phénomène dynamique
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE
32 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Chloroquine
Artemisinine derivatives
Riamet®: Artéméther - Luméfantrine
Dihydroartemisinin (Artecom® or Eurartesim®)
Quinine + Doxycycline
4.3 Résistance à la chloroquine en Guyane
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE: LA CHLOROQUINE EN GUYANE, UN CAS D’ECOLE
Un cas d’école
33 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Wiesh 2011, Lancet 11:236-247
Sensibles Emergence Expansion
Disparitiondes sensibles
Co-existence
Expansion
Disparitiondes résistants
Co-existence
Levée de la pression
par CQ
Ré-expansion
des parasites
sensibles et
sauvages
Malawi
Transmission
élevée
4.4 Premières observations africaines
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE: LA CHLOROQUINE EN GUYANE, UN CAS D’ECOLE
34 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Observations sensibles in vitro
N=1154 drug assays
Legrand 2012, AAC
Dedet 1988, Bull Soc Path Exot
Prevalence of CQR isolates :
- 1990s: >90%
- 2012 : 25%
4.5 En Guyane…
Prevalence pfcrt K76T mutation :
- 100%
Portant la mutation
responsible de la résistance !?
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE: LA CHLOROQUINE EN GUYANE, UN CAS D’ECOLE
35 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
4.6 … une nouvelle mutation, pfcrt C350R
PfCRT C350R
Chromosome
-lo
g1
0(p
)
Validation génétique
Dans une souche brésiliennes 7G8
Pelleau 2015, PNAS 112: 11672-11677
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE: LA CHLOROQUINE EN GUYANE, UN CAS D’ECOLE
Premier phénomène de
réversion décrit concernant un
antipaludiques
36 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Susceptible Emergence Expansion
Extinctionof the susceptibles
BalanceCoexistance
Levée de la pression
médicamenteuse
Guyane
Faible
transmission
EmergenceReversion
Expansion
Extinctionof the resistant
BalanceCoexistence
<1945 1959
1995
2002 2012
2018
4.7 Temporalité de cette réversion
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE: LA CHLOROQUINE EN GUYANE, UN CAS D’ECOLE
37 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Chloroquine
Artemisinine derivatives
Riamet®: Artemether - Lumefantrine
Dihydroartemisinin + piperaquine
Quinine + Doxycycline
Un avantage vis-à-vis
de la pipéraquine?
** p<0.01
*** p<0.001
4.8 Un phénomène adaptatif global
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE: LA CHLOROQUINE EN GUYANE, UN CAS D’ECOLE
38 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
76%
56%82%
4%
0%
0%
Afghanistan
0%
0%
0%
4.9 TRACQSA: situation globale actuelle
LA RESISTANCE AUX ANTIPALUDIQUE: LA CHLOROQUINE EN GUYANE, UN CAS D’ECOLE
39 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
En vous remerciant pour votre attention.
Des questions?
Contact:
L. MUSSET
lmusset@pasteur-cayenne.fr
lisemusset@gmail.com
40 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Utilisation avertie et adéquate des antimicrobiens
Les résistances seront l’enjeu du XXIème siècle
WHO, 2016
Venezuela
Plus de 230 000 cas en 2015 Etats de Bolivar et Amazona
°Villegas et al., Poster session A, LB # 5087
1.1 Venezuela: une situation catastrophique
LE PALUDISME SUR LE PLATEAU DES GUYANES
41 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
WHO, 2016
20 000 cas/an Régions 1 et 8
1.2 Guyana: un contrôle aléatoire
LE PALUDISME SUR LE PLATEAU DES GUYANES
1
7
8
9
42 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Looking for gold, finding malaria
Soutien financier du Fond Mondial
80 cas en 2015
LLINs in gold mining area
Source : Vreden, 2012
1.3 Suriname: en route vers l’élimination
Une situation fragile
LE PALUDISME SUR LE PLATEAU DES GUYANES
43 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
Source: P Marchesini, SIVEP, SINAN, SISMAP surveillance systems
2014 2019
1.4 Brésil: un géant visant l’élimination de falciparum
LE PALUDISME SUR LE PLATEAU DES GUYANES
44 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
4.2 Factors favouring allele fixation
CHLOROQUINE: AN EVOLUTION PROCESS SPECIFIC FROM THE GUIANA SHIELD
MAF change
Fre
que
ncy
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
02
000
400
06
000
80
00
Frequency change (1998-2015)
No
. S
NP
s
High level of self-fertilization and clonal expansion
Low level of genetic changes through time
45 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019
4.3 Factors favouring allele fixation
CHLOROQUINE: AN EVOLUTION PROCESS SPECIFIC FROM THE GUIANA SHIELD
Low fitness cost of the American pfcrt haplotype
Cambodia
Africa
Philippines
Wild type
Chloroquine resistance level
South america
46 • Lise MUSSET • Formation paludisme aux professeurs du secondaire • 15/04/2019