Les Lymphomes associés au VIH en 2006

François Boué

Hôpital Antoine Béclère

CLAMART

Evolution de l’incidence des lymphomes non hodgkiniens systémiques entre 1993-1994 et 1997-1998

1993-1994 1997-1998

CD4/mm3 Nb cas/ P-A risque Incidence* Nb cas/ P-A risque Incidence* p value

>=350 15 / 9,617 15.6 ± 4.0 37 / 23,335 15.9 ± 2.6 0.957

200-349 25 / 7,175 34.8 ± 7.0 45 / 13,409 33.6 5.0 0.881

100-199 40 / 5,209 76.8 ± 12.1 53 / 7,226 73.3 10.1 0.827

50-99 34 / 3,276 103.8 ± 17.8 40 / 2,429 164.7 26.0 0,053

<50 202 / 7,958 253.8 ± 17.9 50 / 2,240 223.2 31.6 0,399

Inconnu 99 / 15,019 65.9 ± 6.6 60 / 17,737 33.8 ± 4.4

Ensemble 415 / 48,254 86.0 4.2 285 / 66,376 42.9 2.5 <10-30

Epidémiologie

• L’incidence des lymphomes semble liée au niveau d’immunosuppression

• A CD4 égaux:– Sont associés:

• Pas d’évènement SIDA

• Charge virale < 500 <=> HAART dans les six derniers mois

• Drogues IV OR 0,47(0,2-1,06)

Bonnet CID fev 2006

Epidémiologie

• L’incidence des lymphomes semble liée au niveau d’immunosuppression

• A CD4 égaux:– Ne sont pas associés:

• HBV • HCV• Antiherpétiques <=> Infection herpétiques

NS

Bonnet CID fev 2006

Epidémiologie

• Les lymphomes restent la principale cause de mortalité des patients infectés par le VIH:

Lewden C, Salmon D, Morlat P, Bevilacqua S, Jougla E, Bonnet F, Heripret L, Costagliola D, May T, Chene G. Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS.Int J Epidemiol. 2004 Nov 23

Pronostic

• La survie des patients atteints de lymphome s’est améliorée

Kaplan-Meier estimates of survival of patients with systemic AIDS related lymphoma between 1993-1994and 1997-1998 in three French hospitals (105 patients)

6.3†21.2†

Log-Rank testp=0.004

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 6 12 18 24 30 36

Months

93-94 97-98

Perio

63 29 17 12 11 10 8 42 31 17 14 9 6 2

93-94°:

Pronostic

• Pourquoi?– Les patients se présentent avec des CD4 plus

élevés

Comparison of cases of systemic AIDS related lymphoma between 1993-1994 and 1997-1998 in three French hospitals

1993-94 1997-98 pSex (male) 59 (93.7) 37 (88.1) 0.479Risk group Homo/Bisexual IV drug use Heterosexual Other

40 (63.5) 4 ( 6.3) 7 (11.1) 9 (14.3)

25 (59.5) 3 ( 7.1) 6 (14.3) 2 ( 4.8)

0,335

Age (med., min-max) 39 (23-74) 38 (26-71) 0.912Prior known HIV infection 61 (96.8) 39 (92.9)Length from HIV diagnosis(Months, med., min-max)

75 ( 0-133) 98 ( 0-161) 0.014

No prior AIDS disease 31 (50.0) 25 (61.0) 0.274Length of prior AIDS disease(Months, med., min-max)

1 ( 0-106) 0 ( 0-144) 0.425

CD4 count(/mm3, med., min-max)

63 (2- 777) 191 ( 1-966) 0.002

HIV viral load (med.) / 29 000Prior antiretroviral therapy 51 (83.6) 29 (72.5) 0.181Length of antiretroviral therapy(months, med., min-max)

31 (0-95) 44 (0-115) 0.034

DLBCL 49 (79.0) 26 (63.4) 0.17BL 11 (17.7) 11 (26.8)Polymorphic lymphoidproliferation

2 ( 3.2) 4 ( 9.8)

Extra-nodal localization 53 (84.1) 29 (69.0) 0.067Bone marrow involvement* 8 (20.0) 6 (20.7) 0.944LDH>2N 25 (41.7) 15 (41.7) 1.000Total 63 42

Pronostic

• Pourquoi?– Les patients se présentent avec des CD4 plus

élevés– Le mode de présentation ne semble pas se

modifier significativement• Envahissement médulaire

• Formes extranodales

Pronostic

• Pourquoi?– Les patients se présentent avec des CD4 plus

élevés– Le mode de présentation ne semble pas se

modifier significativement– Les types histologiques n’ont que peu changé:

• Mais moins d’ immunoblastiques

Pronostic

• Pourquoi?– Le traitement?

Pronostic

• Pourquoi?– Le traitement?

• Les anti rétroviraux?– L’utilisation des ARV pendant l’induction:

» Discutée par le NCI

» Pratiquée par tous les autres

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Sparano, J. A. et al. J Clin Oncol; 22:1491-1500 2004

Fig 2. Overall survival

Pronostic

• Pourquoi?– Le traitement?

• La chimiothérapie?– CDE

– EPOCH

– CHOP

– ACBVP

Pronostic

• Pourquoi?– Le traitement?

• La chimiothérapie:

• CDE J1-J28» Doxo 12,5 mg/m2/j X 4j

» Cyclo 200mg/m2/j X4j

» Etoposide 60mg/m2/j X4J

– CR 44% (30-58)

– OS 2ans 45% ( 20-58)

Pronostic

• Pourquoi?– Le traitement?

• La chimiothérapie:– EPOCH “dose adjusted”NCI

» Doxo 10mg/m2/j X4j» Etoposide 50mg/m2/J X4j» Vincristine 0,4mg/m2/J X4j» Cyclo bolus J5 en fonction CD4 >100 => 374mg/m2» CD4<100 => 187 mg/m2» Ajuste en fonction nadir PNN > 500 187 mg » PNN < 500 187 mg » PDN 60mg/m2 X5» GCSF

Pronostic

• Pourquoi?– Le traitement?

• La chimiothérapie:– EPOCH “dose adjusted”NCI

» CR = 74% ( 58-87)» OS à 53 mois 60%

Pronostic

• Pourquoi?– Le traitement?

• La chimiothérapie:– CHOP avec Doxo liposomale

– 24 patients CR = 75%

• • Liposome-Encapsulated Doxorubicin in Combination With Standard Agents (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) in

Patients With Newly Diagnosed AIDS-Related Non-Hodgkin's Lymphoma: Results of Therapy and Correlates of Response

• Alexandra M. Levine, Anil Tulpule, Byron Espina, Andy Sherrod, William D. Boswell, Robert D. Lieberman, Bharat N. Nathwani, Lauri Welles

• Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 13 (July 1), 2004: pp. 2662-2670

• © 2004 American Society of Clinical Oncology

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Levine, A. M. et al. J Clin Oncol; 22:2662-2670 2004

Fig 1. Overall survival of all patients (N = 24) treated with combination therapy with liposomal doxorubicin (Myocet; Medeus Pharma Ltd, Herts, UK),

cyclophosphamide, vincristine, and prednisone

Pronostic

• Pourquoi?– Le traitement?

• La chimiothérapie?

• L’intensification?

Pronostic

Intensification:Intensive sequential chemotherapy with hematopoietic growth

factor support for non-Hodgkin lymphoma in patients infected with the human immunodeficiency virus

Régis T. Costello, Hacène Zerazhi, Aude Charbonnier, Jean-Marc Schiano de Colella, Claude Alzieu, Isabelle Poizot-Martin, Rolande Cohen, Valérie-Jeanne Bardou, Luc Xerri, Daniel Olive, Meyer Nezri, Gérard Lepeu, Jean-Albert Gastaut

Cancer Volume 100, Issue 4, 2004. Pages 667-676first course of cyclophosphamide (Cy), vincristine, and prednisone; followed by 3 courses of high-dose Cy (2000 mg/m2), doxorubicin (Doxo; 50 mg/m2), vincristine, and prednisone (modified high-dose CHOP); 1 course of high-dose methotrexate (MTX; 8000 mg/m2); and 1 course of high-dose cytarabine (8000 mg/m2).

– 38 patients CR = 60% OS à 40 mois = 43%

Pronostic

Intensification:High-dose therapy plus autologous hematopoietic stem cell

transplantation for human immunodeficiency virus (HIV)-related lymphoma: results and impact on HIV disease

Jean Gabarre, Anne-Geneviève Marcelin, Nabih Azar, Sylvain Choquet, Vincent Lévy, Yves Lévy, Roland Tubiana, Frédéric Charlotte, Françoise Norol, Vincent Calvez, Michele Spina, Jean-Paul Vernant, Brigitte Autran, Véronique Leblond [haematologica] 2004;89:1100-1108

14 Patients en rechute QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)

sont requis pour visionner cette image.

Pronostic

• Rituximab:– Trois Essais

• Deux essais non comparatifs– R-CDE (Tirelli - Sparano)

– R-CHOP ( ANRS)

• Un Essai comparatif– R-CHOP vs CHOP ( AMC - Kaplan)

Pronostic

• Rituximab:– Trois Essais

• Deux essais non comparatifs– R-CDE Rituximab plus infusional cyclophosphamide, doxorubicin and

etoposide (R-CDE) in HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma: pooled results from three phase II trials.

Spina M, Jaeger U, Sparano JA, Talamini R, Simonelli C, Michieli M, Rossi G, Nigra E, Berretta M, Cattaneo C, Rieger AC, Vaccher E, Tirelli U.

Blood. 2004 Nov 18

74 patients CR = 70% ( 59-81)OS à deux ans 64%

Pronostic

• Rituximab:– Trois Essais

• Deux essais non comparatifs– R-CDE (Tirelli - Sparano)

– R-CHOP ( ANRS)

• Un Essai comparatif– R-CHOP vs CHOP ( AMC - Kaplan)

Pronostic

• Rituximab:– Trois Essais

• Un Essai comparatif– R-CHOP vs CHOP– Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. – Rituximab does not improve clinical outcome in a

randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010.Blood. Sep 1;106(5):1538-43. 2005

Pronostic

• Rituximab:• Un Essai comparatif

– R-CHOP A vs CHOP B– R j1 CHOP j3 + 3 R “entretien”– 95 vs 47 patients – Complete response (CR+CRu )was achieved in 55/95(58%) and

23/47(50%) patients in arms A and B respectively (p=.371) – Death due to infection occurred in 7/95 (7%) group A (including

sepsis in 6) and only 1/47 (2%) group B patients.– Documented infection in the setting of neutropenia occurred in

10 and 0 patients in groups A and B respectively (p=0.031)

• En fait essentiellement chez des patients ayant moins de 50 CD4 / µl à l’inclusion

Pronostic

• Rituximab:– R-CHOP ( ANRS):

• Rituximab 375 mg/m2.La veille

• CHOP: doxorubicine 50 mg/m2 J1 cyclophosphamide 750 mg/m2 J1 vincristine 1,4 mg/m2 J1 prednisone 40 mg/m2 J1 à J4

6 Cures

Characteristics of patients at inclusion

All patients Evaluable patients n = 61 n=52

Age (year , med) 41 40Gender M/F M=55 F=6 M=49 F= 3

HIV DISEASECD4 cell count at inclusion 172/ µl 180/µlPrior AIDS disease 13 9Length from HIV diagnosis(months , med, min-max) 11.5 0 121 8.5 0 121 HIV viral load (med.) 7895 cp/ml 9236 cp/mlPrior antiretroviral therapy never treated or < 3 months 25 21 prior ARV therapy 36 31

LYMPHOMAIPI score 0-1 31 28 2 27 23 3 1 0Bone marrow involment 6 6LDH > 2 N 39 32Extra-nodal localization 48 41 Histology - Burkitt 6 6 -DLBCL 42 36 -Burkitt like 10 9 -Immunoblastic 2 1- Other 1 0

RESULTSResponse rate

Complete Response: CR 35 ( 67% ) Unconfirmed CR : CRU 5 ( 10% )CR+CRU 40 ( 77 % ) I.C 95%= [63 % ; 88%]Partial Response 5 ( 10% )Stable Disease 0 Progression 7 ( 13% )

SafetyNumber of Grade 3-4 adverse events

Anemia 16

Thrombocytopenia 5

Febrile neutropenia 9

Mucositis 0

AIDS-related Serious Adverse Events : 1 HIV encephalitis and 1 CMV disease

RESULTSDeaths

Deaths, all 18

- Before end of treatment 5 - After end of treatment 13

Causes of Deaths-Lymphoma 14-AIDS event 1-Lymphoma & AIDS event 1-Lymphoma & Treatment 1-Cardiogenic Shock 1

Survie sans rechute

n=52 n=31 n=22 n=7

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Rela

pse

-fre

e s

urv

ival

0 12 24 36Time (months)

Survie Globale

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Overa

ll s

urv

ival

0 12 24 36Time (months)

n=61 n=40 n=27 n=8

RESULTATS

Durée du suivi : médiane 33 moisQ25% 27 moisQ75% 48 mois

43 patients survivants sur 6134 patients en vie sans rechute sur 52 évaluables

Survie à 1 an : 0,77 IC 95%=[0,66 ; 0,88]Survie à 2 ans : 0,75 IC95%=[0,64 ; 0,86]

Survie sans rechute à 1 an : 0,71 IC 95%=[0,58 ; 0,84]Survie sans rechute à 2 ans : 0,69 IC95%=[0,56 ; 0,82]

Facteurs PronostiquesPFS OS Response

Factor RR 95%CI p RR 95%CI p RR 95%CI p

Univariate analysis

CD4 <100 vs >100

Prior antiretroviral therapy

IPI Index 2-3 vs 0-1

BM involvement

2.9

0.5

2.0

2.4

1.0 ; 8.3

0.2 ; 1.2

0.8 ; 5.2

0.8 ; 7.2

P=0.05

P=0.12

P=0.14

P=0.13

2.8

0.5

4.6

2.6

1.0 ; 7.9

0.2 ; 1.4

1.5 ; 13.9

0.8 ; 8.1

P=0.04

P=0.18

P=0.007

P=0.09

0.2

3.8

0.6

1.1

0.04 ; 0 .7

1.2 ; 11.5

0.2 ; 1.7

0.2 ; 6.3

P=0.01

P=0.02

P=0.32

P=0.95

Multivariate analysis

CD4 <100 vs >100

Prior antiretroviral therapy

IPI Index 2-3 vs 0-1

BM involvement

1.6

0.5

1.7

1.4

0.5 ; 5.3

0.2 ; 1.5

0.6 ; 4.9

0.4 ; 5.4

P=0.41

P=0.22

P= 0.34

P=0.60

1.5

0.7

4.9

2.0

0.5 ; 4.5

0.2 ; 2.3

1.3 ; 18.2

0.5 ; 7.6

P=0.02

P=0.57

P=0.02

P=0.33

0.3

3.5

0.8

1.7

0.06 ; 1 .2

1.0 ; 12.5

0.2 ; 2.9

0.2 ; 15.3

P=0.08

P=0.06

P=0.78

P=0.61

Overall survival according to IPI Score

Logrank test: p=0.005

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Overa

ll su

rviv

al

0 12 24 36

Time (months)

IPI=2, 3 (n=28)IPI=0,1 (n=31)

Overall survival according to CD4 cells at inclusion

Logrank test: p=0.05

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Overa

ll su

rviv

al

0 12 24 36

Time (months)

CD4<100 (n=12)CD4>=100 (n=47)

Overall survival according to Lymphoma Classification

Logrank test: p=0.55

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Overallsurvival

0 12 24 36

Time (months)

Non DLBCLDLBCL

ANRS 085 vs 93-94/97-98 (Besson &al Blood)

6.3 † 21.2 †

Log-Rank testp=0.004

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

0 6 12 18 24 30 36Months

Cumu

lated

surv

ival

93-94 97-98

Period

63 29 17 12 11 10 8

93-94°:97-98°:

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Ove

ra

ll

su

rviv

al

0 12 24 36

Time (months)

n=61 n=40 n=27 n=8

ANRS 085

OVERALL SURVIVAL

Conclusion

• Ce sont les résultats d’un essai

• Certes multicentrique ( 20 centres)

• Mais…et la vraie vie??

Fréquence des différents cancers dans Oncovih 2006 et dans Mortalité 2005

0,000

0,050

0,100

0,150

0,200

0,250

0,300

0,350

LMNH

Kapos

i

Col d

e l'u

téru

s

Hép

atoc

arcino

me

Hod

gkin

Anus

Dig

estif

Poum

on

Cuta

néORL

Autre

s

Oncovih 2006

Mortalité 2005

Conclusion

• Le traitement des lymphomes associés au VIH rejoint celui des VIH-

• Avec un pronostic qui s’en rapproche ???– Oui pour certains– Non pour les autres….

• Les facteurs pronostics sont principalement – CD4 et IPI

Conclusion• Le R CHOP est le “standard” pour les IPI 0-1

– Et CD4 > 100

• Pour les IPI 2-3 il faut trouver mieux– Intensifier ?

• R - ACVBP?• ABMT?

• Pour les CD4 < 50 ou 100 – Place du Rituximab ?– Intensité???

• Le Burkitt “grave”???

Conclusion

Il reste de la place pour des essais

Hodgkin HIV

• Jusqu’a présent ne fait pas partie des affections “liées” au VIH

• Associé à EBV

CANCERS CHEZ LES HOMMES

Période 1=92/95 Période 2=96/99

Cas A* SIR IC95% Cas A* SIR IC95%

Hodgkin 58 2,6 22,75 17,27-29,40 101 3,2 31,66 25,79-38,47

SNC 14 4,7 2,97 1,62-4,98 8 7,6 1,05 0,54-2,24

Sphère Orale † 

44 15,6 2,82 2,05-3,78 27 29,0 0,93 0,61-1,36

Estomac 18 3,7 4,81 2,85-7,61 8 6,7 1,19 0,51-2,35

CRA$ 25 14,1 1,77 1,14-2,61 30 25,9 1,16 0,78-1,65

Poumon 22 19,4 1,13 0,71-1,72 77 36,3 2,12 1,67-2,65

Rein 3 3,2 0,95 0,19-2,77 13 6,0 2,18 1,16-3,74

*nombre de cas attendus ; †: lèvre, bouche, pharynx ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES HOMOSEXUELS

Période 1= 92/95 Période 2= 96/99

Cas A* SIR IC95% Cas A* SIR IC95%

Ensemble 129 48,1 2,68 2,24-3,19 168 89,7 1,87 1,60-2,18

Hodgkin 30 1,2 24,59 16,59-35,11 58 1,5 37,42 28,41-48,37

CRA$ 18 6,9 2,59 1,54-4,10 23 13,2 1,74 1,10-2,61

Poumon 9 9,8 0,92 0,42-1,75 33 18,6 1,78 1,22-2,49

*nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES TOXICOMANES

Période 1= 92/95 Période 2= 96/99

Cas A* SIR IC95% Cas A* SIR IC95%

Ensemble 36 11,2 3,21 2,24-4,44 67 20,3 3,30 2,56-4,20

Hodgkin 15 0,8 18,99 10,62-31,32 23 0,8 29,49 18,69-44,25

CRA$ 1 1,6 0,63 0,01-3,52 3 2, 9 1,03 0,21-3,00

Poumon 6 1,9 3,16 1,15-6,87 19 4,0 4,70 2,83-7,34

*nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES HETEROSEXUELS

Période 1= 92/95 Période 2= 96/99

Cas A* SIR IC95% Cas A* SIR IC95%

Ensemble 41 19,7 2,08 1,49-2,82 62 44,9 1,38 1,06-1,77

Hodgkin 10 0,3 28,57 13,68-52,55 9 0,6 15,25 6,96-28,96

CRA$ 4 2,9 1,38 0,37-3,53 2 6, 7 0,30 0,03-1,08

Poumon 4 4,0 0,99 0,27-2,53 18 9,4 1,92 1,14-3,03

*nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES FEMMES

Période 1= 92/95 Période 2= 96/99

Cas A* SIR IC95% Cas A* SIR IC95%

Hodgkin 5 0,5 9,62 3,19-22,44 10 0,7 14,29 6,84-26,27

Estomac 4 0,4 11,43 3,07-29,26 1 0,7 1,49 0,02-8,30

SNC 4 1,0 3,92 1,06-10,04 3 1,8 1,71 0,34-5,01

Poumon 1 0,9 1,08 0,01-5,98 12 1,8 6,59 3,40-11,52

Sein 4 15,8 0,25 0,07-0,65 14 32,2 0,43 0,24-0,73

*nombre de cas attendus

Hodgkin et VIH

• CONCLUSION:

–?

PET Scan - LNH - et HIV

• Fluorodeoxyglucose imaging in healthy subjects with HIVinfection: impact of disease stage and therapy on pattern of nodal activation.– Douglas Brust, Michael Polis, Richard Davey, Barbara Hahn, Stephen

Bacharach,Millie Whatley,Anthony S.Fauci and JorgeA.Carrasquillo AIDS2006, 20:985–993

PET-HIV et Lymphomes

• Interprétation délicate

• Mériterait d’etre étudié dans un essai.

EBV et Lymphomes HIV

• Rappel:– EBV infecte les B– EBV les transforme in vitro en lignées

lymphoblastoides immortelles– Il exprime des protéines oncogènes LMP1 =

récepteur de type CD40 activé => NfKb => augm Prolifération et inh apoptose

EBV et Lymphomes HIV

• Rappel:– EBV est présent dans les B tumoraux dans 30 à

70% des LNH – Il est clonal => a précédé la transformation

EBV et Lymphomes HIV

• Valeur de la Charge virale EBV:

CHARGE VIRALE EBV ET EVOLUTION DES LNH HIV

EBV et LNH-HIV

• Utilisation en routine non validée

• Doit etre évalué dans les essais