Post on 09-Jan-2022
Les interactions médicamenteuses les plus fréquentes
Aucun à déclarer
Revoir les principaux mécanismes impliquant une interaction médicamenteuse et définir leur importance clinique;
Identifier les principales classes de médicaments
susceptibles d’interférer avec la warfarine et les nouveaux anticoagulants;
Discuter des facteurs médicamenteux et des éléments liés au patient qui sont impliqués dans un allongement potentiel de l’intervalle QT.
Pour quelle(s) interaction(s) les
pharmaciens vous contactent-ils le plus?
Absorption Distribution
Métabolisme et élimination
Interaction au récepteur
Devenir du médicament
FACTEURS GÉNÉRAUX
Patient âgé (?) Atteintes d’organes
cibles Co-morbidité Plus d’un prescripteur Plus d’une pharmacie
FACTEURS IATROGÉNIQUES
Polypharmacie Médicament à index
thérapeutique étroit Courbe dose-réponse abrupte
Certains médicaments d’usage courant À connaître
CONSÉQUENCES
Perte de l’effet
Toxicité
Augmentation de l’effet
thérapeutique ++ Effet bénéfique Effet néfaste
EXEMPLES AU QUOTIDIEN
GÉNÉRALITÉS
Plusieurs familles de protéines
Réactions d’oxydation au foie Autres organes
Rendre le toxique soluble dans l’eau En vue de l’éliminer
PRINCIPALES FAMILLE
CYP1A2
CYP2C9 CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
INHIBITION ENZYMATIQUE
Inhibiteurs Modérés Forts
Beaucoup de données in
vitro
Plus d’impact potentiel dans la vraie vie qu’en théorie
INDUCTION ENZYMATIQUE
Réaction progressive Maximum 2 à 3 semaines
Disparition progressive de l’effet
Tous les CYP ne sont pas inductibles 2D6 = non
Compétition substrat-substrat possible et plus fréquente qu’on le croit
PRINCIPAUX SUBSTRATS
BCC Benzodiazépines Carbamazépine Cyclosporine
▪ Anti-rejets Digoxine Inhibiteurs de la protéase Méthadone Oxycodone Statines
PRINCIPAUX INHIBITEURS
Amiodarone Kétoconazole Itraconazole Fluconazole
Cimétidine Clarithromycine
(Érythromycine) Jus de pamplemousse
Interactions à ne pas négliger
Espacer n’est pas suffisant Quelle quantité?
Même considération oranges de Séville i.e. oranges amères
Carbamazépine Autres antiépileptiques
Rifampine Rifabutine Ritonavir Millepertuis
SUBSTRATS PRINCIPAUX
Codéine DM β-bloqueurs Tamoxifène Tricycliques Tramadol
INHIBITEURS CÉLÈBRES
Fluoxétine Halopéridol Paroxétine Quinidine Terbinafine
Polymorphisme génétique
Absent 7-9% Caucasiens 1–2% non-Caucasiens
Surexpression chez 30% des Sud-Africains 1-10% chez nous (métabolisateurs rapides)
Polymorphisme génétique
Absence chez 1%
Caucasiens
Absence chez 1% Africain-Américains
Substrats principaux
AINS / célécoxib S-warfarin Phénytoine Clopidogrel
Inhibition par les azoles
Inducteurs communs
Polymorphisme génétique
Absent chez 20–30% des
Asiatiques
Absent chez 3–5% des Caucasiens
Substrat principal Diazépam Phénytoine Oméprazole Clopidogrel
Inhibition par Oméprazole Isoniazide Kétoconazole
Substrats principaux Théophylline Clozapine Caféine
Induction Par la fumée de tabac
Inhibition par: Ciprofloxacine Fluvoxamine
Contrôler le RNI après 4 à 5 jours Si ajout, modification ou retrait d’un médicament
qui interagit avec la warfarine
Plusieurs antibiotiques ont un potentiel d’interagir avec la warfarine
Clarithromycine Érythromycine Fluconazole (excluant le traitement unidose) Métronidazole Rifampicine Sulfaméthoxazole Même si tx de 3 jours
Certains antibiotiques sont-ils à moindre
risque d’interaction?
Amiodarone
Acétaminophène
CONDUITE
Contrôler le RNI aux 4 à 5 jours jusqu’à stabilisation initiation, modification AD 4 semaines après l’arrêt
SOUS-ESTIMÉ Interaction POSSIBLE doses de plus de 2275 mg/sem.
Interactions 3a4 Dabigatran « rivaroxaban
= apixaban
Interactions P-gp rivaroxaban = apixaban
«Dabigatran
Inhibiteurs 100-150% Inhibiteurs de la
protéases Azoles Macrolides: 15-50%
Inducteurs 50-66%
Interaction cardiaque et modification de l’intervalle QT?
http://www.frontiersin.org/files/Articles/137646/fcvm-02-00026-HTML/image_m/fcvm-02-00026-g001.jpg
Na+ IKr
Ca++
IKs
Entrée inadéquate de Na+ ou sortie inadéquate de K+ = prolongation QT
Synergie et amplification potentielle des phénomènes électriques
QTc (msec) Homme Femme Normal 360-470 msec 360-480 msec Prolongé (FDA) >440 msec >460 msec Plus de 450 msec: risque plus élevé de TdP
Plus de 500 msec (2 à 3x plus TdP)
- QT long congénital - Plus 500 msec pour 1/10000
- Femmes
- 2/3 des cas - surtout entre la ménarche et la ménopause
- Âge avancé
- Antécédent de torsades de pointes
30
Facteurs Explication Indices de potentialité
au dossier Bradycardie
• Moins 50 bpm
Désordres électrolytiques
• Hypo K+
• Hypo Mg++
• Hypo Ca++
Maladie cardiovasculaire
• Arythmie traitée • IM récent • IC systolique avec
diminution de la fraction d’éjection (x2-3)
Facteurs Explication Indices de potentialité
au dossier Insuffisance rénale
• Élimination des métabolites
Causes iatrogéniques
• Blocage des canaux Ikr et/ou Iks (≥ 2)
Autres facteurs
• Diabète • Hypothyroïdie • Malnutrition • Administration IV
Plusieurs Rx allongent le QT Souvent dose-dépendant
Certains patients-CLÉS Certains médicaments-CLÉS Certaines combinaisons CLÉS Interactions
Antiarythmiques classe 1A Antiarythmiques classe III Citalopram doses ≥ 40 mg par jour ≥ 20 mg IH, gériatrie ou interaction
Macrolides Fluoroquinolones Surtout avec moxi, ciprofloxaxine moins pire
Chloroquine Hydroxyzine
Antipsychotiques de première génération surtout halopéridol, pimozide chlorpromazine à haute dose
Anti-émétiques (ondansétron) Méthadone Dompéridone : dose ≥ 30 mg par jour si FR Azoles en prise continue Antidépresseurs tricycliques
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Génital Solifénacine + Toltérodine ++ Vardénafil ++ Alfuzosine ++
Autre Tamoxifène Mirabegron
SNC Clozapine/rispéridone ++ Quiétiapine/olanzapine + Lithium ++ Trazodone + Fluoxétine + Citalopram + Paroxétine + Sertraline + Venlafaxine ++
Principaux agents Indapamide Propofol Quinidine Triamtérène Losartan Anesthésiques: thiopental et isoflurane
L’effet ne semble pas additif dans les études Additivité partielle: compétition au site Exception: blocage Ikr + Iks
Autre question qui demeure Meilleur moment pour ECG de contrôle ???
Si ajout de Rx allongeant potentiellement le QT
Évaluer les risques et les bénéfices du tx
Compiler les facteurs de risque biologiques ▪ Modifier les modifiables ▪ Si beaucoup de facteurs ▪ autre option de traitement sans effet QT devrait être choisie
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Déterminer les facteurs de risque en lien avec les médicaments
▪ Lien du médicament vs torsades
▪ Lien du médicament vs allongement de QT seul ▪ Considérer la dose ▪ Considérer la durée de tx ▪ Principe du «Start slow, go slow!»
RÉFLEXION DE MISE SI:
Combinaisons de facteurs qui risquent d’allonger le QT
Interactions ou conditions augmentant les concentrations sériques d’un médicament plus à risque.
SI ON DOIT MAINTENIR UN COCKTAIL À RISQUE
Voir si un ECG de base
présent au dossier(!)
Dose minimale efficace Ajuster la dose selon la
fonction rénale
Limiter les combinaisons de bloqueurs Ikr et Iks
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Informer le patient des sx de trouble du rythme
▪ Palpitations ▪ Souffle court ▪ Vertiges, étourdissements nouveaux ▪ Évanouissements
Évolution du « statut-patient» dans le temps
▪ Réévaluation nécessaire
▪ Consignes individualisées / vulgarisées*
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Une discussion avec le pharmacien est souhaitable
Rien de blanc ou de noir Gain en efficacité / sécurité Bénéfices pour le patient
Documentation
Jeune âge
Absence de maladie cardiaque
Aucune anomalie électrolytique
Peu / pas de médicaments au profil
Femme de plus de 65 ans
Maladie cardiaque connue
Hypokaliémies fréquentes
Polypharmacie
Facteur de risque Pointage
≥ 68 ans 1
Femme 1
Diurétique de l’anse 1
K+ ≤ 3,5 mmol/L 2
QTc ≥ 450 msec 2
Infarctus du myocarde aigu 2
Insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection diminuée
3
1 médicament qui allonge le QTc 3
≥2 médicaments qui allongent le QTc 3
Septicémie 3
Pointage total 21
Risque faible: 0-6 Risque moyen: 7-10 Risque élevé: 11-21
Tisdale JEet al. Development and Validation of a Risk Score to Predict QT Interval Prolongation in Hospitalized Patients. Circulation Cardiovascular quality and outcomes. 2013;6(4):479-487.
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https://crediblemeds.org Une application est disponible (IOS, Android) Données mises à jour régulièrement
Risque qualifié vs données probantes Risque de TdP (possible) Risque de TdP (conditionnel) À éviter si QT long-congénital
Faire la collecte d’informations Pr, OTC, PSN
Encourager le consultation d’une seule pharmacie
Prescrire quand il le faut tout ajout de médicament
constitue un risque potentiel
Déprescrire quand il le faut
Si une interaction ne peut être évitée Ajuster les doses ou
l’intervalle posologique
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