VHC et interactions médicamenteuses

Actualités

avec les AAD

Pr Sylvie HANSEL-ESTELLER

Dr Nicolas TERRAIL

Pharmacie CHRU de Montpellier- Université de Montpellier

LAROPHA 11 juin 2015

Médicaments actuellement disponibles

DCI / Spécialités

Inhibiteurs de protéase Simeprevir (OLYSIO®) Paritaprevir/R

Inhibiteurs de NS5A Daclatasvir (DAKLINZA®), Ledipasvir,

Ombitasvir

Inhibiteurs de NS5B Sofosbuvir (SOVALDI®), Dasabuvir (EXVIERA®)

Combinaison Sofosbuvir + Ledipasvir (HARVONI®)

Combinaison Ombitasvir + Paritaprevir/Ritonavir

(VIEKIRAX®)

SHE- NT 2

Le profil des nouveaux AAD

SHE- NT 3JFHOD 2014

Pharmacologie clinique Sofosbuvir, Siméprévir, Daclatasvir

214

Nom Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir

Classe

Inhibiteur

nucléotidique de

NS5BInhibiteur de NS3/4A Inhibiteur de NS5A

Posologie 400 mg / jour 1 cp

Avec ou sans repas

150 mg / jour 1 gél/ repas

Biodisponibilité 60%

30 à 90 mg /jour 1 à 2 cp

Avec ou sans repas

Voie

élimination

Rénale 80% Biliaire 90% Digestive 88%

Métabolisme Substrat de P-gP et

BCRP

Inhibiteur CYP 3A4 et P-gP

Inhibiteur de OATP1B1 et

MRP2

Substrat CYP 3A4

substrat et inhibiteur P-gP

Inhibiteur de OATP1B1 et

BCRP

Interactions + (inducteurs P-gP) +++ ++

Grossesse Ne pas utiliser

Contraception

Ne pas utiliser

Contraception

Ne pas utiliser

Contraception + 5 semaines

après la fin de traitement

SHE- NT4

Pharmacologie clinique Ledipasvir, Ombitasvir/Paritaprévir/r, Dasabuvir

214

Nom Ledipasvir (+sof) Ombitasvir/paritaprévir/

r

Dasabuvir

Classe Inhibiteur de NS5A Inhibiteur de NS5A + NS3/4A

+ inh CYP3A

Inhibiteur non

nucléosidique de

NS5B

Posologie 90mg / jour 1 cp

Avec ou sans repas

150 mg / 25 mg / 100 mg jour

2 cps en 1 prise repas

250 mg X 2 /jour

prise repas

Voie

élimination

Digestive 70% Digestive 86% Digestive 86%

Métabolisme Substrat et Inhibiteur

faible de P-gP et BCRP

Inhibiteur OATP

Solubilité si pH

PTV: Substrat CYP 3A4,

inhibiteur OATP1B et P-gP et

BCRP

RTV: inhibiteur CYP 3A4, P-

gP et BCRP

OMB: hydrolyse et oxyd

Substrat CYP 2C8 et

3A4 inhibiteur P-gP et

BCRP

Interactions + +++ +

Grossesse Ne pas utiliser

Contraception

Ne pas utiliser

Contraception

Ne pas utiliser

Contraception SHE- NT5

Sofosbuvir (Sovaldi®)

Inhibiteur nucléotidique de la polymérase

Tous génotypes

Haute barrière de résistance

1 cp à 400 mg/j

Contre-indiqué avec les inducteurs puissants de la P-gp

(rifampicine, phénytoine, carbamazépine, millepertuis)

Pas d’interactions entre sofosbuvir et ARVs

Pas de données: IRC (≤ 30ml/mn), coinfectés VHB-VHC

EI: fatigue, maux de tête, nausées, insomnie, vertiges…

SHE- NT6

Daclatasvir (Daklinza®)

Inhibiteur protéine NS5A

Génotypes 1, 2, 3, 4

Faible barrière de résistance

Posol.: 60mg (30 à 90 mg/j) en une prise avec ou sans nourriture

Substrat du CYP450 3A4

– Associé à un inhibiteur puissant => diminution à 30mg

– Associé à un inducteur modéré => augmentation à 90 mg

– Dose diminuée à 30 mg avec atazanavir/r et augmentée à 90 mg avec efavirenz

Interactions médicamenteuses ++

– Contre-indiqué avec inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp

(Rifampicine/Rifabutine, anticonvulsivants, Dexamethasone et millepertuis),

– Pas interaction significative avec ethinyl estradiol, buprenorphine/naloxone et

methadone

Pas de restriction chez IR et IH sauf IR sévère

SHE- NT7

Siméprevir (Olysio®)

Inhibiteur protéase NS3-4A - Génotypes 1 et 4

Faible barrière de résistance

1 gelule à 150 mg/j avec la nourriture

Inhibiteur de la P-gp et du cyp450

Interactions médicamenteuses +++ Millepertuis, antituberculeux, ACV…

EI: éruptions cutanées, prurit, réactions photosensibilité,

nausées, constipation, dyspnée, fatigue…

Ne pas associer avec cobicistat, ritonavir, efavirenz, etravirine,

nevirapine et inhibiteurs de protéase boostés ou non au RTV

SHE- NT8

Sofosbuvir / Lédipasvir (Harvoni®)

Sofosbuvir 400 mg/ ledipasvir 90 mg

1 cp par jour

Génotypes 1,3,4

Lédipasvir:

– cible la protéine NS5A

– inhibiteur et substrat de la P-gp et faible inhibiteur du CYP450 3A4

Contre-indiqué avec la Rosuvastatine, millepertuis,

Peut être utilisé avec tous les ARVs, avec précaution si

teno/emtr associé avec atazanavir/r daru/r lopi/r et elvitegravir/c

Ne pas utiliser avec ACV (Carbamazepine, Phénytoine…),

Rifampicine..

SHE- NT9

Dasabuvir (Exviera®)

Inhibiteur non nucleotidique NS5B

Faible barrière de résistance

Comprimé 250 mg

1 cp matin et soir avec nourriture

Inhibiteur et substrats du CYP3A4

Interactions médicamenteuses +++

Contre indiqué: inducteurs et inhibiteurs enzymatiques

SHE- NT10

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax ®)

Comprimé à 12,5mg/75mg/50mg

2 cps en une prise le matin avec de la nourriture

Inhibiteur et substrat du CYP3A4

Nombreuses interactions médicamenteuses +++

– Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques (millepertuis, rifampicine, ACV,

statines, macrolides, azolés), amiodarone…

Contre indiqué avec ethinylestradiol

Ne pas utiliser en cas de cirrhose décompensée

Ne pas utiliser avec efavirenz, etravirine, nevirapine, et rilpivirine

avec monitorage ECG

Atazanavir et darunavir sans RTV, cobicistat CI

SHE- NT11

Tolérance et principaux effets indésirables

SHE- NT12

AEs > 15% in either arm.

*p-value from 2-sided Fisher exact test

GT 2 and GT 3 Treatment-Naïve: SOF+RBV vs PEG-IFN+RBV

exemple: étude“FISSION”: Safety Summary

Adverse Event, n (%)SOF + RBV

n=256

PEG-IFN + RBV

n=243P-value*

Fatigue 92 (36) 134 (55) < 0.0001

Headache 64 (25) 108 (44) < 0.0001

Nausea 46 (18) 70 (29) 0.0057

Insomnia 31 (12) 70 (29) < 0.0001

Depression 16 (6.3) 42 (17.3) < 0.001

Rash 23 (9) 43 (17) 0.0052

Diarrhea 23 (9) 42 (17) 0.0075

Irritability 25 (10) 40 (17) 0.0328

Decreased appetite 17 (7) 44 (18) 0.0001

Myalgia 21 (8) 40 (17) 0.0060

Pruritus 19 (7) 42 (17) 0.0009

Flu-like symptoms 7 (3) 44 (18) < 0.0001

Chills 7 (3) 43 (18) < 0.0001

Gane E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #5

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 [Epub ahead of print]

Younossi ZM, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. #1431

On-treatment HRQoL was better in the SOF+RBV vs. PEG-IFN+RBV arm

SHE- NT 13

Effets indésirables comparés des AAD

Source: RCP Sovaldi, Olysio, Daklinza, Harvoni, Viekirax, Exviera

Effets indésirables SOF SMV DCV SOF + LDV OMB + PTV/r DSV

Fatigue ++ + ++ ++

Maux de tête ++ + ++ ++

Insomnie +

Eruptions cutanées,

prurit ++ + +

Photosensibilisation +

Hyperbilirubinémie +

Dyspnée +

Nausées + + + +

Douleurs musculaires +

Transaminases + +

SHE- NT 14

Pharmacovigilance 2015

• Sofosbuvir- Ledipasvir - Daclatasvir

• Des cas graves d’arythmies cardiaques à type de bradycardies

sinusales ou de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire ont

été rapportés:

– chez des patients traités par sofosbuvir et daclatasvir

– par sofosbuvir en association à d’autres médicaments antiviraux,

– notamment chez des patients ayant des facteurs favorisants tels que la

prise de médicaments bradycardisants (en particulier amiodarone).

• ANSM a saisi le Comité européen pour l’évaluation des risques en

matière de pharmacovigilance (PRAC) afin qu’une évaluation

approfondie de ce signal soit réalisé .

• Amiodarone CI avec 3D, L'amiodarone ne doit être utilisée chez les

patients traités par Harvoni ou par Sovaldi en association avec Daklinza

qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-

arythmiques.SHE- NT 15

Les Interactions médicamenteuses

SHE- NT 16

SHE- NT 17

Interactions

avec les

ARVs

* Augmentation des

concentrations du

tenofovir: surveillance

EASL 2015

SHE- NT 18

Interactions avec les drogues recréationnelles

EASL 2015

SHE- NT 19

Interactions avec les hypolipémiants

EASL 2015

SHE- NT 20

Interactions

avec

les

psychotropes

EASL 2015

SHE- NT 21

Interactions avec

les médicaments

cardiovasculaires

EASL 2015

SHE- NT 22

Interactions avec les immunosuppresseurs

EASL 2015

SOF DCV SMV SOF/LDV OBV/PTV/r + DSV

Oméprazole Prise

simultanée

Augmenter IPP

Hydroxyde Al Mg intervalle intervalle intervalle 4 h intervalle intervalle

Anti H2 Ne pas dépasser

40 mg famotidine

Fluconazole

Autres azolés 30 mg

Rifampicine

macrolides 30 mg

Digoxine

Amiodarone

Rosuvastatine Dose max 5 mg

Millepertuis

Warfarine

Dabigatran

ACV

Méthadone

Ethinylestradiol

- Diminuer la dose de digoxine -

- Aug [dabigatran] -

SHE- NT23

24

Associations médicamenteuses :

Un site pratique et actualisé

25

Pour commencer

Associations médicamenteuses :

Un site pratique et actualisé

26

X

Associations médicamenteuses :

Un site pratique et actualisé

27

À la dernière étape, visualisation des DDI et possibilité d’éditer le rapport

Associations médicamenteuses :

Un site pratique et actualisé

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28

Associations médicamenteuses :

Un site pratique et actualisé

• Mme S, 54 ans greffée rénale, avec

dysfonctionnement du greffon, diabétique ID

génotype 1b.

• Elle a reçu en 94 une monothérapie d’ifn.

• Sa clairance rénale est à 28.

• Traitements associés

– Cellcept, Prograf

– Aranesp, insuline

– Alteis duo (olmesartan +hct), lasilix, lyrica, pariet

temerit

20/06/2015 29

Cas clinique 1

– Quel traitement?

– Y a t-il des interactions médicamenteuses?

20/06/2015 30

Cas clinique 1

• Quels traitements proposer?

– A Sofosbuvir + Simeprevir

– B Sofosbuvir + Daclatasvir

– C Ombitasvir + Paritaprévir/r +

Dasabuvir

20/06/2015 31

Cas clinique 1

• Interactions

– Furosemide : réduire dose 50%

– Nebivolol : OK

– Pregabaline : OK

– Rabeprazole: OK, voire augm dose

– Insuline : OK

– HCT : OK

– Olmesartan: OK , voire reduire dose surveiller

TA

– Tacrolimus: 0,5 mg / sem et monitorer

– Mycophenolate: Monitorer20/06/2015 32

Cas clinique 1

Cas clinique 2

• Mr D, 53 ans est coinfecté VIH – VHC

– Traitement VIH

• Viread 1

• Prezista 600 1 – 1

• Norvir 1-1

• Emtriva 1

• Il est également suivi pour son HTAP• Adcirca 20 : 2 par jour

SHE- NT 33

Cas clinique 2

• Mr D, 53 ans est coinfecté VIH – VHC

– Traitement VIH

• Viread 1

• Prezista 600 1 – 1

• Norvir 1-1

• Emtriva 1

• Il est également suivi pour son HTAP• Adcirca 20 : 2 par jour

• Peux t-on lui associer tracleer 125 mg X

2?

SHE- NT 34

Cas clinique 2

• Traitement VHC : G1a

– Non reponse à bitherapie classique

– Non reponse à bitherapie + mantadix

• Quel traitement lui proposer?

– Harvoni + ribavirine 400 X 2

SHE- NT 35

Conclusion: quel est le profil du traitement idéal ?

Efficacité

Efficacité chez les patients

difficiles à traiter

(Cirrhotiques, Non

répondeurs)

Peu effets indésirables

Traitement Simple

Durée courte, sans règles

d’arrêt

Peu interactions

Tout Oral

Remplacement de

PegIFN/RBV en évitant le

risque de résistance

Facile à prendre

Peu de comprimés,

1 prise par jour

D’après Marc BOURLIERE 2014SHE- NT

36

Merci pour votre attention

s-hansel@chu-montpellier.fr

n-terrail@chu-montpellier.fr

SHE- NT