Post on 20-May-2018
LES HYPERALDOSTÉRONISMES PRIMAIRES
André Lacroix
Professeur Titulaire
Service d’endocrinologie , Départment de Médecine
Laboratoire de pathophysiologie endocrinienne
Centre de Recherche du CHUM
Université de Montréal
9ème Congrès, Fédération Maghrébine d’Endocrino-Diabétologie
Alger, Hotel Sheraton, le 23 Novembre 2012
Hyperaldostéronisme primaire (AP)
Syndrome résultant d’une production excessive d’aldostérone
La sécrétion d’aldostérone supprime et est indépendante de la rénine
L’AP est responsable d’environ 10% de l’hypertension artérielle chez l’humain, autant dans des populations de soins primaires que dans des centres spécialisés
L’AP produit une rétention sodique, de l’hypertension artérielle, la suppression de la rénine, l’excrétion du potassium, qui si sévère et prolongée peut causer de l’hypokaliémie
L’AP produit des dommages cardiovasculaires plus importants que l’hypertension artérielle essentielle
Funder J et al Endo Soc Clinical Practice Guideline
J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008 Science 331, 685,2011
Etiologies de l’hyperaldostéronisme primaire
Aldostéronome unilatéral (APA): 30-60 %
Hyperaldostéronisme idiopathique bilatéral (IHA): 40-70 %
Hyperplasie unilatérale (PAH): < 2%
Hyperplasie bilatérale macronodulaire: < 2%
Carcinome corticosurrénalien sécrétant Aldo/DOC: < 2%
Tumeur ovarienne sécrétant l’aldostérone: < 1%
Hyperaldostéronisme familial (FH): < 2% Glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA;FH type I)
Familial hyperaldo type II (APA or IHA)
Familial hyperaldo type III (bilateral hyperplasia, KCNJ5 mutation)
Évolution du phénotype de l’AP
suite à l’introduction du ratio aldo/rénine (ARR)
Years before ARR:
Years after ARR:
J Clin Endocrinol Metab 89: 1045–1050, 2004
Recommendations: dépistage de l’AP
Ratio aldostérone/rénine :
Hypertension moderée, sévère, résistante
HTA et hypokaliémie
HTA et incidentalome surrénalien
HTA et histoire familiale d’hypertension ou
d’accident cérébro-vasculaire avant 40 ans
Parent de premier rang atteint
d’hyperaldostéronisme primaire
Funder et al J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008
Ratio aldostérone/rénine
Corriger l’hypokaliémie
Apport généreux de NaCl dans la diète
Cesser spironolactone-eplerenone-amiloride-thiazides-
réglisse x 4 semaines
Si ratio non clair, cesser B-bloqueurs, clonidine,
methyl-dopa, ACE, ARB, inhibiteurs de la rénine,
anticalcique dihydropyridine x 2 semaines
Cesser les estrogènes si le dosage est de rénine
masse
Mi-matinée, ambulant > 2h, assis x 5-15 min
Funder et al J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008
Médicaments ayant peu d’effets sur la sécrétion d’aldostérone
Funder et al J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008
Guides de pratique pour la détection, confirmation, détermination de l’étiologie, et le traitement de l’AP
Funder J et al JCEM 93: 3266, 2008
Tests de confirmation pour l’AP
Surcharge salée orale:
- NaCl PO 200 mmol/j (6g/j) x 3 j
- aldoU de J3 à J4
< 33 nmol/j: PA peu probable
> 38: PA hautement probable
Surcharge salée IV: -le matin
-décubitus 1h avant et pendant le test
-Infusion de 2 L NaCl 0.9% en 4h
- aldo post infusion
< 140 nmol/l: PA peu probable
> 280: PA hautement probable
Test avec la fludrocortisone:
- 0.1mg fludrocortisone PO QID x 4 j
- supplémentation K+ et NaCl
- cortisol a 7h et 10 h
- aldo et rénine à 10h J4
aldo > 170 nmol/l
et rénine < 1 ng/mh/h
PA hautement probable
Test au captopril:
- 25-50 mg de captopril PO
- assis ou debout 1h avant et 2h après
- aldo, rénine avant et 1 ou 2h après
Aldo↓< 30%
Rénine reste supprimée
PA hautement probable
Funder J et al Endo Soc Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008
Imagerie surrénalienne
Tomographie axiale sans contraste pour exclure
les rares carcinomes ou l’hyperplasie bilatérale
macronodulaire
Les petits nodules < 1-2 cms ne sont pas d’une
valeur diagnostique suffisante
IRM ne présente aucun avantage, est plus coûteux
et a moins de résolution spatiale que le CT scan
pour l’évaluation de l’AP
Iodocholesterol a peu de valeur discriminative et
est peu disponible
Aldostéronome
IHA Bilatérale
Funder et al J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008
Anatomie des veines surrénaliennes
Daunt N Radiographics 2005;25:S143-S158
©2005 by Radiological Society of North America
Catéthérisme des veines surrénaliennes
Quand le traitement chirurgical est possible et indiqué, la
distinction entre une étiologie unilatérale ou bilatérale nécessite
un catéthérisme des veines surrénaliennes
Angioradiologiste expérimenté (succès veine droite >75-90%)
Pas de consensus: prélèvements séquentiels vs bilatéraux
simultanés
ACTH 1--24: bolus 250 mcg ou perfusion 50 mcg/h ou aucun
Ratios aldosterone/cortisol sous ACTH:
unilatéral ratio > 4:1 du côté de l’APA
< 3: maladie bilatérale
Funder et al J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008
Catéthérisme des veines surrénaliennes au CHUM Selectivity analysis = Cortisol adrenal/periph. cutoff (n=86 AVS)
0 1 20
25
50
75
100
3 4 5
Basal Right Ca/Cp ratio
27.9 %unsuccessful AVS
if cutoff = 2
Ca/Cp
% p
ati
en
ts
0 1 20
25
50
75
100
3 4 5
Basal Left Ca/Cp ratio
25.6 %unsuccessful AVS
if cutoff = 2
Ca/Cp
% p
ati
en
ts
00
25
50
75
100
2 10 50 100
Post-ACTH Left Ca/Cp ratio
5.8 %unsuccessful AVS
if cutoff = 10
2.3 %(< 2)
Ca/Cp
% p
ati
en
ts
00
25
50
75
100
2 10 50 100
Post-ACTH Right Ca/Cp ratio
14 %unsuccessful AVS
if cutoff = 10
9.3 %(< 2)
Ca/Cp
% p
ati
en
ts
Mazzuco TL, Chabrot P, Mermejo LM, Grunenwald S, Bourdeau I, D’Amours M, Gahide G, Thérasse E, Lacroix A.
Endocrine Society’s 92th Meeting, SanDiego. June 19-22, 2010, Abstract P2-642
Catéthérisme bilatéral simultané basal et bolus ACTH
Temps V Droite V Gauche Ratio VCI
Aldo pmol/L
F nmol/L
A/F Aldo pmol/L
F nmol/L
A/F L/R Aldo pmol/L
F nmol/L
-15 7513 1548 4.8 65792 1319 49.9 10.3 1245 695
0 6945 1484 4.7 77885 1387 56.2 12.0 1249 674
ACTH
250 µg
+5 31122 42849 0.7 180577 35378 5.1 7.0 1319 685
+10 44041 61408 0.7 50898 19246 2.6 3.7 1448 739
+15 55498 72209 0.8 174534 19560 8.9 11.6 1481 764
Imagerie: nodule gauche 1.2 cm
Interprétation: selectivité adéquate avec un gradient gauche basal et post
ACTH compatible avec un adénome gauche
Aldo ratio BASAL Post-ACTH
Contralateral/peripheral Left Right Left Right
<2 16,0% 13,3% 0,0% 0,0%
<5 28,0% 30,7% 4,0% 2,7%
Catéthérisme bilatéral simultané des veines surrénaliennes au CHUM
Mazzuco TL, Chabrot P, Mermejo LM, Grunenwald S, Bourdeau I, D’Amours M, Gahide G, Thérasse E, Lacroix A.
Endocrine Society’s 92th Meeting, SanDiego. June 19-22, 2010, Abstract P2-642
Régulateurs principaux de la sécrétion d’aldosterone
ACTH
Gs
AC
ATP
MC
2R
cAMP
Gs
AC
HT
R4
Serotonin
Aldosterone
Modified from Choi M et al Science 331: 768, 2011
Zona glomerulosa cell
cAMP
Aldostéronisme primaire
Rénine
Angiotensinogène
Angiotensine-I
Angiotensine-II
ACE
Aldostérone
Hyperplasie
Bilatérale
Rénine
Angiotensinogène
Angiotensine-I
Angiotensine-II
ACE
Aldostérone
Aldostéronome unilatéral
Sécrétion d’aldosterone indépendante du K+ et A-II
Sécrétion constitutive, mécanisme inconnu?
Mutation activatrice de AT1R ?
Perte d’inhibition (dopamine, ANP)?
Récepteur aberrant stimulant l’aldostérone ?
Hypertension 59:592-98, 2012
No germline KCNJ5 mutations in APA or IHA
No KCNJ5 mutations in 25 peritumoral adrenal tissues or 16 cortisol-adenomas
PLoS One. 2012;7(7):e41926. Epub 2012 Jul 27
Uppsala, Stockholm,
Hamburg, Lubeck,
Dusseldorf, Essen, Halle,
Sydney, Lyon, Poitiers,
New Haven
Genetic mechanisms underlying familial and sporadic PAL. Three inherited forms have been described,
FH-2 probably being the most common,but without gene iden tification, yet. Other mendelian forms
(FHx) may exist. For the most common sporadic forms of primary aldosteronism, no mutation has been
identified for BAH (bilateral adrenal hyperplasia), whereas two recurrent KCNJ5 mutations have been
identified in APAs (aldosterone producing adenomas). Other genes with point mutations as well as
causative genomic rearrangements with loss of heterozygosity (LOH) have yet to be described.
Zennaro and Jeunemaitre Circ Res. 108:1417-1418, 2011
Récepteurs aberrants surrénaliens dans le syndrome de Cushing
Cortisol
PKA
cAMP
Cholestérol
P
mRNAs
Protéines
Gs AC
ATP
ACTH
TF
Cortisol
+
N M
M
HTR4
LHCGR…
GIPR
b-ADREN
Gs
Gs
ATP
AC PLC
AC
DAG, IP3
cAMP
AVPR1A
Récepteurs
Ectopiques
Récepteurs Eutopiques
ATP
Syndrome de
Cushing ACTH-
indépendant
Gq/i
Modifié de Lacroix A et al, Endocrine Reviews 22: 75, 2001
Cortex surrénalien
Cellule de zona fasciculata
MC2R
Surexpression du récepteur ACTH (MC2R) dans l’AP
Arnaldi, G., et al. Endocr Res, 24, 845, 1998
Schubert B et al.,
Clin Endocrinol 54, 627, 2001
Rythme nycthéméral d’aldosterone
suppressible par la dexaméthasone
Aldo augmente post ACTH et stress
MC2R
AT1R
Réponse in vivo de l’aldostérone à l’ACTH dans l’AP
Zwermann, O., Suttmann, Y., Bidlingmaier, M., Beuschlein, F. & Reincke, M.
Eur J Endocrinol, 160, 443-451, 2009
250 µg iv
Surexpression du récepteur sérotonine-4 dans l’AP
Lefebvre H et al. JCEM 87:1211-1216, 2002
Cisapride
Pre-op
Pre-op
Post-op
Post-op
Cartier D et al. European Journal of
Endocrinology, 153, 939-947, 2005
HTR4 levels by PCR
Mast cells and
serotonin in APA
(Levebvre Aldo 2011)
Dépistage in vivo pour récepteurs abrerrants
Modified from Lacroix A et al The Endocrinologist 9, 9-15, 1999
Blood samples for aldosterone, renin, cortisol, ACTH, steroids/peptides q 30 min
Start Dexamethasone (1 mg q 6 h) 48h prior to tests (suppress endogenous ACTH)
Stop interfering drugs : sprironolactone/eplerenone/renin antagonists x 6 wk;
B-blockers, ACE, ARB x 72 hr.
Use potassium supplements, CCB, alpha-blockers
Tests in vivo chez un patient avec aldostéronome
Lampron A et al J Clin Endocrinol Metab 94:750-6, 2009
GIPR
GIP infusion
Tests in vivo chez un patient avec aldostéronome
Lampron A et al J Clin Endocrinol Metab 94:750-6, 2009
HTR4 AVPR1
Récepteurs aberrants dans l’aldostéronome
Lampron A et al J Clin Endocrinol Metab 94:750-6, 2009
-B: GIPR+ adenoma
-C: GIPR- adenoma
-D: Adjacent adrenal
GIPR immunohistochemistry
Surerexpression du récepteur LH dans l’AP
Saner-Amigh, K. … Mantero F, Rainey W et al. J Clin Endocrinol Metab 91:1136, 2006
Days
32 yo, 28 wk pregnant
BP: 180/120, low K+
High PAC/RA ratio
2 cm left APA
Renin-independent increase of aldosterone after
GnRH (114%) and HCG (77%)
Aldosterone levels increase after long-
acting GnRH analog despite suppression
of LH
Aldostérone et rénine pendant la posture debout dans l’AP
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0 30 60 90 120
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
0 30 60 90 120
Aldosterone (pmol/l) Plasma renin activity (ng/ml/h)
Upright posture
Upright posture
minutes minutes
Mermejo, Grunenwald, Mazzuco, Oble, Bourdeau, Lacroix. Endo Society 2011, P1-578
What regulates renin-independent aldosterone increase during upright posture ?
In vivo screening for aberrant receptors in primary aldosteronism
• 23 patients (7F, 16M), 13 APA, 10 IHA
• Dexamethasone 1mg q 6h starting 2 d before tests
• Discontinue interfering drugs
• Renin-independent aldosterone responses in 87%:
upright posture: 76%
vasopressin: 69%; desmopressin: none
increased 5HT4 agonist response: 90%
GnRH: 35%; LH: 3/7 with GnRH response
GIP:1; TRH: 3; isoproterenol:1
Aberrant mild cortisol co-response in 15 patients
Mermejo, Grunenwald, Mazzuco, Oble, Bourdeau, Lacroix. Endo Society 2011, P1-578
0
20
40
60
80
100
≥1 ≥2 ≥3 ≥4 ≥5 ≥6
total IH APA% of patients
Aberrant
responses
Frequency of aberrant aldosterone response
Mermejo, Grunenwald, Mazzuco, Oble, Bourdeau, Lacroix. Endo Society 2011, P1-578
Aberrant responses to various tests
% of increase of aldosterone for each test
0%
50%
100%
150%
200%
250%
300%
350%
400%
450%
Mermejo, Grunenwald, Mazzuco, Oble, Bourdeau, Lacroix. Endo Society 2011, P1-578
In vivo screening for aberrant receptors in primary aldosteronism
• 12 patients 5 APA, 7 IHA vs 8 normals
• Aberrant aldosterone responses in vivo:
increased response to metoclopramide in 11/12
renin-independent upright posture : 5/12
vasopressin: 6/12
LHRH: 3/12
TRH: 1, glucagon: 1
Mixed meal: none
Zwermann, O., Suttmann, Y., Bidlingmaier, M., Beuschlein, F. & Reincke, M.
Eur J Endocrinol, 160, 443-451, 2009
Dépistage in vitro de récepteurs aberrants dans l’AP
Zwermann, O., Suttmann, Y., Bidlingmaier, M., Beuschlein, F. & Reincke, M.
Eur J Endocrinol, 160, 443-451, 2009
R Ectopique Récepteur
eutopique
surexprimé
Récepteur
eutopique
surexprimé
Catéthérisme des veines surrénaliennes au CHUM
Basal Post-ACTH
Rightleft
Leftright
64
16
4
1
4
16
64Ald
oste
ron
e/C
ort
iso
l Ra
tios
Basal Post-ACTH
Rightleft
Leftright
64
16
4
1
4
16
64
Basal Post-ACTH
Rightleft
Leftright
64
16
4
1
4
16
64
Right
Bilateral
Left
Dominant side
Differences of lateralization patterns between basal (mean) and post-ACTH (peak) AVSbased on cortisol-corrected aldosterone ratios (dominant/contralateral side)
Mazzuco TL, Chabrot P, Mermejo LM, Grunenwald S, Bourdeau I, D’Amours M, Gahide G, Thérasse E, Lacroix A.
Endocrine Society’s 92th Meeting, SanDiego. June 19-22, 2010, Abstract P2-642
Régulation aberrante de la sécrétion de l’aldostérone
ACTHR
Serotonin R4
LHCGR
GIPR
Gs
AC
ATP
cAMP
Gs
AC
Aldosterone
Modified from Choi M et al Science 331: 768, 2011
Zona glomerulosa cell
cAMP
Eutopic
receptors
Ectopic
receptors
GnRHR
TSHR
ADRB
Hypothèse d’événements séquentiels dans le développement de l’AP
Normal Early IHA Bilateral nodular IHA
Embryonal
/germline
GPCR*/
KCNJ5
Sustained
GPCR*/
other
APA with adjacent
hyperplasia
Bilateral IHA with
dominant nodule one side APA with normal
adjacent adrenal
Somatic mutation: KCNJ5 or aberrant GPCR or β-catenin or other
IHA: 60-70% of PA
APA: 30-40% of PA
~15%
APA ~25%
APA
~60%
APA
Traitement de l’hyperaldostéronisme primaire
Objectifs
Moyens
1ère étape
- Normaliser l’HTA
- Normaliser le K+
- Inverser l’excès de risque cardio-vasculaire
- Normaliser la concentration
d’aldostérone
- Bloquer le récepteur
minéralocorticoïde
- Traitements symptomatiques
Diagnostic étiologique:
-Hyperaldostéronisme familial de type1
-Hypersécrétion unilatérale
-Hypersécrétion bilatérale
-Chirurgie
-Inhibiteurs du récepteur
minéralocorticoïde
-Antihypertenseurs et
correction de l’hypoK
-Glucocorticoïdes
-Chirurgie
-Traitement médical
Chirurgie pour l’AP
• Sourced’aldostérone unilatérale ou
gradient élevé du côté dominant
• Approche laparoscopique
• Surrénalectomie vs adénomectomie
• Cout-efficicacité chirurgie >
traitement médical
• K+ normalisé: ≥ 98%
• PA améliorée: ≥ 85%
• PA normalisée: 30-45%
Persistance de HTA post opératoire
Histoire familiale HTA (>2)
HTA de longue date
≥ 3 antihypertenseurs
Patients plus agés
Ratio AR peu élevé
Aldostéronme urinaire peu élevée
Hyperplasie adjacente et bilatérale ?
Sawka A et al Ann Intern Med. 135:258-61 2001
Traitement médical de l’AP
Spironolactone (antagoniste MR/AR)
• 12.5 mg/jour (homme) ad
200 mg/jr (femmes)
• monitoriser le K+ regulièrement
• gynécomastie/impuissance: relié à la dose
Eplérénone (antagoniste MR)
• 25 mg BID ad 100 mg jour
• coût plus élevé, moins puissant
• pas d’effets anti-androgénique
Traitement médical à long-terme de l’AP
Amiloride (antagoniste ENaC)
5 mg ad 20 mg die
monitoriser K+ régulièrement
ne bloque pas les effets CV de l’aldostérone
Autres médicaments
anticalciques
anti AT-1R dans IHA: monitoring K+
suppléments de potassium: avec prudence
Récepteurs hormonaux aberrants dans l’AP
Potentiel thérapeutique ciblé dans IHA
Récepteur aberrant
GIPR
Adrénergique-b
LHCGR/GNRHR
AVPR1
HTR4
AGT1R
TSHR
Thérapie possible
agonistes SST/bloqueurs GIPR
b-bloqueurs
analogues GnRH
antagonist AVPR1A
antagoniste HTR4
antagonist AGTR1
L-thyroxine
RÉSUMÉ
1) L’aldostéronisme primaire est la cause la plus fréquente
d’hypertension secondaire et devrait être identifiée en
raison de son risque cardiovasculaire accru
2) Son dépistage par le ratio aldostérone/rénine doit être
conduit dans les populations à haut risque: HTA
résistante, incidentalomes det HTA, jeunes patients
avec complicatins CV, histoire familiale d’AP
3) Un ratio A/R élevé doit être confirmé, et si positif evalué
par un CT scan surrénalien sans contraste
RÉSUMÉ
4) Un catéthérisme des veines surrénaliennes est
indiqué pour planifier un traitement chirurgical
5) Une surrénalectomie unilatérale laparoscopique
est le traitement de choix dans les cas avec
source latéralisée d’aldostéronome
6) Une thérapie médicale avec
spironolactone/eplérénone, amiloride,
potassium, AT1 blocqueurs, ou autre anti HTA
est preférée chez les patientsavec hyperplasie
bilatérale idiopathique
Remerciements
Co-investigateurs
Isabelle Bourdeau
Pavel Hamet
Johanne Tremblay
Laboratoire Livia Mermejo Antoine Lampron
Tania Mazzuco
Solange Grunenwald
Sylvie Oble
M H Soares Costa
Collaborateurs
Jennifer Ahlan
Emilie D’Aoust
Ariane Godbout
J-M Boutin
Pierre D’Amour
Shirley Ferguson
Sylvie Blaquière
Chantal Dejou
Philippe Arjane
Walter Schurch
Pierre Larochelle
CHUM Autres centres
Hervé Lefebvre
Franco Mantero
William E Rainey
Martin Reincke
Financement
Canadian Institutes
of Health Research