Le transplanté rénal aux Le transplanté rénal aux urgencesurgences

Interactions avec le néphrologueInteractions avec le néphrologue

22/10/2011

Dr Broeders E. N.

Néphrologie et transplantation

Nilufer.Broeders@erasme.ulb.ac.be

1 – Longévité et fonction de la greffe rénale

2 - Traitements immunosuppresseurs

3 - Surveillance du greffé rénal

4 - Complications de l’immunosuppression

GREFFES CUMULEES CHEZ L'ADULTE DE 1965 A 2009 SUIVANT LEUR ISSUE:PERDUS DE VUE (AP/CU), ECHECS DIVERS (AE/CU) ET SUIVIS (AS/CU)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

2200

1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

années

AS/CU

AE/CU

AP/CU

SURVIE DU GREFFON (DECES CENSURES) DE 1965 A 2009

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

années

surv

ie (

%)

1965-9

1970-4

1975-9

1980-4

1985-9

1990-4

1995-9

2000-4

2005-9

Hopital Erasme

Cecka, Clinical Transplants, 2004

HD

Survie du greffon: 1) Limitée dans le tempsSurvie du greffon: 1) Limitée dans le temps 2) Donneurs vivants > donneurs décédés2) Donneurs vivants > donneurs décédés 3) Standard criteria > Expanded criteria (décédés)3) Standard criteria > Expanded criteria (décédés)

Survie du greffon Survie du patient

DV

DC-S

DC-E

Survie moyenne: 75% à 5 ans

Opelz, Transplantation 2007;84: 137–143

Compatibilités en HLA: « matching »

1 mismatch en HLA A

Efficacité des techniques: Equivalent DFG ml/minEfficacité des techniques: Equivalent DFG ml/min

Deux reins normaux :Deux reins normaux : 120120

- HD (4x4 h/sem) :- HD (4x4 h/sem) : 15 - 2015 - 20

- DP (4x2 l/jour) :- DP (4x2 l/jour) : 10 -1510 -15

- Tx rénale:- Tx rénale: 50-6050-60

Rôles du reinRôles du rein Insuffisance rénaleInsuffisance rénale

élimination des déchetsélimination des déchets accumulation de toxiquesaccumulation de toxiques

balance H2O / ionsbalance H2O / ions HTA, oedèmes, acidose, HTA, oedèmes, acidose, hyperhyper KK

fonctions endocrinesfonctions endocrines anémie, maladie osseuseanémie, maladie osseuse

Comparaison HD - DP - TPComparaison HD - DP - TP

La greffe rénale

Principes immunologiques du rejet d’allogreffe

Traitements immunosuppresseurs

Effets secondaires

Le suivi du patient transplanté

Les complications de la greffe

Phénomène du rejet d’allo-greffe:Phénomène du rejet d’allo-greffe:

Activation du Lymphocyte T Activation du Lymphocyte T

IL2, IL2-R, TNF,etc

IL2

CD3

TCR

HLACellule présentatrice d’antigène

Calcineurine

CD 4/8

CD 28

B7

Phénomène du rejet d’allo-greffe:Phénomène du rejet d’allo-greffe:

Activation du Lymphocyte T Activation du Lymphocyte T

TNF, IL2-R, IL2,etc

IL2

CD3

TCR

HLACellule présentatrice d’antigène

Calcineurine

CD 4/8

CD 28

B7

IL2-R

1

2

3

Associations d ’immunosuppresseursAssociations d ’immunosuppresseurs

CsA / TRL

purine

AZA

MPA

SRL / EVRL

IL2,TNF,etc

IL2

CD3

TCR

(OKT3) / ATGLymphocyte T

Anti-IL2R

CD28BELATACEPT

Immunosuppression en Transplantation RénaleImmunosuppression en Transplantation Rénale

Classe depuis 1985 après 1995

Inhibent l’activation

- Ac anti-lymph-T (OKT3) / ATG anti-IL2R

- Inhib.Calcineurine Cyclosporine (CsA) Tacrolimus (TRL)

Inhibent la prolifération

- Anti-purines Azathioprine (AZA) Mycophenolate

- Inhib. mTOR Sirolimus (SRL)

….Everolimus

Corticostéroides MPDS idem

0102030405060708090

100

1965 1984 1995-98 >2000

Fir

st-y

ear a

cu

te r

eje

cti

on

% AZA Pred

CsA AZA Pred

( anti-L)

Anti-IL2R/ATGTRL/CsA

MPAPred

>80%

50%

10%

Moins de rejets en transplantation rénaleMoins de rejets en transplantation rénale

TRLCsA-Néoral

MPAPred

( anti-L)

30%

Appellation des immunosuppresseursAppellation des immunosuppresseurs

Molécule Methylprednisolone Azathioprine Cyclosporine Tacrolimus (FK506) Mycophenolate mofetil Acide mycophenolique Sirolimus (SRL) Everolimus (EVL) Anti-IL-2 récepteur

basiliximab daclizumab

Anticorps anti-lymphocytaire

(anti-thymocyte globulin)

Nom commercial Medrol Imuran Neoral Prograft Cellcept (MMF) Myfortic (MPA) Rapamune Certican Anti-IL2R

simulect zenapax

ATG

Drug Sirolimus CsA Tacrolimus MMF AZA Steroids

Nephrotoxicity - +++ +++ - - -

Neurotoxicity - ++ +++ - - -

Hypertension - +++ + - - +++

Hyperlipidemia +++ ++ - - - ++

Diabetes - + +++ - - ++

Hepatotoxicity + - - - + -

Gum hyperplasia - ++ - - - -

Hirsutism - ++ - - - +

Diarrhea + + + +++ + -

Leukopenia + - - +++ +++ -

Thrombocytopenia ++ - - + + -

Immunosuppresseurs et profils de toxicité

inhib m-TOR inhib-Calcineurine Anti-prolif. Ster

MPASRL/EVL

Effets de la CYCLOSPORINE sur la circulation glomérulaire chez le RAT

Vasoconstricted arteriole (arrow) after14 days of oral cyclosporine therapy

Control

1. English et al. Transplantation 1987; 44: 135-141.

Immunosuppression Immunosuppression initialeinitiale: : stratification selon le risque immunologiquestratification selon le risque immunologique

Haut risque de rejet si 3ème-4ème greffe rénale Présence d’Acs anti-HLA 5 ou 6 incompatiblités HLA

ATG + Tacrolimus + MPA + stéroides

Faible risque dans les autres cas (attention: âge - ethnie)

Anti-IL2R + Tacrolimus + MPA + stéroides

Traitement immunosuppresseur = balanceTraitement immunosuppresseur = balance

IS de maintenance: objectif: arrêt des steroides à 6 mois

Si bonne fonction du greffon Si tolérance aux autres traitements bi- thérapie Sinon, tri-thérapie à + faibles doses

Excessif Insuffisant

- effets secondaires spécifiques - risque de rejet aigu (et/ou chronique)

- toxicité sur le greffon (CNI) - infections et cancers

traitement de maintenance à vie

Le greffé rénal aux urgences: Symptomes

1. Douleur du site de greffe obstruction urinaire (sténose urétérale, lymphocoele) infection, éventration (lithiase : rare)

2. Fièvre, Infections (évolution très rapide chez le greffé) Prélèvements: bactériologiques hautement souhaitables

EMU + tigette Hospitalisation si gravité ou doute

3. IRA non-spécifique de TX: - pré-rénal, ex: désH2O

- rénal, ex: nécrose tubulaire, toxique, infection

- post-rénal, (obstructif)

spécifique de Tx

Dysfonction rénale du greffon1) Causes non spécifiques (pré-rénal, rénal, post-rénal)

penser à toxicité par non-adaptations de doses médicamenteuses à la fonction rénale ?

AINS: contre-indiqués IEC – Sartans: ATTENTION

2) Causes spécifiques de la greffeA - toxicité des ICN (inhibiteurs de la calcineurine), - mesurer le taux sanguin : excessif ?

Penser à - erreur du patient - mauvaise compréhension des doses

prescrites? - Interactions médicamenteuses ?

B - Rejet aigu

- mesurer le taux sanguin de CNI : insuffisant?

Penser à - erreur du patient?

- manque de compliance ?

Diagnostic du rejet aiguDiagnostic du rejet aigu

Signes biologiques = précoces

urée, créatinine ( ≥ 20%)

tigette urinaire: présence de protéines et de sang

Signes cliniques = tardifs

Oligurie

inflammation (gonflement)

Diagnostic de rejet aigu Diagnostic de rejet aigu = anatomo-pathologique= anatomo-pathologique

Echo-doppler greffon rénal: - Taille du greffon - Index de résistance

exclure une hydronéphrose avant de biopsier

Biopsie sous Echo < 24 heures Obtenir le taux de plaquettes et les tests de

coagulation microscopie optique immuno-fluorescencence (marquage au C4d)

Monitorage des immunosuppresseursMonitorage des immunosuppresseurs

Intérêt:

marge thérapeutique étroite (efficacité / toxicité)

pharmacocinetique variable

mesure de la compliance

Détecter les interactions médicamenteuses

Aider au diagnostique de la dysfonction rénale

TOUJOURS DEMANDER UN DOSAGE EN VALLEE

Immunosuppresseurs: Taux ciblesImmunosuppresseurs: Taux cibles

Bonne corrélation taux en vallée / exposition de 24h

Prograft®: Tacrolimus (FK506) 7-10 ng/ml

Rapamune®: Sirolimus (SRL) Certican®: Everolimus (EVRL) 6-10 ng/ml

Faible corrélation taux en vallée exposition de 24h

Neoral® Cyclosporine A (CsA) C0 150 ng/ml C2 800

Cellcept® Mycophenolate Mofetil Myfortic® Acide mycophenolique (MPA) AUC 30-60

mg.h/l

Dangers de certaines associations thérapeutiquesDangers de certaines associations thérapeutiques Immunosuppresseurs Autres

Inducteurs du cyt P450 3A4

rifampicineInhibiteurs de la calcineurine phénitoïne-carbamazepine Neoral® / Prograft® anti-rétroviraux

risque de rejet (taux bas)

Inhibiteurs du mTOR Rapamune® / Certican ®

Inhibiteurs du cyt P450 3A4

Azolés: (Diflucan®)

Elimination par le cyt P450 Macrolides: Erythromycine Clarythro- (Biclar®)

risque de toxicité (IRA de greffe)

Attentions aux anti-rétroviraux: certains sont inducteurs, d’autres, inhibiteurs du P450 3A4

Contre-indication absolue: association Azathioprine Contre-indication absolue: association Azathioprine (Imuran(Imuran®®) – Allopurinol (Zyloric) – Allopurinol (Zyloric®®) ) Myélotoxicité Myélotoxicité

Whright, S et all.Gut 2004 ; 53 : 1123-8

Causes de décès après transplantation rénaleCauses de décès après transplantation rénale

UNOS Erasme

1988-1997 1995-2005

1. cardio-vasculaire 42.3% 20%

2. infection 17.6%

26.5%

3. cancer 9.2%

25.5%

4. Inconnus 16.8% 19%

5. Autres 14.1% 9%

Kidney

International (2000) 57, 307–313

Les patients transplantés rénaux décèdent plus jeunes de pathologie cardiovasculaire que la population génerale

0.01

0.1

1

10

Mortalité Annuelle (%)

population generale

Population de Transplantés rénaux

25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84

Age (ans) Foley R, Am J Kidn Dis 1998

Complications Infectieuses après greffe rénale

1er mois: Infections nosocomiales: plaies, sondes, cathéthers…

Mois 1 à 6: Infections opportunistes

Virales: HSV,VZV,CMV,(EBV)

Bactéries préventions

Champignons: Aspergillus, Pneumocystis

Parasites: toxoplasmose Au delà de 6 mois:

- infections communautaires- infection opportunistes

Infections virales opportunistesInfections virales opportunistes

Cytomegalovirus (CMV)Cytomegalovirus (CMV)Symptomes:- leucopénie,

- hépatite,

- atteinte digestive- infection du greffon

- Prévention (3-6 mois post-greffe)

Valgancyclovir: Valcyte ®

-Traitement: Gancyclovir IV: Cymevene®

Valgancyclovir: Valcyte ® (non remboursé)

Risque cumulatif de cancer après greffe rénale

Chapman J R , Campistol J M Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:i1-i3

Carcinome basocellulaire Carcinome spinocellulaire

Sarcome de kaposi

Mélanomes

Neoplasies en transplantation rénale.

1

EBV

HPV

HPV

Liver: X 6 (HCV, HBV)

HPV

Morath, J Am Soc Nephrol 15: 1582–1588, 2004

X 2 - 3 X 10

Risk of skin cancer in sirolimus-treated renal transplant recipients in whom ciclosporin is withdrawn compared with those who continue ciclosporin treatment

Gutiérrez-Dalmau Á , Campistol J M Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:i11-i16

1) MPA (ou AZA) + PDS 1) MPA (ou AZA) + PDS + CsA + CsA versusversus SRLSRL Cancer cutané Cancer cutané 1,3 %1,3 % 0 %0 % Cancer (total) Cancer (total) 5 %5 % 0 %0 %

2) CsA + PDS 2) CsA + PDS +placébo vs AZA vs+placébo vs AZA vs SRLSRL (2mg/j) ou (5mg/j)(2mg/j) ou (5mg/j)

Cancer cutanéCancer cutané 6,9 %6,9 % 4,3 % 4,3 % 2 % 2,8% 2 % 2,8% (vs placébo:(vs placébo: p<0,01 p<0,01

<0,05) <0,05)

3) 3) SRLSRL + PDS + PDS +CsA+CsA vsvs arrêt CsAarrêt CsA (3 mois)(3 mois) Cancer (total)Cancer (total) 9,8 %9,8 % 4,2 % 4,2 % (p< 0,05)(p< 0,05)

Revue de 7 études prospectives randomisées multicentriques à 2 ans: 1295 ptsMathew et all Clin Transplant 2004; 18: 446-9.

Moins de cancers avec les Inhibiteurs du mTOR (SRL-EVRL)Moins de cancers avec les Inhibiteurs du mTOR (SRL-EVRL)

Importance de la compatibilité en HLA

Effets IIaires Effets IIaires de la Rapamycinede la Rapamycine

HyperlipémieHyperlipémie Thrombocytopénie, leucopénie, anémieThrombocytopénie, leucopénie, anémie PneumopathiePneumopathie ProtéinurieProtéinurie Troubles de la cicatrisation Troubles de la cicatrisation AphtesAphtes Oedème, lymphoedème, acné, psoriasisOedème, lymphoedème, acné, psoriasis PPlus fréquentlus fréquentss après switch qu’en prescrition après switch qu’en prescrition

initialeinitiale DOSE-DEPENDANTSDOSE-DEPENDANTS

Morellon E, Kreis H. Transplant Proc 2003;35:52S-7SMorellon E, Kreis H. Transplant Proc 2003;35:52S-7S..

Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005

Similar results with:• CsA alone, + AZA, +MMF • If wd <1y or >1y• If prior acute rejection

Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005

1/Donneur « décédé »

-Mort cérébrale: cessation complète et définitive de l'activité cérébrale, alors que la circulation sanguine persiste-Diagnostic:

-1/Examen neurologique: absence de réponse à la douleur, disparition des réflexes des nerfs crâniens (pupilles fixes par disparition du réflexe photomoteur pupillaire), disparition du réflexe oculo-moteur, du réflexe cornéen, de la ventilation spontanée-2/ EEG plat (2X à 4h d’intervalle)-3/ doppler transcrânien-3/ Angiographie cérébrale

- Cause de la mort cérébrale: naturelle>accident>suicide

(Eurotransplant, 2008)- Maintient des fonctions vitales selon protocoles jusqu’au prélèvement: hémodynamiquement très instable!

2/Donneurs à cœur non battant

Classe 1: En arrêt cardiaque avant l’arrivée à l’hôpital 2: Echec de réanimation à l’hôpital 3: Arrêt cardiaque imminent (à l’hôpital) 4: Arrêt cardiaque chez un donneur déjà en mort cérébrale

En 2008: ° 169 donneurs de ce type (classe III>II) au sein

d’Eurotransplant° 57 greffes rénales en Belgique

Bons résultats de survie de greffe

Gènes du HLA: Gènes du HLA:

Human Leucocyte Antigen

“antigènes majeurs d’histocompatibilité”

HLA A et B:

antigènes de classe I:à la surface de toutes les cellules

HLA DR:

antigènes de classe II:à la surface des lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques…

ETKAS: ET kidney allocation systemETKAS: ET kidney allocation system

Points HLA x 2 etPoints HLA x 2 et<6: 100 points; >=6 <11: 33.3 points; >= 11: 66.6 points<6: 100 points; >=6 <11: 33.3 points; >= 11: 66.6 points

PédiatriquesPédiatriques

500 points500 pointsHigh urgencyHigh urgency

Points calculés en fonction du deséquilibre entre dons et Points calculés en fonction du deséquilibre entre dons et transplantations par pays. (Max. 200 points)transplantations par pays. (Max. 200 points)

Balance nationaleBalance nationale

Local=100 p; régional=100 p; national=100 pLocal=100 p; régional=100 p; national=100 pLocalisationLocalisation

33.3 points par an33.3 points par anTemps d’attenteTemps d’attente

Points tenant compte fréquence HLA, groupe sanguin et Points tenant compte fréquence HLA, groupe sanguin et %PRA (max. 100 points)%PRA (max. 100 points)

MM ProbabilityMM Probability

400x [1-(400x [1-(MM A,B,DR/6) (0-400 points)MM A,B,DR/6) (0-400 points)HLA MMHLA MM

Calcul des pointsCalcul des pointsCritèreCritère

Systèmes d’allocation des reins par Eurotransplant Systèmes d’allocation des reins par Eurotransplant = structure hiérarchique:= structure hiérarchique:

1) Greffes combinées

2) Acceptable Mismatch (MM): >85% PRA. Allocation préférentielle des reins avec combinaison HLA acceptables.

3) 000 (HLA A,B,DR) MM: Si plusieurs receveurs potentiels

4) Allocation selon un système d’accumulation de points Urgence, enfants, durée d’attente, localisation, rareté gr sanguin et HLA, nombre de MM, balance nationale

Eurotransplant Senior Program: Allocation préférentielle des reins de donneurs >65 ans aux receveurs locaux et régionaux >65 ans.

Living donor exchange program (LDEP)Living donor exchange program (LDEP)1) Incompatibilité ABO. 2) Acs HLA spécifiques du donneur .

Couple 1 Couple 2