Le point sur une pathologie : Le lymphome du manteau

C Lefebvre GFCH du 4 février 2015

Eléments du diagnostic

Immunophénotypage évocateur IgMD (L ou K), CD5+, CD10-, CD23-, FMC7

Cytogénétique : t(11;14)(q13;q32) IGH/CCND1 dont variantes (10%) Rare : t(11;22)(q13;q11) IGL/CCND1

IHC/Génétique moléculaire : Hyperexpression de la cycline D1 (nucléaire)

Cytologie

Sang / moelle : Utilité des mitogènes DSP30 + IL2 Temps de culture : 72h Ganglion/rate : Culture sans mitogènes (culture 17h) Culture avec DSP30 + IL2 (culture 72h)

R13-0315

Lymphomes du manteau et translocations rares

42,X,-X,add(1)(q31), der(5;15)(q10;q10),-8,t(8;14)(q24;q32),add(10)(q24), t(11;22)(q13;q11),add(17)(p12), -18,add(22)(q12),+mar,dmin[16]

FISH IGL breakapart FISH CCND1 breakapart

Lymphomes du manteau et translocations rares

G11-150 : Histologie en faveur d’un MCL

mais CCND1 négatif en IHC…

IGH/CCND1 : RAS ATM/D11Z1 : délétion ATM

FISH IgK, breakapart

CCND2 : 12p13 : sonde breakapart

CCND2

MCL CCND2 positif

Blood, 2005

Signature moléculaire unique des MCL

Lymphomes du manteau et translocations rares

Références n Présentation Caryotype/FISH IHC/moléculaire

Fu (2006) 6 Classique FISH CCND2 et CCND3 RAS…

CCND2+ (2) CCND3+ (3)

Gesk (2006)

2 Classique stade IV

t(2;12)(p11;p13) IGK/CCND2

CCND2+

Herens (2008)

1 Classique stade IV

t(12;14)(p13;q32) IGH/CCND2

CCND2+

Wlodarska (2008)

8 3 blastoïdes 5 SNC+

t(2;12)(p11;p13) (3 cas) IGK/CCND2 t(6;14)(p21;q32) (1 cas) IGH/CCND3 t(2;14)(p24;q32) (2 cas) IGH/NMYC

CCND2+ CCND3+ NMYC+

Salaverria (2013)

40 (21)

Classique stade III/IV

55% de réarrangt CCND2 IGL/CCND2 (5 cas) Aucun réarrangt de CCND3

CCND2+ si réa Forte expression de SOX11

MCL CCND1 négatifs

Fu et al., Blood, 2005 Gesk et al., Blood, 2006

Herens et al., Blood, 2008 Wlodarska et al., Blood, 2008 Salaverria et al., Blood, 2013

Les plus fréquents des MCL CCND1 négatifs : MCL avec réarrangement de CCND2

Intérêt de la cytogénétique conventionnelle +++ -> identification des translocations rares -> anomalies associées +++ IHC : hyperexpression de CCND2 ou CCND3 non spécifique !

MCL CCND1 négatifs

Salaverria et al., Blood, 2013

Score MIPI : • Age

• ECOG-PS

• LDH

• Leucocytose

Index de prolifération Ki67 (indépendant du MIPI)

Forme blastoïde

MIPI score = [0.03535 age (years)] age (years)] + 0.6978 (if ECOG 1) + [1.367 log10(LDH/ULN)] + [0.9393 log10(WBC count)]

Hoster et al., Blood, 2008 Cortelazzo et al., Crit Rev Oncol hematol, 2012

Lymphomes du manteau : facteurs pronostiques

Caractéristique HR IC 95 p

MIPI (élevé) 3,8 (1,99-7,39) < 0,0001

Morphologie

(blastoide)

2,58 (1,30-5,12) 0,007

Caryotype

Complexe

2,37 (1,17-4,79) 0,017

En analyse multivariée, le caryotype complexe est la seule variable cytogénétique qui reste associé à une diminution de la survie et ce indépendamment du MIPI ou de la morphologie

Diapositive C Terre, GFCH oct 2014

Lymphomes du manteau : forme indolente

Xu et al., Leuk Research, 2013

Présentation sous forme « leucémique » pure (+/- splénomégalie) Caryotype non complexe

Diktor et al., Haematologica, 2009 Mozos et al., Haematologica, 2009

Expression nucléaire de SOX 11 aberrante dans les MCL : SOX11 positif dans : - 18/23 MCL CCND1+ - 7/14 Burkitt - 8/9 LA/LNH lymphoblastique B - 10/10 LNH lymphoblastique T - 2/3 prolymphocytaires T

SOX11 positif dans : - 50/54 MCL CCND1+ - 12/12 MCL CCND1 négatifs

Lymphomes du manteau : SOX11

Expression forte dans les MCL classiques, indépendante de la t(11;14) / CCND1+ Expression plus faible voire nulle dans les MCL « indolents »

Lymphomes du manteau : hyperexpression de SOX11

SOX11 : Sry-related High-Mobility-Group (HMG) box11 (Famille SOX-C) Facteur de transcription : Développement (différenciation); Neurogénèse : neurones, neurites Non exprimé dans les progéniteurs lymphoïdes ni dans les lymphocytes B matures normaux

L’impact pronostique du niveau d’expression de SOX11 n’est pas établi (controverses)

Xu et al., Leuk Research, 2013

Vegliante et al., Blood, 2013

Lymphomes du manteau : SOX11, oncogène des MCL ?

SOX11+ : croissance tumorale PAX5, cible directe de SOX11

Lymphomes du manteau : SOX11 et angiogénèse dans les MCL

Palomero et al., Blood, 2014

MCL SOX11 + : enrichissement en gènes impliqués dans l’angiogénèse

Lymphomes du manteau : profil mutationnel

Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma

Bea et al., PNAS, 2013

29 MCL 6 lignées

ATM : 41% SOX11+ CCND1 : 35% SOX11-, IGVHmut TP53 : 30% MLL2 : 14% WHSC1 (MMSET) : 10% SOX11+ MEF2B BIRC3 (API2) NOTCH1 NOTCH2

Kridel et al., Blood, 2012

Mutations de CCND1 Origine : hypermutation somatique dans le centre germinatif

Lymphomes du manteau : profil mutationnel

Bea et al., PNAS, 2013

Mutations de NOTCH1 : 10%, NOTCH2 : 5% Quasi-exclusivement au niveau du PEST domain

Lymphomes du manteau : profil mutationnel

Dave et al., Blood, 2013

Lymphomes du manteau : profil mutationnel

19,6%

14%

3%

6%

9%

Groupes fonctionnels / réseaux Profil mutationnel des MCL différent de celui des DLBCL, des Burkitt Pas de mutation MYD88, SF3B1, EZH2, CARD11

41%

CONCLUSIONS

Intérêt de la cytogénétique conventionnelle Sang, moelle : DSP30 + IL2 (72h) Signature cytogénétique Mais t(11;14) non spécifique des MCL MCL CCND1 négatif Anomalies cytogénétiques associées Utilité de la FISH : IG, CCND, NMYC Hyperexpression de SOX11, biomarqueur diagnostique Facteurs pronostiques des MCL : MIPI, forme blastoïde, complexité du caryotype Forme indolente : pas de marqueur clinique ou biologique unique pour l’identifier Faisceau d’arguments : présentation clinique, caryotype non complexe, absence d’expression de SOX11… Particularités du profil mutationnel des MCL : Recouvrement partiel avec d’autres hémopathies lymphoïdes B chroniques (ATM, TP53, BIRC3, MLL2, POT1, NOTCH1, NOTCH2) Mutations de CCND1 et WHSC1 : restreints aux MCL ?

Bea et al., PNAS, 2013

MCL et translocation variante t(11;14) : 10% des cas

FISH IGH/CCND1

der(10)(10pter->10q22::14q32->14q32::11q13->11qter)

MCL et translocation variante t(11;14) : 10% des cas

Lymphome Diagnostic

2009 2010 2011 2012 2013

Total patients exploités

1608 1851 2620 2537 3404

médiane 40 41 50 43 58

% succès 82 88 88 88 90

Min 0 30 46 67 72

Max 100 100 100 100 100

% d’anomalies 65 65 67 70 67

<50 6 7

50-80 20 34

>80 7 5

Délai (jours) 15 15 14 14 14

Nb centres > 28j 2 1 4 5

BILAN D’ACTIVITE DU GFCH - 2013

Inclus les SLP, exclus les lymphomes lymphocytiques et Hodgkin

Composition du groupe modifiée mais : % succès stable % anomalie stable Donc le regroupement lymphome + SLP – Hodgkin n’a pas eu beaucoup d’impact sur ces indicateurs