Le point sur une pathologie : Le lymphome du manteau
Transcript of Le point sur une pathologie : Le lymphome du manteau
Le point sur une pathologie : Le lymphome du manteau
C Lefebvre GFCH du 4 février 2015
Eléments du diagnostic
Immunophénotypage évocateur IgMD (L ou K), CD5+, CD10-, CD23-, FMC7
Cytogénétique : t(11;14)(q13;q32) IGH/CCND1 dont variantes (10%) Rare : t(11;22)(q13;q11) IGL/CCND1
IHC/Génétique moléculaire : Hyperexpression de la cycline D1 (nucléaire)
Cytologie
Sang / moelle : Utilité des mitogènes DSP30 + IL2 Temps de culture : 72h Ganglion/rate : Culture sans mitogènes (culture 17h) Culture avec DSP30 + IL2 (culture 72h)
R13-0315
Lymphomes du manteau et translocations rares
42,X,-X,add(1)(q31), der(5;15)(q10;q10),-8,t(8;14)(q24;q32),add(10)(q24), t(11;22)(q13;q11),add(17)(p12), -18,add(22)(q12),+mar,dmin[16]
FISH IGL breakapart FISH CCND1 breakapart
Lymphomes du manteau et translocations rares
G11-150 : Histologie en faveur d’un MCL
mais CCND1 négatif en IHC…
IGH/CCND1 : RAS ATM/D11Z1 : délétion ATM
FISH IgK, breakapart
CCND2 : 12p13 : sonde breakapart
CCND2
MCL CCND2 positif
Blood, 2005
Signature moléculaire unique des MCL
Lymphomes du manteau et translocations rares
Références n Présentation Caryotype/FISH IHC/moléculaire
Fu (2006) 6 Classique FISH CCND2 et CCND3 RAS…
CCND2+ (2) CCND3+ (3)
Gesk (2006)
2 Classique stade IV
t(2;12)(p11;p13) IGK/CCND2
CCND2+
Herens (2008)
1 Classique stade IV
t(12;14)(p13;q32) IGH/CCND2
CCND2+
Wlodarska (2008)
8 3 blastoïdes 5 SNC+
t(2;12)(p11;p13) (3 cas) IGK/CCND2 t(6;14)(p21;q32) (1 cas) IGH/CCND3 t(2;14)(p24;q32) (2 cas) IGH/NMYC
CCND2+ CCND3+ NMYC+
Salaverria (2013)
40 (21)
Classique stade III/IV
55% de réarrangt CCND2 IGL/CCND2 (5 cas) Aucun réarrangt de CCND3
CCND2+ si réa Forte expression de SOX11
MCL CCND1 négatifs
Fu et al., Blood, 2005 Gesk et al., Blood, 2006
Herens et al., Blood, 2008 Wlodarska et al., Blood, 2008 Salaverria et al., Blood, 2013
Les plus fréquents des MCL CCND1 négatifs : MCL avec réarrangement de CCND2
Intérêt de la cytogénétique conventionnelle +++ -> identification des translocations rares -> anomalies associées +++ IHC : hyperexpression de CCND2 ou CCND3 non spécifique !
MCL CCND1 négatifs
Salaverria et al., Blood, 2013
Score MIPI : • Age
• ECOG-PS
• LDH
• Leucocytose
Index de prolifération Ki67 (indépendant du MIPI)
Forme blastoïde
MIPI score = [0.03535 age (years)] age (years)] + 0.6978 (if ECOG 1) + [1.367 log10(LDH/ULN)] + [0.9393 log10(WBC count)]
Hoster et al., Blood, 2008 Cortelazzo et al., Crit Rev Oncol hematol, 2012
Lymphomes du manteau : facteurs pronostiques
Caractéristique HR IC 95 p
MIPI (élevé) 3,8 (1,99-7,39) < 0,0001
Morphologie
(blastoide)
2,58 (1,30-5,12) 0,007
Caryotype
Complexe
2,37 (1,17-4,79) 0,017
En analyse multivariée, le caryotype complexe est la seule variable cytogénétique qui reste associé à une diminution de la survie et ce indépendamment du MIPI ou de la morphologie
Diapositive C Terre, GFCH oct 2014
Lymphomes du manteau : forme indolente
Xu et al., Leuk Research, 2013
Présentation sous forme « leucémique » pure (+/- splénomégalie) Caryotype non complexe
Diktor et al., Haematologica, 2009 Mozos et al., Haematologica, 2009
Expression nucléaire de SOX 11 aberrante dans les MCL : SOX11 positif dans : - 18/23 MCL CCND1+ - 7/14 Burkitt - 8/9 LA/LNH lymphoblastique B - 10/10 LNH lymphoblastique T - 2/3 prolymphocytaires T
SOX11 positif dans : - 50/54 MCL CCND1+ - 12/12 MCL CCND1 négatifs
Lymphomes du manteau : SOX11
Expression forte dans les MCL classiques, indépendante de la t(11;14) / CCND1+ Expression plus faible voire nulle dans les MCL « indolents »
Lymphomes du manteau : hyperexpression de SOX11
SOX11 : Sry-related High-Mobility-Group (HMG) box11 (Famille SOX-C) Facteur de transcription : Développement (différenciation); Neurogénèse : neurones, neurites Non exprimé dans les progéniteurs lymphoïdes ni dans les lymphocytes B matures normaux
L’impact pronostique du niveau d’expression de SOX11 n’est pas établi (controverses)
Xu et al., Leuk Research, 2013
Vegliante et al., Blood, 2013
Lymphomes du manteau : SOX11, oncogène des MCL ?
SOX11+ : croissance tumorale PAX5, cible directe de SOX11
Lymphomes du manteau : SOX11 et angiogénèse dans les MCL
Palomero et al., Blood, 2014
MCL SOX11 + : enrichissement en gènes impliqués dans l’angiogénèse
Lymphomes du manteau : profil mutationnel
Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma
Bea et al., PNAS, 2013
29 MCL 6 lignées
ATM : 41% SOX11+ CCND1 : 35% SOX11-, IGVHmut TP53 : 30% MLL2 : 14% WHSC1 (MMSET) : 10% SOX11+ MEF2B BIRC3 (API2) NOTCH1 NOTCH2
Kridel et al., Blood, 2012
Mutations de CCND1 Origine : hypermutation somatique dans le centre germinatif
Lymphomes du manteau : profil mutationnel
Bea et al., PNAS, 2013
Mutations de NOTCH1 : 10%, NOTCH2 : 5% Quasi-exclusivement au niveau du PEST domain
Lymphomes du manteau : profil mutationnel
Dave et al., Blood, 2013
Lymphomes du manteau : profil mutationnel
19,6%
14%
3%
6%
9%
Groupes fonctionnels / réseaux Profil mutationnel des MCL différent de celui des DLBCL, des Burkitt Pas de mutation MYD88, SF3B1, EZH2, CARD11
41%
CONCLUSIONS
Intérêt de la cytogénétique conventionnelle Sang, moelle : DSP30 + IL2 (72h) Signature cytogénétique Mais t(11;14) non spécifique des MCL MCL CCND1 négatif Anomalies cytogénétiques associées Utilité de la FISH : IG, CCND, NMYC Hyperexpression de SOX11, biomarqueur diagnostique Facteurs pronostiques des MCL : MIPI, forme blastoïde, complexité du caryotype Forme indolente : pas de marqueur clinique ou biologique unique pour l’identifier Faisceau d’arguments : présentation clinique, caryotype non complexe, absence d’expression de SOX11… Particularités du profil mutationnel des MCL : Recouvrement partiel avec d’autres hémopathies lymphoïdes B chroniques (ATM, TP53, BIRC3, MLL2, POT1, NOTCH1, NOTCH2) Mutations de CCND1 et WHSC1 : restreints aux MCL ?
Bea et al., PNAS, 2013
MCL et translocation variante t(11;14) : 10% des cas
FISH IGH/CCND1
der(10)(10pter->10q22::14q32->14q32::11q13->11qter)
MCL et translocation variante t(11;14) : 10% des cas
Lymphome Diagnostic
2009 2010 2011 2012 2013
Total patients exploités
1608 1851 2620 2537 3404
médiane 40 41 50 43 58
% succès 82 88 88 88 90
Min 0 30 46 67 72
Max 100 100 100 100 100
% d’anomalies 65 65 67 70 67
<50 6 7
50-80 20 34
>80 7 5
Délai (jours) 15 15 14 14 14
Nb centres > 28j 2 1 4 5
BILAN D’ACTIVITE DU GFCH - 2013
Inclus les SLP, exclus les lymphomes lymphocytiques et Hodgkin
Composition du groupe modifiée mais : % succès stable % anomalie stable Donc le regroupement lymphome + SLP – Hodgkin n’a pas eu beaucoup d’impact sur ces indicateurs