Post on 23-Mar-2016
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Le lupusComment le diagnostiquer ?
Comment l'expliquer ?Comment le traiter ?
Jean SibiliaRhumatologie, CHU de Strasbourg
Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"
Le lupus : ce qui a changé
Sa gravité se réduit
• La survie à 10 ans : - en Europe : 85% - en Chine : 60%
- au Canada : 88% - en Inde : 60%
- aux USA : 85% - en Malaisie : 70%
Mortalité
Athéromatose et thrombose
Infection
Activité de la maladie
Le rôle de l'apoptose dans le lupus
ICCNucléosome apoptotique + HMGB1
(1)
Nucléosome de cellules viables ou de cellules
apoptotiques sans HMGB1(2)
HMGB1 stabilise les nucléosomes (fixation à l'ADN)
HMGB1 est pro-inflammatoire en se fixant sur RAGE et TLR-2 et 4 et en induisant CD80/86 et HLA DR sur les CD
IL-1 ββββ, TNFIL-6IL-10
CDMacrophage
humain
TLR2
Seule la stimulation par des ICC contenant des nucléosomes + HMGB1 (présent dans le sérum de lupus) active des CPA.Urbonaviciute et al. J Exp Med 2008; 205 : 3007.
Pourquoi faire compliqué… quand l'on peut faire simple !!
Prévention et amélioration du lupus murin� ���� survie� ���� adénopathie� ���� protéinurie� Pas de modification des anti-ADN natifsRodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.
NZB/NZW
CRP humain IV (200µ)
L'effet de la CRP dans un modèle murin de lupus (NZB/NZW)
Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.
CRP
���� IL-10 lymphocytaire (immunosuppresseur)
���� CCL3 macrophagique
���� Phagocytose macrophagique
Activation du complément ??
Le rôle des FcγγγγR dans le lupus systémique
• La surexpression (même modérée < 30% des LB) de FcγγγγRIIB par les LB :
- réduit la sévérité de l'arthrite au collagène chez la souris C57BL/6 sans modifier son induction���� ���� IgG anti-collagène [���� réponse B T dépendante]
- réduit la mortalité et l'atteinte rénale des lupus spontanés de la souris MRL/Lpr
- n'a aucun effet sur la réponse anti-microbien contre le streptocoque malgré une ���� modérée des IgG anti-pneumococcique (sans modification des IgM et de la phagocytose)
Brownlie et al. J Exp Med 2008 : 883-95.
Le rôle des FcγγγγR dans le lupus systémique
• La surexpression de FcγγγγRIIB par les macrophages :- n'a aucun effet sur l'arthrite au collagène ou le lupus murin
- réduit la réponse anti-pneumococcique���� ���� phagocytose (sans modification des IgM anti-pneumocoque)
Brownlie et al. J Exp Med 2008 : 883-95.
(3)
HLA
FcγγγγRIIA/I
LTanti-SnRNP
Cellule en apoptose
LBanti-SnRNP
TLR
CDplasmacytoïdes
CRPCRP
CRPCRP
SnRNP
Auto-Acanti-SnRNP
Immuns complexes
Corps apoptotiques
ADN et ARN microbiens
SnRNP
IFNαααα
IFNαααα
(1)
(4)
(2)
Virus + +
Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP)(1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT.(2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP.(3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur FcγRIIA et I.(4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFNα sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).
Lupus : nouveaux concepts pathogéniques
3) Des anomalies de l'immunité innée dans le lupus
Une maladie auto-immune peut avoir des facettes auto-inflammatoires
Rôle de l'immunité innée dans le lupus
• Défaut de la phagocytose���� polymorphisme Fcγγγγ RIII A/B���� déficit en complément���� déficit en DNAases���� rôle de la CRP
• Induction de l'IFN αααα ���� rôle des PRR + TLR ���� TLR 3/7 : activateur���� TLR 9 : régulateur
Morita et al. Arthritis Rheum 2001; 44 : 2819-27. Papadimitraki et al. Arthritis Rheum 2006; 54 : 3601-11.Yu et al. International Immunol 2006; 18 : 1211-9. Benigni et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 1569-78.
Des anomalies de l'immunité innée dans le lupus
CD plasmacytoïde
IFNαααα
Activation du système immunitaire
Danger
L'axe pathogénique du lupus
IFN de type 1 (ou 2)
BAFF (B-cell activator factor of the TNF family) or BLyS
Activation des LB
Hyperexpression de plus de 200 gènes dépendant de l ’IFN αααα/ββββ
Baechler et al. PNAS 2003 ; 100 : 2610-5.Bennet et al. J Exp Med 2003 ; 197 : 711-23.
Crow et al. Curr Opinion Rheumatol 2004 ; 16 : 541-7.
La signature IFN αααα/ββββ dans le lupus
IFNαααα/ββββ/ωωωω ���� 13 IFN de type 1
Rôle de l'immunité innée dans le lupus
Lee et al. J Exp Med 2008; 205 : 2995-3006. Nacionales et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 3770-83.
C57BL/6BALB/c
Lupus à IC���� néphropathie avec anti-ADN
MyD88-/-TLR7 -/-TLR9 -/-IFNAR -/-TNF -/-FcγγγγRI-III -/-
Un lupus murin induit par le pristane dépendant de l'IFN αααα(via TLR7).
Pristane
X
Rôle de l'immunité innée dans le lupus
Lee et al. J Exp Med 2008; 205 : 2995-3006.
Un lupus murin induit par le pristane dépendant de l'IFN αααα(via TLR7).
Mécanisme d'action du pristane :• induit la synthèse d'IFN,• induit le recrutement des monocytes,• induit la synthèse d'auto-Ac.
Le pristane amplifie l'activation de TLR7 via MyD88 sans agir directement sur TLR7.
L'activation des Fcγγγγ RI/III par les IC ne modifie pas la production d'IFN αααα.
!
La saga des anti-Ro (SS-A)
TLR
IL-12/23 p40
Agression
IFNαααα
Ro 52(TRIM21)
LTh0 LTh17
LT
LBCPA LT activé
LB activé
IL-17
PNN
Auto-Ac(anti-Ro)
FcRγγγγIRF5
ICC
Complexes RNP
Ro/anti-Ro
-
+
Ro52 (TRIM21) = E3 ligase qui ubiquine différents membres de la famille IRF
•Induit par IFN αααα•Effets biphasiques ���� ubiquine IRF8 = ���� IL-12 p40
���� ubiquine IRF3/IRF5 = ���� IFNαααα Yoshimi et al. J Immunol 2009; 182 : 7527-38.
Les grandes avancées en auto-immunité : le rôle des infections
IL-12IFNββββ-γγγγTNF
����CD86
����CD83
TLR3
CD
La
ARN dsEBER 1-2
Infection par l'EBV
(1) Induction de la production de cytokines via TLR3(2) Induction de l'activation des CD
• Des ARN EBER sont présents dans le sérum des sujets infectés par l'EBV• EBER1 est relargué par les cellules infectées par EBV compléxé avec La
Iwakiri et al. J Exp Med 2009; 206 : 2091-9.
• Production préférentielle d'IFNαααα chez les femmes (vshommes) via TLR7 (p<0.0001 – 10-7)���� Seul le TLR7 (et pas le TLR9) intervient !���� Seul l'IFNαααα (et pas le TNFαααα) est surexprimé après stimulation de TLRL7 ou 9
Les femmes produisent plus d'IFNαααα via une "hypersensibilité" de TLR7
Berghöfer et al. J Immunol 2006; 177 : 2088-96.
TLR7 TNFαααα ?IFNαααα ?
PAMPsTLR9
PBLsains(n=344)175 femmes169 hommes
Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes
!
Quelle est l'influence du sexe et de l'âge sur l'activitéIFNαααα dans le lupus ?
Niewold et al. Arthritis Rheum 2008; 2113-9.
Association de l’haplotype de susceptibilité au LES d’IRF5 àl’activité IFN du sérum dans l’ensemble de la population
0,1
1
10
Act
ivité
IFN
sér
ique
P/P or N/P N/N or R/P N/R R/R
Génotype d’IRF5
(n = 91) (n = 78) (n = 30)
p = 0,025
p = 0,075
P : haplotype protecteur
N : haplotype neutre
R : haplotype de susceptibilité
Niewold et al. Arthritis Rheum 2008;58: 2481-7.
Restriction de l’association d’IRF5 à l’activité IFN sérique aux patients ayant un profil spécifique d’auto-anticorps
0,1
1
10
P/P or N/P N/N or R/P N/R R/R
100
P/P or N/P N/N or R/P N/R R/R P/P or N/P N/N or R/P N/R R/R
ENA-/DNA- ENA+/DNA-ou ENA-/DNA+
ENA+/DNA+
GénotypeIRF5
Profil auto-ac
p = 0,012
p = 0,038
(n = 34) (n = 35) (n = 13) (n = 23) (n = 15) (n = 4)(n = 13)(n = 28)(n = 34)
Act
ivité
IFN
sér
ique
ENA : anti-antigènes solubles (anti-SSA/SSB/RNP)
DNA : anti-ADN natif double-brin
Niewold et al. Arthritis Rheum 2008;58: 2481-7.
• Association entre polymorphismes d’IRF5 et activitéIFN du sérum au cours du LED
• Cette association n’est observée que chez les patients ayant un profil spécifique d’auto-anticorps
• Interaction originale entre facteurs génétiques et sécrétion d’anticorps pour augmenter la sécrétion d’IFN dans le sérum des patients lupiques
Niewold et al. Arthritis Rheum 2008;58: 2481-7.
(3)
HLA
FcγγγγRIIA/I
LTanti-SnRNP
Cellule en apoptose
LBanti-SnRNP
TLR
CDplasmacytoïdes
CRPCRP
CRPCRP
SnRNP
Auto-Acanti-SnRNP
Immuns complexes
Corps apoptotiques
ADN et ARN microbiens
SnRNP
IFNαααα
IFNαααα
(1)
(4)
(2)
Virus + +
Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP)(1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT.(2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP.(3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur FcγRIIA et I.(4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFNα sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).
Rôle de l'immunité innée dans la différenciation des LTh17
Torchinsky et al. Nature 2009; 458 : 78-82.
Cellules dendritiques
IL-6 TGFββββ
LT Différenciation des LT en LTh17
La phagocytose de débris d'apoptose non infectés induit la différenciation en LT reg.
!
Cellules apoptotiques infectées
PhosphatidylsérinePAMPsRTLR
Rôle de l'immunité innée dans la différenciation des LTh17
Torchinsky et al. Nature 2009; 458 : 78-82.
Si l'on bloque l'apoptose des cellules épithéliales intestinales infectées���� pas de différenciation des LT17 de la lamina propria.
Citrobacter rodentium���� modèle de l'infection humaine àEscherichia coli entérohémorragique.
!
Épithélium digestif murin
Citrobacter rodentium
CD
LT
CD
LT
CD
!
Lamina propria
Rôle de l'IL-17 en synergie avec BAFF dans la pathogénie du lupus
LB
TWIST1
NF-KB
IL-17A
Survie (Bfl-1, Bcl-XL)
BAFF
Prolifération
Différenciation (Ig)
L'IL-17 seul ou en synergie avec BAFF régule les LB.Les taux d'IL-17 sériques sont élevés dans le lupus.Doreau et al. Nature Immunol 2009
!
Le rôle de CXCR4/CXCL12 dans les maladies auto-immunes
NZB/NZWBXSB
MRL/LPR
���� CXCL12 LT
���� CXCR4
LB
CXCR4
Efficacitéthérapeutique et préventive d'un peptide antagoniste de CXCR4Rein lupique
Hyperexpression de CXCR4 par les LT et les LB du lupus avec une corrélation pour les LB avec le SLEDAI (surtout en cas d'atteinte rénale)
!
Wang et al. J Immunol 2009 (in press).
Le rôle de CXCR4/CXCL12 dans les maladies auto-immunes
CXCR4 Attraction des LT dans les centres germinatifs
WHIM syndrome (CXCR4 -/-) ���� hypogammaglobulinémieHernandez et al. Nat Genet 2003; 34:70-4.
!
Prot. G+
LT CD4LB
Cellulesrésidentes
CXCL12
Wang et al. J Immunol 2009 (in press).
Le poids de la génétique dans le lupus
Agressions endogènes ou de l'environnement (UV, virus, médicament)
Lésions cellulaires TREX1
Débris d'apoptose
TLR
Cellule dendritique
STAT 4PTPN 22
IL-21
TCR
HLA
LT et NK
BANK 1BLK
STAT-4Bcl2A1/MCL1
Auto-Ac + auto-Ag (IC)LB
IFNααααIFNγγγγ
+
ICAM1 ICAM1
ITGAM1 ITGAM1
Vaisseaux
Polynucléaire
FCGR2A FCGR2A
FCGR2A
Réponse immunitaire adaptative Réponse immunitaire i nnée
Macrophages
STAT4MyD88
IRF5 et 7PDC1
IFN R
C1,2,4
C1,2,4
Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ?
NZWDBA1
129/SVJ
B6B1CG/C
Ac anti-GBM lapin (IV)
Néphropathie Pas de néphropathie
���� Etude transcriptomique (microarray) du cortex rénal des 5 espèces de souris.
3 espèces de souris
2 espèces de souris
Liu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.
Liu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.
Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ?
• Dans les 3 espèces de souris susceptibles à l'apparition d'une atteinte rénale après IV d'anti-GBM (versus les 2 espèces "insensibles")���� Sous-expression de 50 gènes dont 10 de la famille des kallicréines
���� confirmées en PCR et WB et la mesure de l'activité enzymatique urinaire
Le niveau basal de kallicréine est le même dans toutes les espèces.
Le complexe des gènes de la kallicréine (Chr7 murin) est induit dans le locus de susceptibilité Sle3
���� Rôle néphroprotecteur des kallicréines (serines élastases)- Régulation de l'apoptose
- Régulation de l'inflammation/oxydation
- Régulation de la fibroseLiu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.
Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ?
!
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Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ?
• Le rôle néphroprotecteur des kallicréines
- Le blocage des bradykinines de la voie de kallicréines aggrave l'atteinte rénale
Les agonistes des kallicréines (bradykinines) réduisent l'atteinte rénale
- Les souris "susceptibles" ont des polymorphismes régulateurs des promoteurs de 5 gènes Klk particuliers, entraînant des modifications de la fixation des facteurs de transcription
- Le lupus chez l'homme est associé au promoteur de KLK1 et KLK3 (19q13)
Résultat de 3 études indépendantsLiu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.
Comment traiter un lupus en 2010 ?
Le renouveau de l'hydroxychloroquine
• Son utilisation pourrait être optimiser … par un ajustement du dosageCorrélation efficacité/taux sérique (HPLC) dans la PRTett SE et al. J Rheumatol 2000;27:1656-60.
PHRC 2005 (JC Piette) dans le lupus
Le renouveau de l'hydroxychloroquine
• Son mécanisme d'action se précise … un inhibiteur de TLR 9Coban C et al. J Exp Med 2005;201:19-25.
TLR 9PAMPs IFNα/βα/βα/βα/β
Le renouveau de l'hydroxychloroquine
• Son utilité … et son innocuité dans la grossesse est démontréeCostedoat-Chalumeau et al. Arthritis Rheum 2003;48:3207-11.
Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !!
• MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses
Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !!
• MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses ����une efficacité comparable à celle du cyclophosphamide …avec une meilleure toléranceChan et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62. Ginzler et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28.Ong et al. Nephrology 2005;10:504-10.
• MMF en "entretien" dans les GN prolifératives diffuses���� une efficacité convaincanteContreras et al. N Engl J Med 2004;350:971-80.
Restons prudents dans les formes sévères
Un effet paradoxal de l'acide mycophénolique dans le lupus !
• Femme de 36 ans – CBP et lupus systémique avec SAPLNéphropathie glomérulaire (WHO classe IV) associée à une HTAp (72 mmHg)���� MP (3 x 1g) puis cyclophosphamide 1g/mois pendant 6 mois puis MMF (2 g/j)
• Après 2 mois, T°, polyarthrite, polynucléose���� régression à l'arrêt du MMF + corticoïdes (1 mg/kg)���� rechute à la reprise du MMF
Mécanisme :réaction pro-inflammatoire (à PNN) induite par la libération de cytokines sous l'effet de l'acide glucuronide (produitcatabolique du MMF) Kunon et al. Arthritis Rheum 2008; 59 : 754-6. Wieland et al. Clin Biochem 2000; 33 : 107-13.
MMF versus AZA dans le traitement d’entretien des néphropathies lupiques : étude de supériorité, randomisée MMF versus AZA en maintenance après une induction selon EUROLUPUS
• EUROLUPUS : 6 i.v. de CYC 500 mg tous les 15 jours + 750 mg solumédrol i.v. x 3/j relais prednisone orale 0,5 mg/kg avec décroissance progressive (2,5 mg/15 j jusqu’à 7,5 mg/j à M6)
Etude MAINTAIN : traitement d’entretien des néphrop athies lupiques
• Critères d’inclusion :protéinurie : > 0,5 g/jbiopsie rénale : néphropathie lupique classes III, IV, Vcou Vd
• Critères d’exclusion :MMF ou AZA ou CYC dans l’année ayant précédé l’inclusion
• Critère principal de jugement : délai avant rechute
ACR 2009 - D’après Houssiau (1150)
REUROLUPUS (n = 105)
AZA 2 mg/kg/j (n = 52)
MMF 2 g/j (n = 53)
S12 60 mois
REUROLUPUS (n = 105)
AZA 2 mg/kg/j (n = 52)
MMF 2 g/j (n = 53)
S12 60 mois
• Rechute définie par- récidive ou apparition d’un syndrome néphrotique- insuffisance rénale avec augmentation de la créatininémie en rapport
avec le lupus- ���� protéinurie des 24 h sur une période de 3 mois (valeur x 3)
pour les patients avec faible protéinurie initiale (0,5-1 g/24 h)
Caractéristiques des patients
0,1561917SLEDAI
0,8736,416,95ECLAM
0,8734955C3 sérique (mg/dl)
0,93110,9310,96Hémoglobine (g/dl)
0,7882,973,01Albumine sérique
0,1903,632,94Protéinurie des 24 h (g)
0,8341,011,02Créatininémie (mg/dl)
pMMF(n = 53)
AZA(n = 52)
ACR 2009 - D’après Houssiau (1150)
Etude MAINTAIN : traitement d’entretien des néphrop athies lupiques
MMF - Traitement des lupus articulaires
• Étude randomisée en double aveugle contre placebo dans le traitement des formesarticulaires de lupus
ACR 2009 - D’après Merrill (264)
� Le MMF peut constituer une alternative thérapeutique pour les formes articulaires de lupus
• Prednisone < 10 mg/j et HCQ autorisés, arrêt des autres immunosuppresseurs • Critère principal de jugement : BILAG C « articulaire » et persistance de moins de 25
% d’articulations douloureuses et gonflées par rapport à l’inclusion
• 1/3 des patients en réponse à 3 mois (4/13) et aucun sous placebo (p = 0,041) – 19/24 en réponse complète ou partielle à 6 mois
RPlacebo (n = 14)
MMF à doses croissantes (n = 13)
Dépomédrol 160 mg
MMF (n = 14)
M3 M6Phase randomisée Phase ouverte
RPlacebo (n = 14)
MMF à doses croissantes (n = 13)
Dépomédrol 160 mg
MMF (n = 14)
M3 M6Phase randomisée Phase ouverte
MMF - Facteurs d’ajustement thérapeutique dans le lupus
• Le métabolite actif du MMF est l’acide mycophénolique (MPA)• L’exposition au MPA est reflétée par l’aire sous la courbe (ASC) du dosage
de 0 à 12 h du MPA
ACR 2009 - D’après Arnaud (562)
• Une estimation Bayesienne de l’ASC0-12 h peut être faite à partir de 3 dosages seulement (1/2 h, 2 h et 3 h)
• Objectif : rechercher une corrélation entre l’activité lupique et l’ASC de 0 à 12 h du métabolite actif du MMF (MPA)
• 71 patients lupiques étudiés transversalement- maladie active le jour des dosages (SLEDAI ≥ 6)- doses stables de MMF depuis au moins 10 semaines
MPA ASC0-12 h
0
10
20
30
40
50
Con
cent
ratio
n de
MP
A (
µg/
ml)
0 2 4 6 8 10 12
Heures
MPA ASC0-12 h
0
10
20
30
40
50
Con
cent
ratio
n de
MP
A (
µg/
ml)
0 2 4 6 8 10 12
MPA ASC0-12 h
0
10
20
30
40
50
Con
cent
ratio
n de
MP
A (
µg/
ml)
0 2 4 6 8 10 12
Heures
Résultats• Association significative entre ASC basse et lupus actif• ASC inversement corrélée au SLEDAI (r = -0,64 ; p < 0,0001)• La valeur seuil de 35 µg.h/ml permet d’obtenir le meilleur couple
sensibilité/spécificité de l’ASC associé à un lupus inactif
ACR 2009 - D’après Arnaud (562 et 270)
� L’efficacité du MMF dépend significativement de l’ASC0-12 h de son métabolite actif
� Une adaptation de dose en fonction de l’ASC devrait permettre un meilleur contrôle du lupus
La même équipe a démontré qu’en plus de la dose quotidienne de MMF, d’autres facteurs modulent la valeur de l’ASC0-12 h
- albuminémie- clairance de la créatinine
MMF - Facteurs d’ajustement thérapeutique dans le lupus
Lupus inactif(46,5 + 16,3 µg.h/ml)
[n = 45]
Lupus actif(26,8 + 13,6 µg.h/ml)
[n = 26]
0
20
40
60
80
100
MP
A (
µg.
h/m
l)
p < 0,0001
Lupus inactif(46,5 + 16,3 µg.h/ml)
[n = 45]
Lupus actif(26,8 + 13,6 µg.h/ml)
[n = 26]
0
20
40
60
80
100
MP
A (
µg.
h/m
l)
p < 0,0001
D'autres molécules modulatrices des LT !
• Le tacrolimus per os���� efficacité dans des néphropathies prolifératives diffusesMok et al. Kidney Int 2005;68:813-7.
• L'abatacept (CTLA-4 Ig)
Davidson et al. Lupus 2005;14:197-203.
L'évaluation est en coursTCR
CPAHLA LT
CD28 -CTLA-4 Ig
B7.2
B7.1
LTCPA
HLA
B7.2
B7.1 CD28 +
TCR
• Étude de phase II visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’abatacept dans le lupus. Première étude dans cette indicationInclusion :
- Polyarthrite (55%), lupus discoïde (34%) ou atteinte séreuse (11%)- Poussée de lupus définie par BILAG A ou B
ACR 2008 - D’après Merrill (L15)
Abatacept dans le traitement du lupus
À l’inclusion tous les patients reçoivent 30 mg/j d e prednisone (ou équivalent) et la décroissance débute pour certains à J29, pour les autres à J57
Décroissance des corticoïdes
Critère de jugement principal :
nouvelle adjudication en rechute BILAG A ou B après la décroissance des corticoïdes et sur période de 1 an
Screening J1
Placebo i.v. (n = 59)
Randomisation(2:1)
Abatacept i.v. (~10 mg/kg ; n = 121)
1 an
À l’inclusion tous les patients reçoivent 30 mg/j d e prednisone (ou équivalent) et la décroissance débute pour certains à J29, pour les autres à J57
Décroissance des corticoïdes
Critère de jugement principal :
nouvelle adjudication en rechute BILAG A ou B après la décroissance des corticoïdes et sur période de 1 an
Screening J1
Placebo i.v. (n = 59)
Randomisation(2:1)
Abatacept i.v. (~10 mg/kg ; n = 121)
1 an
• Résultats
- Pas d’efficacité de l’abatacept sur la survenue de nouvelles rechutes sur 1 an
- Pas d’amélioration significative des critères secondaires
* Rechute dans les 6 premiers mois* Nombre total de rechutes sur 1 an
* Délai avant nouvelle rechute* Pourcentage de patients en rechute
dans les 2 mois suivant la baisse de la corticothérapie sous 7,5 mg/j
ACR 2008 - D’après Merrill (L15)
Pat
ient
s en
rec
hute
BIL
AG
A o
u B
à
l’une
des
vis
ites
(≤1
an)
[%]
0
20
40
60
80
100
79,7 %(94/118)
82,5 %(47/57)
Abatacept(n = 118)
Placebo (n = 57)
Pat
ient
s en
rec
hute
BIL
AG
A o
u B
à
l’une
des
vis
ites
(≤1
an)
[%]
0
20
40
60
80
100
79,7 %(94/118)
82,5 %(47/57)
Abatacept(n = 118)
Placebo (n = 57)
Abatacept dans le traitement du lupus
• Résultats- Supériorité de l’abatacept/placebo pour
* amélioration de la qualité de vie
* fatigue et troubles du sommeil
- Analyse post-hoc : patients en rechute sur 1 an d’après le médecin : Abatacept 63,6% versus placebo 84,4% (57% versus 84,4% dans le sous-groupe polyarthrite)
• Tolérance : pas de différence entre les 2 groupes
➜ Étude de phase II ne montrant pas de supériorité de l’abatacept sur le placebo
ACR 2008 - D’après Merrill (L15)
Abatacept dans le traitement du lupus
Une nouvelle stratégie prometteuse …les biomédicaments anti-lymphocyte B !
Une nouvelle stratégie prometteuse …les biomédicaments anti-lymphocyte B !
Actuellement, plus de 200 lupus sévères (souvent réfractaires) ont été traités par rituximab … et publ iés
• Une efficacité dans 80% des cas … mais 35% sont traités conjointement par cyclophosphamide …
Aucune étude randomisée Sfikakis et al. Curr Opin Rheumatol 2005;17:550-7.
Gottenberg et al. Ann Rheum Dis 2005;64:913-20.
• Une bonne tolérance mais quelques maladies sériques
ACR 2008 - D’après Merrill (L12)
Étude EXPLORER : évaluation du RTX dans le traiteme nt de lupus modérés à sévères. Essai randomisé 2/1 contre p lacebo (n = 257)• Diagnostic de lupus selon critères ACR avec présence
obligatoire d’Ac antinucléaires• Inclusion de lupus actifs définis par :
- ≥≥≥≥ 1 domaine avec score A du BILAG ou
- ≥≥≥≥ 2 domaines avec score B du BILAG- traitement immunosuppresseur en cours stable (MTX ou AZA
ou MMF)
• Exclusion des patients avec atteinte neurologique ou avec glomérulonéphrite modérée à sévère active ou lupus nécessitant une corticothérapie ≥≥≥≥ 1 mg/kg/j
Rituximab dans le traitement du lupus
• Critère principal de jugement : Patient en réponse clinique majeure (RCM) ou partielle (RCP) [indice composite basé sur l’absence de rechute et le score BILAG]
• Assignation randomisée au RTX ou au placebo ET à l’un des trois régimes de corticothérapie (0,5 ou 0,75 ou 1 mg/kg/j)
• À l’inclusion :- Corticothérapie au long cours : 55 % des patients
- ≥≥≥≥ 70 % des patients sous MMF ou AZA- BILAG moyen 14 – SELENA SLEDAI moyen 11
Etude EXPLORER
ACR 2008 - D’après Merrill (L12)
S1
Screening
RTX (n = 169)
Placebo (n = 88)
PrednisonePériode de suivi
S78
S52S10S24 et S26
(Jour 168 et 182)S1 et S2
(Jour 1 et 15)
= perfusions ; 2 x 1 000 mg RTX/placebo i.v.
= prednisone (instaurée au screening et jusqu’à la fin de l’étude)
S1
Screening
RTX (n = 169)
Placebo (n = 88)
PrednisonePériode de suivi
S78
S52S10S24 et S26
(Jour 168 et 182)S1 et S2
(Jour 1 et 15)
= perfusions ; 2 x 1 000 mg RTX/placebo i.v.
= prednisone (instaurée au screening et jusqu’à la fin de l’étude)
ACR 2008 - D’après Merrill (L12)
• Résultats- Pas de supériorité du RTX/placebo sur
critère principal de jugement (sauf sous-groupe de patients afro-américains et hispaniques)
- Pas de différence sur les critères secondaires
* Aire sous la courbe BILAG
* Pourcentage de patients ≤≤≤≤ BILAG C àS24
* Délai moyen avant rechute* Score BILAG moyen sur 52 semaines
Etude EXPLORER
63 119 11 29 14 21 25 50Non-
répondeursRéponsecliniquepartielle
RCM + RCP
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pat
ient
s (%
)
71,670,4
12,5
17,215,9
12,4
28,4 29,6
Placebo
RTX
p = 0,98
Répondeurs
Réponsecliniquemajeure
63 119 11 29 14 21 25 50Non-
répondeursRéponsecliniquepartielle
RCM + RCP
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pat
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s (%
)
71,670,4
12,5
17,215,9
12,4
28,4 29,6
Placebo
RTX
p = 0,98
Répondeurs
Réponsecliniquemajeure
ACR 2008 - D’après Merrill (L12)
• Résultats :���� significative des anti-ADN dans le groupe RTX (p < 0,005) et des fractions C3 et C4 du complément
• Tolérance comparable sauf excès d’infections virales herpétiques dans le groupe RTX (15,4 % versus 8 %)
���� Pas d’efficacité démontrée dans cette première étude randomisée contre placebo de lupus extrarénaux
Etude EXPLORER
Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab
• Efficacité du RTX dans le traitement des néphropathies lupiques de classe III ou IV de l’OMS en association à un traitement d’attaque par MMF et corticothérapie
- 2 groupes de traitement : RTX (n = 72) versus placebo (n = 72)- évaluation à la 52e semaine
ACR 2009 - D’après Furie (1149)
S1 et S2(J1 et J15)
S24 et S26(J168 et J182)
Screening
Rituximab + MMF (n = 72)
� Prednisone
Placebo + MMF (n = 72) Suivi
S78S52S16
Perfusion RTX ou PBO
1 000 mg i.v. méthylprednisolone donné à J1 puis J2, J3 ou J4
S1 et S2(J1 et J15)
S24 et S26(J168 et J182)
Screening
Rituximab + MMF (n = 72)
� Prednisone
Placebo + MMF (n = 72) Suivi
S78S52S16S1 et S2(J1 et J15)
S24 et S26(J168 et J182)
S1 et S2(J1 et J15)
S24 et S26(J168 et J182)
Screening
Rituximab + MMF (n = 72)
� Prednisone
Placebo + MMF (n = 72) Suivi
S78S52S16
Perfusion RTX ou PBO
1 000 mg i.v. méthylprednisolone donné à J1 puis J2, J3 ou J4
Perfusion RTX ou PBO
1 000 mg i.v. méthylprednisolone donné à J1 puis J2, J3 ou J4
Critères de jugement• Réponse complète
- Normalisation de la créatininémie OU ≤ 15 % de la valeur à l’inclusion si celle-ci est dans la fourchette de normalité du laboratoire
- sédiment urinaire normal- ratio protéinurie/créatininurie < 0,5
• Réponse partielle- réduction de 15 % de la valeur de la créatininémie àl’inclusion - absence d’aggravation du sédiment urinaire- 50 % d’amélioration du ratio protéinurie/créatininu rie ET
* si ratio ≤ 3 à l’inclusion ���� ratio < 1* si ratio > 3 à l’inclusion���� ratio < 3
• Absence de réponse- critères précédents non remplis- patients sortis d’étude ou nécessitant un autre immunosuppresseur
ACR 2009 - D’après Furie (1149)
Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab
ACR 2009 - D’après Furie et al. (1149)
61 (84,7 %)
66 (91,7)
15,3 (6,2)
24 (33,3)
48 (66,7)
23 (31,9)
2,6 (0,7)
96,0 (51,1)
20 (27,8)
52 (72,2)
1,0 (0,5)
4,2 (3,0)
Placebo(n = 72)
2,7 (0,8)Albuminémie, g/l, moyenne (SD)
15,3 (6,4)Score BILAG global, moyenne (SD)
66 (91,7)ANA ou anti-ADN natif positifs à l’inclusion, n (%)
59 (81,9 %)
Anti-ADN natif,
> 30, n (%)
25 (34,7)
47 (65,3)
26 (36,1)
Classification ISN/RPS, n (%)
Classe III
Classe IV
Classe V (coexistante)
87,7 (34,9)
17 (23,6)
55 (76,4)
Clairance estimée (ml/mn), moyenne (SD)
< 60, n (%)
> 60, n (%)
1,0 (0,5)Créatininémie, mg/dl, moyenne (SD)
3,8 (2,8)Ratio protéinurie/créatininurie, moyenne (SD)
Rituximab(n = 72)
Caractéristiques des patients inclus
Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab
• Pas de différence entre les 2 groupes en termes d’épargne cortisonique• 8 sorties d’étude pour changement d’immunosuppresseur
- 8 dans le groupe placebo pour du CYC- 1 dans le groupe RTX pour de l’AZA
ACR 2009 - D’après Furie (1149)
� Pas d’efficacité démontrée pour le RTX dans les néphropathies lupiques en addition au MMF en traitement d’attaque
� Bon profil de tolérance du RTX
Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab
Patients répondeurs à S52
RRC + RRP : 46 % (PLA) versus 57 % (RTX) [p = 0,18]
60
40
30
0
Pat
ient
s (%
)
10
50
Placebo (n = 72)
Rituximab (n = 72)30,626,4
15,3
p = 0,55
30,6
54,1
43
Réponse rénale complète (RRC)
Réponse rénale partielle (RRP)
Non-réponse(NR)
20
Patients répondeurs à S52
RRC + RRP : 46 % (PLA) versus 57 % (RTX) [p = 0,18]
60
40
30
0
Pat
ient
s (%
)
10
50
Placebo (n = 72)
Rituximab (n = 72)30,626,4
15,3
p = 0,55
30,6
54,1
43
Réponse rénale complète (RRC)
Réponse rénale partielle (RRP)
Non-réponse(NR)
20
Efficacité du Rituximab dans le lupus systémique résistant aux immunosuppresseurs
• Etude ouverte / 6 mois16 lupus systémiques
- Age moyen : 37 ans (19-56)- Évolution 10.5 ans (1-24)- Activité : 1 BILAG A
2 BILAG B- Pas de réponse aux immunosuppresseurs (incluant le
cyclophosphamide utilisé chez 15/16 patients (6.5g total (2.8-14.7)
���� Rituximab (4 x 375 mg/m²) S1, S2, S3 et S4 + Cyclophosphamides 0.5 g/m² S1 et S4
Jonsdottir et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 330-4.
Efficacité du Rituximab dans le lupus systémique résistant aux immunosuppresseurs
• ���� SLEDAI 12.1 (SD 2.2) à 4.7 (SD 1.1)
• Rémission (SLEDAI < 3) chez 9/16 patients
• Réponse BILAG chez 15/16
• Réduction des IgG et IgA (pas des IgM) anti-ADN Jonsdottir et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 330-4.
CPA CPACellules épithéliales
NK-KB
TACI BCMABAFF R
BR3APRIL R (?)
Survie et prolifération
APRIL BAFF
Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 3253-65.
LB
TACI-Fc(Atacicept)
Anti-BAFF(Belimumab)
BR3-Fc
Anti-BR3
Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !
Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52
Belimumab dans le traitement du lupus – étude de phase III• 865 lupus actifs avec exclusion des formes sévères rénales et atteintes
neurologiques centrales• Critères d’inclusion
- SELENA-SLEDAI ≥ 6- ANA et/ou anti-ADN- traitement en cours stable sur 30 jours au moins
* 40 % sous immunosuppresseurs* 70 % sous hydroxychloroquine
* 70 % sous prednisone > 7,5 mg/j
ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)
Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52
Belimumab dans le traitement du lupus – étude de phase III• 3 groupes : traitement J0, J15, J30 puis tous les mois pendant 48
semaines
ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)
• Critère principal : réponse à S52 d’un score composite SRI (SLE Responder Index)
- ≥ 4 points du score de SLEDAI
Et
- pas de rechute BILAG 1A ou 2B
Et
- pas d’aggravation de l’échelle d’appréciation du clinicien (< 0,3 point)
RPlacebo (n = 287)
Belimumab 1 mg/kg (n = 288)
Belimumab 10 mg/kg (n = 290)
RPlacebo (n = 287)
Belimumab 1 mg/kg (n = 288)
Belimumab 10 mg/kg (n = 290)
Patients répondeurs à S52 sur le critère SRI (ITT)
� Efficacité du belimumab dans le lupus avec autoanticorps et dans les formes non sévères neurologiques ou rénales
� Bon profil de tolérance du belimumab ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)
Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52
p < 0,013
p = 0,0006
43,651,4
57,6
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo(n = 287)
Belimumab 1 mg/kg(n = 288)
Belimumab 10 mg/kg(n = 290)
Rép
onde
urs
SR
I (%
)p < 0,013
p = 0,0006
43,651,4
57,6
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo(n = 287)
Belimumab 1 mg/kg(n = 288)
Belimumab 10 mg/kg(n = 290)
Rép
onde
urs
SR
I (%
)
ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)
Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52
Effet sur l’épargne cortisonique
Réponse en fonction du temps
Placebo
# p < 0,001
** p < 0,01
* p < 0,05
57,6 %51,4 %43,6 %
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semaines de visite
0
20
40
60
SLE
res
pond
erin
dex
Rép
onde
urs
(%)* # # # #** **# **** ** ** ** *
10 mg/kg1 mg/kg
10 mg/kg1 mg/kgPlacebo
# p < 0,001
** p < 0,01
* p < 0,05
27,7 %
23,0 %
17,7 %
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semaines de visite
0
10
20
30
Pat
ient
s so
us c
ortic
oïde
s (%
)
avec
réd
uctio
n de
dos
e >
50 %
#** #* ** ******
Effet sur l’épargne cortisonique
Réponse en fonction du temps
Placebo
# p < 0,001
** p < 0,01
* p < 0,05
57,6 %51,4 %43,6 %
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semaines de visite
0
20
40
60
SLE
res
pond
erin
dex
Rép
onde
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(%)* # # # #** **# **** ** ** ** *
10 mg/kg1 mg/kg
10 mg/kg1 mg/kgPlacebo
# p < 0,001
** p < 0,01
* p < 0,05
27,7 %
23,0 %
17,7 %
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semaines de visite
0
10
20
30
Pat
ient
s so
us c
ortic
oïde
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avec
réd
uctio
n de
dos
e >
50 %
#** #* ** ******
• Tolérance- identique dans les groupes- aucune tumeur
� Efficacité du belimumab dans le lupus avec autoanticorps et dans les formes non sévères neurologiques ou rénales
� Bons profils de tolérance du belimumab ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)
Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52
10 mg/kg1 mg/kgPlacebo
p = 0,0055 p = 0,1342Délai avant rechute sévère
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 520
10
20
30
Rec
hute
sév
ère
de lu
pus
(%)
Semaines de visite
10 mg/kg1 mg/kgPlacebo
p = 0,0055 p = 0,1342Délai avant rechute sévère
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 520
10
20
30
Rec
hute
sév
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pus
(%)
Semaines de visite
Délai avant rechute sévère
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 520
10
20
30
Rec
hute
sév
ère
de lu
pus
(%)
Semaines de visite
0,760,57Hazard-ratio
23,0 %17,7 %13,8 %Taux de rechutes
Placebo1 mg/kg10 mg/kg
Les nouvelles pistes thérapeutiques : les autres thérapeutiques anti-lymphocytes B
• Cible : inhibition des lymphocytes B dans les maladies auto-immunes• Principe : le co-engagement d’un composant du complexe du récepteur des
lymphocytes B (CD19) et du récepteur inhibiteur FcγγγγRIIb pourrait inhiber l’activation lymphocytaire B
• Expérience- des lymphocytes B de patients lupiques et de témoins ont été isolés à partir du sang
périphérique- l’activation lymphocytaire B (traduite par l’induct ion d’un flux calcique) est bloquée par
XmAb5871 des patients lupiques et de témoins
ACR 2009 - D’après Chu (675)
� XmAb5871 pourrait constituer une nouvelle arme thérapeutique anti-lymphocyte B
Fc
Fab
� XmAb5871
- domaine Fab : anti-CD19 humanisé
- domaine Fc : agoniste FcgRIIBFc
Fab
Fc
Fab
� XmAb5871
- domaine Fab : anti-CD19 humanisé
- domaine Fc : agoniste FcgRIIB
Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée …la "vaccination peptidique"
Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"
Induction d'une tolérance
non spécifique
CDR1(anti-ADN natif)
U1 RNP
Histone
TGFββββ
T reg (CD4+ CD25+)
Eilat et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:1148-53. Monneaux et al. J Immunol 2005;175:5839-47. Hahn et a. J Immunol 2005;175:7728-37.
Le peptide P140 (U1 70KD 131-151) pourrait avoir un effet immunomodulateur dans le lupus humain
• Etude ouverte (phase II) : 20 patients3 x 200µg (1) ou 3 x 1000µg (2) toutes les 2 semaines
• ���� de 20% du taux d'Ig anti-ADNn dans le groupe (1)Pas d'effet significatif sur les ANA, les ENA et les anti-cardiolipinesPas d'Ac anti-U1 70KD (p140) chez les patients
• ���� SLEDAI et EVA médecin dans le groupe (1)• Pas de problème de tolérance
!
Muller et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3873-83.
Le phosphopeptide P140 : un mécanisme d'action original
Etude chez la souris MRL/Lpr
HSC 70
p140APC
Cellules de l'immunité
LT CD4
LT cytotoxique
Apoptose
LTγγγγ-δδδδ
TCR
IFNγγγγTNFαααα
Granzyme BLT CD4LT CD8
LB
Page et al. Plos One 2009; 4 e5273 : 1-12.
Les immunomanipulations du futur
Des Ac anti-IFN dans le lupus ?
• Ac anti-IFN αααα/ββββ ���� aggrave le lupus murinEffet bénéfique de l'IFNββββ chez la souris MRL/Lpr
• Ac anti-IFN αααα ���� effet bénéfique ?
Autres stratégies anti-IFN :
• Ac anti-récepteur de l'IFN (IFN – AR1)
• IRF-7 (IFN regulating-factor 7)
Schwarting et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16 : 3264-72.Aron et al. J Immunol 2004; 173 : 2134-42.Santiago-Rabeb et al. J Exp Med 2003; 197 : 777-81.
Résultats
• Neutralisation de la signature IFNα mesurée par le profil d’expression génique de lymphocytes périphériques
- J4 : 98 % de neutralisation - J84 : 58 % de neutralisation
• Effet visible sur des lésions cutanées
ACR 2007 – D’après Wallace (1315)
J0 J7 J14 J28
Traitement anti-IFN α au cours du lupus
Les nouvelles pistes thérapeutiques : les inhibiteurs de protéasome
• Il existe 2 types de protéasomes- la forme constitutive, qui est exprimée
par la plupart des cellules- la forme inductible, ou immunoprotéasome, qui est
exprimée par les cellules de la lignée lymphoïde et myéloïde, et induite en particulier par l’IFN α
• 3 inhibiteurs du protéasome sont actuellement disponibles
- le bortézomib et le carfilzomib, qui ciblent les 2 types de protéasome
- le PR-957, qui ne cible que l’immunoprotéasome (LMP7) et qui est en développement dans les maladies auto-immunes
ACR 2009 - D’après Looney (579)
ß6ß7
ß4 ß3
ß5
ß1
ß2
ß6ß7
ß4 ß3
LMP7
LMP2
MECL1
• PR-957 est efficace pour réduire le score d’arthrite dans le modèle animal d’arthrite au collagène
• L’efficacité du PR-957 est suggérée in vitro chez l’homme
- réduction de la production d’IFN α par des PBMC (Cellules mononucléées du sang périphérique) stimulés par des agonistes de TLR3 et TLR9
- réduction de la prolifération et la différenciation des lymphocytes B (production d’immunoglobulines IgG et IgM)
ACR 2009 - D’après Looney (579)
� Le PR-957 pourrait être évalué dans les maladies auto-immunes comme le lupus, le syndrome de Sjögren ou la PR
Les nouvelles pistes thérapeutiques : les inhibiteurs de protéasome
Effet clinique du PR-957
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10 12 14
Jours après immunisation
Sco
re c
liniq
ue
Vecteur
10 mg/kg PR-957
10 mg/kg ETN
Effet clinique du PR-957
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10 12 14
Jours après immunisation
Sco
re c
liniq
ue
Vecteur
10 mg/kg PR-957
10 mg/kg ETN
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10 12 14
Jours après immunisation
Sco
re c
liniq
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Vecteur
10 mg/kg PR-957
10 mg/kg ETN
Pourquoi faire compliqué… quand on peut faire simple !!
Rôle de la vitamine D :
• ���� prolifération des LT (Th1)
• ���� induction de LT reg (Fox p3)
• ���� induction de LTh17 par ���� de l' IL-6 ?
• ���� activation des LB ���� ���� Ig
• ���� maturation des CD
• ���� peptides anti-microbien (cathelicidine)
VDRRXR
1.25OH D3
LB, LTMacrophage
DC
RXR : retinoid X receptor
VDRE : vit D response elements
VDRE
Pourquoi faire compliqué… quand on peut faire simple
La vitamine D … un petit complément pour de gros bén éfices ??
Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple
La vitamine D … un petit complément pour de gros bén éfices ??
• Des données épidémiologiques : un déficit en 25OHD3 dans le lupus
- 25OHD3 : 11.5 mg/ml dans LES versus 54.6 mg/ml dans PR et 59.2 mg/ml chez les témoins (étude à Shangai)Chen et al. J Immunol 2007; 179 : 1634-47.
- 25OHD3 : 15.5 mg/ml dans LES afro-américains versus 31.3 mg/ml dans PR et 59.2 mg/ml chez les LES caucasoïdes
• Des données cliniques : une corrélation entre le déficit en 25OHD3 et l'activité de la maladie
Données controverséesChen et al. J Immunol 2007; 170 : 1634-40.Cutulo et al. Lupus 2008; 17 : 6-10.Kamen et al. Curr Opin Rheumatol 2008; 20 : 332-7.
Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple
• A 12 mois :
- ���� corticoïdes de 1.33 mg/j (-0.06 à –2.75) (-22% (-36% à-5%)) (p=0.05) sous MTX
- ���� SLAM révisé de 0.86U (-1.71 à –0.02) (p=0.039) sous MTX
MTX + corticoïdes (7.1 +/- 9.7mg chez 54% des patients)
Placebo + corticoïdes (4.9 +/- 6mg chez 49% des patients)
n=41
n=45
Fortin et al. Arthritis Rheum 2008; 59 : 1796-804.
Effet d'épargne cortisonique du Méthotrexate
L'effet des acides gras polyinsaturés ωωωω-3 dans le lupus systémique
Etude randomisée contrôle vs placebo
ωωωω-3 3g/j
Placebo
n=30
n=3024 sem
• SLAM-R• BILAG• FMD (flow-mediated dilation) de l'artère brachiale• Platelet 8 – isoprostanes
Wright et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 841-8.
Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple
Résultats • SLAM-R : 9.4 (SD 3.5) ���� 6.3 (SD 3.2) p < 0.001• BILAG : 13.6 (SD 6.0) ���� 6.7 (SD 3.8) p < 0.001• FMD : 3% (-0.5-8.7) ���� 8.9% (1.3 – 16.9) p < 0.001• Plat-8-isoprostane : 177 pg/mg prot (23-377) ���� 90 pg/mg prot
(32-182) p=0.007
Les AG polyinsaturés améliorent l'activité de la maladie, la fonction endothéliale et le stress oxydatif.
Wright et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 841-8.
L'effet des acides gras polyinsaturés ωωωω-3 dans le lupus systémique
Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple
L'arsenic … un poison pour les cellules auto-réactives !
AS2O3(arsenic trioxyde)
MRL/Lpr Activation des caspases���� Elimination des LT activés
1) ���� du syndrome lymphoprolifératif2) ���� anti-ADN et FR3) ���� TNF, IL-18, IFN γγγγ, NO
Effet protecteur et curatif de l'arsenicBobe et al. Blood 2006;108:3967-75 .
Recommandations de l'EULAR pour la prise en charge d'un lupus systémique
La stratégie thérapeutique
• Dans un lupus systémique sans atteinte viscérale majeure, les anti-paludéens et/ou les corticoïdes sont bénéfiques et peuvent être utilisés.
• Les AINS peuvent être utilisés pendant des périodes limitées chez les patients avec des faibles risques de complications.
• Chez les patients non-contrôlés par les corticoïdes ou ne pouvant pas réduire de façon acceptable leur dose, des immunosuppresseurs comme l'azathioprine, le mycophénolate mofetil et le méthotrexate peuvent être discutés.
Bertsias et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 195-205.
Une révolution dans la prise en charge du lupus
(1) Attention au tabac et aux facteurs de risque d'athéromatose
(2) Bien manier les immunomodulateurs le renouveau de l'hydroxychloroquine l'avènement du mycophénolate mofetil utiliser le cyclophosphamide à bonne dose et …
bon escient
(3) Evaluer rapidement l'intérêt des inhibiteurs des lymphocytes B (rituximab)
(4) … confirmer et chercher de nouvelles pistes !!