Post on 03-Jun-2015
description
L’amodiaquine et les combinaisons thérapeutiques
Philippe BrasseurInstitut de Recherche pour le Développement,
Dakar, Sénégal
• La résistance à la chloroquine s’est étendue à la plupart des pays d’Afrique tropicale
• La résistance à la SP a gagné plusieurs pays d’Afrique de l’Est
• La monothérapie est compromise et l’on doit sauvegarder les molécules encore actives
• La bithérapie peut retarder l’apparition des résistances en attendant la mise sur le marché de nouvelles molécules
1975
100
80
60
40
20
CURE RATE (%)
CQ SP
Q
M25
QT
AM
M15
1980 1985 1990 1995 2000
Mécanismes de résistance aux antimalariques
• Les mutations des enzymes DHFR et DHPS (pyriméthamine, proguanil et sulfadoxine apparaît par degré selon le nombre de mutations concernées
• Atovaquone une seule mutation (gène codant pour le cyto. B) donne d’emblée une résistance totale
• Pour les quinoléines, il s’agit d’un mécanisme polygénétique:
- chloroquine (pfmdr1 et pfcrt)- mefloquine et halofantrine perdent leur efficacité
quand pfmdr1 est amplifié- artemisinine : pas de marqueur identifié
La sélection de parasites résistants ou moins sensibles à un antimalarique dépend de :
nombre total de parasites exposés et du temps d’expositionla concentration d’antimalariquela pharmacocinétique et la pharmacodynamie
- biodisponibilité - rapidité d’action (Parasite Reduction Ratio)- demi-vie
degré de résistance conférée par la mutation- complète (atovaquone)- partielle (gènes codant pour DHFR et DHPS)
degré de prémunition des patientsexposition du parasite à d’autres antimalariques sensibles
Arguments en faveur des associations avec les dérivés de l’artemisinine
• activité puissante et rapide avec réduction de la biomasse parasitaire et des symptomescliniques
• activité sur les P. falciparum multi-résistants• diminue le portage des gametocytes et le
risque de transmission en région de transmission faible ou modérée
• très bonne tolérance• peut retarder l’apparition de résistances
Critères d’une bithérapie idéale• Sites d’action différents pour les 2 composants• Action rapide et très efficace de l’un d’eux• Action + prolongée de l’autre• Pas d’interaction pharmacologique négative• Traitement de 3 jours maximum• Bonne tolérance et toxicité acceptable• Traitement actif sur toutes les formes
parasitaires• Co-formulation (2 composants en un même
comprimé)• Bon marché et accessible
Choix d’un partenaireChloroquine :
Mx d’activité 3h persistance de faibles doses plusieurs semainesrésistance élevée
Amodiaquine :
métabolisée en dérivés deséthylèsdemi-vie plasmatique élevée (18j)Peu de résistance croisée avec la chloroquine
SP :
demie-vie longueapparition rapide de résistance aux inhibiteurs de DHFR et DHPSaugmente les gamétocytes circulants
Choix d’un partenaireMefloquine :longue demi-vie (3 semaines)risque de sélection de mutants résistants si réinfection
Pyronaridine :bonne activitéDonnées insuffisantes :
pharmacocinétique, pharmacodynamie et toxicité
Luméfantrine :biodisponibilité variabledemi-vie de 3 à 6j
Pipéraquine :Amino-4-quinoléineRésistances in vitro ?
AS+S/P
AS + MQ
DHA + MQ
CQ, S/P
AS+AQ
AS+S/P
AS+CQAS + MQ
Coartem
Etudes cliniques des associations avec les dérivés de l’artemisinine
T2
Artesunate+
Mefloquine
résultats Artesunate + Mefloquine vs. Mefloquine
68,5%95%Thailande(Price, 1995)
72,8%99,4%Thailande(Nosten, 1994)
MQAS + MQ
ITT % de succès à J28
Artesunate+
Sulfadoxine-pyrimethamine
Monothérapies : amodiaquine, sulfadoxine/pyrimethamine, chloroquinevs association avec artesunate (4mg/kg/j x 3 j)
600
600
220
300
600
400400
426
59
420
321
recruitedSP 2746AQ 961CQ 759total 4466
résultats Artesunate+SP vs. SP
43,3%72,4%Kenya - W
35,9%53,6%Kenya -K
89,6%96,8%Gambie
SPAS + SP
ITT % de succès à J28
résultats Artesunate + SP vs. SP
95,7%97,9%Pérou
38,2%58,6%Ouganda
23,2%69,4%Malawi
SPAS + SP
ITT % de succès à J28
Uganda: Patients avec parasites
0102030405060708090
100
d0 d1 d2 d3
Jours de traitement
% p
osit
ive
SP+AS3SP+AS1SP
Kenya
0
10
20
30
40
d0 d7 d14 d21 d28
Jours de l'étude
% d
e ga
met
ocyt
es
SP+AS3SP+AS1SP
Artesunate + amodiaquine
Etudes Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate
Mlomp, Sénégal
Lambaréné,Gabon
Entosopia, Migori,Kenya
AS+AQ AQ p
Senegal 92,5% 93,6% 0,692
Gabon 97,9% 90,5% 0,031
Kenya 90,2% 72,4% 0,000
ITT - % de succès à J14
résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate
AS+AQ AQ p
Senegal 82,0% 81,0% 0,700
Gabon 89,0% 77,0% 0,043
Kenya 81,0% 41,0% 0,000
ITT - % de succès à J28
résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate
Sénégal: Patients avec parasites
0102030405060708090
100
d0 d1 d2 d3Jours de traitement
% p
ositi
fs
AQ+ASAQ
Sénégal
0
5
10
15
20
d0 d7 d14 d21 d28
Jours de l'étude
% a
vec
gam
etoc
ytes
AQ+AS
AQ
Amodiaquine /ArtesunateMlomp, Senegal (2000/2001)
Etudes des traitements par AS + AQ
• Evaluation de la sensibilité in vitro• Etude des marqueurs de résistance• Evaluation de la morbidité• Evaluation de la mortalité• Evaluation du comportement des
malades devant un accès fébrile• Evaluer le rapport coût de l’association
vs le coût de ce qui est pratiqué
District d’Oussouye
Sites des études
• Département d’Oussouye, Casamance, Sénégal• 70 000 habitants• Dispensaires : Oussouye, Mlomp, Kabrousse,
Djembereng, Elinkinde• Saison des pluies : Juillet - Novembre• Morbidité du paludisme : 52%• P. falciparum : 92%• Vecteur : A. gambiae• (25 piqures infectantes/personne/an)
Resultats
• Dans le district d’Oussouye à l’hivernage entre 2000 et 2003, 678 patients atteint de paludisme non compliqué à P. falciparum confirmé par GE ont été traités par artesunate (4mg/kg/j x 3j) plus amodiaquine (10mg/kg/j x 3j) et suivis 28 jours
• Taux de guérison à 28 jours (évaluation en ITT) : 95,8% (2000)94% (2001) 95,8% (2002)94,2% (2003)
Cas de paludisme confirmés retraités ayant reçu initialement quinine (QN) ou AS/AQ (CT) à Mlomp
3,21,7
6,31,2
9,52,9
221 QN408 CT
2002
1,72,6
4,42,6
6,15,2
708 QN305 CT
2001
2,42,3
7,71,4
10,13.7
927 QN218 CT
2000
2,84,77,5614 QN1998
% entre J28-J42
% avant J28
% retraités
patients traités
Evolution de la mortalité due au paludisme à Mlomp de 1985 à 2002
Tolérance et Sécurité
Etude de Pharmacovigilance
Total20032002
1468
99
162
885
322
814654Total
2277Kabrousse
8379Oussouye
516369Mlomp
193129Djembereng
Tolérance clinique
• Aucun effet indésirable grave• Effets secondaires pouvant être
rapportés au traitement :- Vomissement : 6%- Prurit : 14,8%- Céphalées : 8%
Examens biochimiques* différence moyenne entre admission (J0) et dernier jour de l’étude (J28)
° n = nombre de patients évalués
34+ 0,723+0,3Hématocrite (%)
32- 12,427- 3,54Creatinine(µmol/l)
33- 6,6729- 9,9Bilirubine(µmol/l)
33- 9,629- 2ALT (UI/L)
32- 14,528- 0,2AST (UI/L)
nDifférence moyenne
nDifférence moyenne
20012000Année
Examens hématologiques
0,36
0,35
p
8736,8(21-48)
896864(2233-12420)
J28
13335,2(21-48)
1336870(1890-13900)
J7
13837,5(18-48)
1387001(1350-21060)
J0
nHématocrite moyen (%)
nleucocytes moyen (µl)
2002-2003
Evolution de la chimiosensibilité in vitro de AS et AQ
Evolution de la chimiosensibilité in vitro de P. falciparum de 1997 à 2002 à Mlomp
* Pourcentages d’isolats sensibles (valeurs limites retenues : amodiaquine < 80 nM/L; monodeséthylamodiaquine < 60 nM/L; dihydro- artemisinine < 15 nM/L)
95%(38/40)
93,5%(29/31)
82,8%(24/29)
100%12/12)
Dihydro-artemisinine
81,3%(35/43)
77,4%(24/31)
71%(22/31)
Monodeséthyl-amodiaquine
91.3% *(42/46)
Amodiaquine
2002200120001997
Evaluation comparée des coûts des traitements
Résultats
On a observé que seulement 678 sur 1778 patients fébriles consultant pendant la période entre 2000 et 2001 à Mlomp et Oussouyeétaient porteurs de formes asexuées de Plasmodium falciparum soit
38%
Proportion de cas de fièvre avec goutte épaisse positive
010203040506070
< 1 1 to 5 6 to 9 10 to 12 13 to 15 16 to 25 > 25
groupes d'âge
% P
f+ge
%Pf+2000%Pf+2001
Evaluation des coûts• Coût proposé pour l’association artesunate plus
amodiaquine + 20% de frais de distribution :- adultes : 1,80 €- enfants : 1,02 € (0-6 ans)
1,38 € (6-12 ans)• Déployé sur une large échelle les prix pourraient
diminuer• Diagnostic : 0.30 € par GE• Consultation : enfant 0,076 €
adulte 0,15 €
• Efficacité du traitement de 3 jours :CQ < 50%Q (IM) 90% AS + AQ 95%
• Coûts moyens des traitements en € :
(prix de revient d’un traitement au niveau du district, y compris le coût du second traitement lors des échecs thérapeutiques, le prix des
seringues et des aiguilles pour l’injection de quinine, mais ne comportant pas les coûts indirect)
2,652,253,78> 131,891,562,266-12 0,911,562,260-5AS + AQCQQAge
Coûts des traitements
Le coût global annuel du traitement du paludisme pour le district d’Oussouye est estimé à :
15 449 € (si on traite toutes les fièvres par CQ ou Q en IM)
7 449 € (si on traite tous les cas de fièvre GE+ par CQ ou Q)
6 776 € (si on traite tous les cas de fièvre GE+ par AS+AQ)
Comparaison des coûts
• Traitement de toutes les fièvres par Q ou CQ
vs• Traitement des seules fièvres GE+
par Q ou CQ
Gain = 48%
Comparaison des coûts
• Traitement de toutes les fièvres par Q ou CQ
vs• Traitement de toutes les fièvres par
AS + AQ
Gain = 22,5%
Comparaison de coûts
• Traitement des fièvres GE+ par Q ou CQ
vs
• Traitement des fièvres GE+ par AS + AQGain = 15%
Objectifs 2003/2004
Etude de l’efficacité et de la tolérance de l’association AS + AQ dans 2 autres régions, au nord et au centre du Sénégal où sont situés des sites sentinelles qui sont régulièrement suivis par des études in vivo.
District d’Oussouye
District de Podor
District de Kaolak
Objectifs 2003/2004
• Etude de l’observance des traitements par l’association AS + AQ par des blisters
• Etude sur le comportement des patients devant un accès fébrile
Participations• Patrice Agnamey, Université de Rouen• Moustapha Cisse, Centre hospitalier, Oussouye,
Sénégal• Philippe Eldin de Pécoulas, Université de Caen• Jean François Faucher, CHU de Besançon• Oumar Gaye, Université Cheikh Anta Diop, Dakar,
Sénégal• Cheikh Sokhna, UR 77, IRD, Dakar, Sénégal• Jean-François Trape, UR 77, IRD, Dakar Sénégal• Jerôme Dumoulin, Université de Grenoble• Jean Rigal, TDR, WHO, Genève, Suisse• Walter Taylor, TDR, WHO, Genève, Suisse• Piero Olliaro, TDR, WHO, Genève, Suisse
• Ministère français de Affaires Etrangères (FAC 2000)
• TDR et UNDP/WB/WHO (Special programme)• Ministère français de la recherche (PAL+)• Les infirmiers et personnels des dispensaires• Impact Malaria (Sanofi-Synthélabo, France) et
Parke-Davis, Dakar pour avoir donnérespectvement l’artesunate et l’amodiaquine.
Remerciements
Prix de vente (€) des antimalariques au patient
Age Q CQ AS + AQ0-5 2,06 0,53 0,916-12 2,06 0,53 1,89> 13 3,43 2,25 2,65