LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018

1

INTRODUCTION

Malgré précautions immenses qui précèdent la mise sur le marché d’un médicament vétérinaire

Utilisation à grande échelle (en thérapeutique)

Effets indésirables (EI)

Rares, Mais parfois graves

Important de les détecter, centraliser, étudier

Rôle de la pharmacovigilance

2

Marché mondial des médicaments vétérinaires

15 milliards $ (1/3 PIB Tunisie)

34%

11%

37%

16% 3%

CHIFFRES LARGE UTILISATION 3

4

40% 27.2% 5.1%

11.2% 16.2%

60%

Marché mondial des médicaments vétérinaires

DEFINITION

«TOUTE ACTIVITÉ TENDANT À OBTENIR

DES INDICATIONS SYSTÉMATIQUES SUR

LES LIENS DE CAUSALITÉ PROBABLES

ENTRE MÉDICAMENTS ET RÉACTIONS

ADVERSES DANS UNE POPULATION »

5

OMS

PHARMACOVIGILANCE :

Faible fréquence d’effets indésirables nécessite un nombre important de sujets pour être mise en évidence

Essais toxicologiques développement médicament

Impliquent hélas au maximum qq dizaines de sujets !!!

6

IMPORTANCE

Pharmacovigilance

= Surveillance post AMM des médicaments

Phase d’ utilisation post AMM Phase « pratique »

« Essai » Nombre important d’animaux

On multiplie ainsi les « chances » d’observer EI

Elargissement de la population

7

IMPORTANCE

1961 : Drame de la thalidomide

Hypnotique - antiémétique

Phocomélie

1971 : OMS

Drug Monitoring Center

1972 : Définition de la PhV par l ’OMS

1999 : Pharmacovigilance vétérinaire en France

8

HISTORIQUE

Introduction

Définition - Importance – Historique

I. OBJECTIFS - MISSIONS

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE

Conclusion

9

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

1. OBJECTIFS

Amélioration du rapport bénéfice-risque des médicaments

Choisir le traitement le mieux adapté

Maintenir ou non un médicament sur le marché

Informer les prescripteurs sur ses risques potentiels

Surveillance médicaments !!!

10

ETAPES DE LA VIE D’UN MEDICAMENT

0 2 4 10 20

Années

Etude in vitro Molécule

Essai Animal Laboratoire

Toxicité

Essai clinique Phase 1 (PK) Phase 2 (PD) Phase 3 : Efficacité Innocuité

Commercialisation Phase 4

Pharmacovigilance

AMM

11

AMM accordée veut dire :

Effets indésirables reconnus pendant essais cliniques

Considérés comme acceptables

Compte tenu du bénéfice thérapeutique apporté

AMM accordée ne signifie pas

Médicament = sécurité absolue

Indique simplement qu’aucun accident « inacceptable » (par fréquence ou gravité) n’a pu être détecté

12

1. OBJECTIFS

AMM accordée Jugement porté sur médicament Incomplet et temporaire !!!

Essais cliniques, qui ont pour but d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du médicament

Nombre limité d’animaux !

Sans commune mesure avec nombre d’animaux traités par ce médicament après son lancement

13

1. OBJECTIFS

EI peu fréquent

Peut alors passer inaperçu lors des essais cliniques

Peut poser problème, parfois grave, dès que l’effectif de la population exposée augmente

14

1. OBJECTIFS

Un médicament doit être surveillé de près pendant toute son existence !

En particulier au début de sa commercialisation

Plusieurs facteurs incitent à faire une surveillance intensive

15

1. OBJECTIFS

Facteurs incitant à la surveillance des médicaments (Auriche )

Facteurs en faveur d’une surveillance intensive

Relatif à tout nouveau médicament

Nouvelle molécule chimique

Effets indésirables sérieux pendant les essais cliniques

Médicament visant une large diffusion

Relatif aux traitements alternatifs

Plusieurs autres traitements disponibles, efficaces, bien tolérés,

peu toxiques

Relatif à l’affection traitée

Affection bénigne

Affection fréquente

Traitement à long terme ou répété 16

1. Surveillance EI imputables aux médicaments vétérinaires survenant chez l’animal

2. Surveillance des effets indésirables survenant chez les personnes

a. Qui administrent des médicaments vétérinaires à des animaux

b. Qui sont en contact avec les animaux traités

17

2. MISSIONS

3. Surveillance de l’absence ou manque d’efficacité

- Antibactériens ( résistances acquises)

- Anthelminthiques

4. Surveillance des conséquences de l’ utilisation hors AMM

Surdosages

Administration

Par une voie non indiquée

A une espèce ne figurant pas dans les indications

18

2. MISSIONS

5. Surveillance du non respect des LMRs

Présence de résidus malgré respect temps d’attente

6. Surveillance d’impact sur l’environnement

19

2. MISSIONS

Médicaments concernés par la pharmacovigilance vétérinaire

i. Médicaments vétérinaires bénéficiant d’une AMM

ii. Médicaments homéopathiques vétérinaires

iii. Vaccins

iv. Médicaments autorisés pour les essais cliniques

v. Certains médicaments à usage humain utilisés dans

certaines conditions chez les animaux

vi. etc…

20

Introduction

Définition - Importance – Historique

I. OBJECTIFS - MISSIONS

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE

Conclusion

21

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

Réaction nocive et non voulue

Se produisant aux posologies normales

Médicaments

Prophylaxie

Traitement

Diagnostic

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Définition de l’effet indésirable

Effet Létal

Susceptible de mettre la vie en danger

Entraînant lésions ou troubles fonctionnels majeurs

Chez l’animal traité

23

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

Effet indésirable grave

Nature

Fréquence

Gravité

Non mentionnés dans RCP

24

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

Effet indésirable grave inattendu

25

Résumé des caractéristiques du produit RCP

Résumé standard de médicament ayant AMM

Informations destinées aux professionnels de santé pour l'utilisation optimale d'un médicament en termes de sécurité et d'efficacité

Fait partie intégrante de l'autorisation de mise sur le

marché (Autrefois l'Annexe I de l'AMM) En pratique ≈ monographie dans Al Baytar®

ou le DMV

Réaction nocive et non voulue Se produisant chez un être humain

Suite à une exposition à un médicament vét.

Tilmicosine Prostaglandines

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

26

Effet indésirable sur l’ être humain

Tilmicosine : Macrolide antibiotique

Blocage des canaux calciques

Cardiotoxicité

Risque mortel chez l’utilisateur s’injectant

accidentellement cet antibiotique

EI Révélé par la pharmacovigilance

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

27

Effet indésirable sur l’ être humain

Introduction

Définition - Importance – Historique

I. OBJECTIFS - MISSIONS

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE

Conclusion

28

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

4 grandes catégories EI

1.ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTE)

2.ACCIDENTS DE TYPE B (BIZARRE)

3. ACCIDENTS DE TYPE C (CONTINU)

4. ACCIDENTS DE TYPE D (DECALE)

29

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

Classification selon :

Caractère plus ou moins attendu

Fréquence

30

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100

Peu fréquent < 1/1 000

Rare < 1/10 000

Très rare < 1/100 000

Classification selon :

Fréquence

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

Fréquents (80% des cas)

Survenue effets prévisibles mais augmentés

Dose – dépendants

Evitables par ajustement des doses

Faible mortalité

31

1. ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTÉS)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

Accidents dus :

Propriétés pharmacologiques/Mécanisme d’action

Anticoagulants et hémorragies, AINS et ulcères gastriques

Barbituriques et dépression respiratoire

32

1. ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTÉS)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

Peu fréquents

Survenue imprévisible

Non dose dépendants

Taux mortalité élevée

Nombre limité de sujets

Sans relation avec propriétés pharmacologiques

33

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

2. ACCIDENTS DE TYPE B (BIZARRES)

Malgré prescription et administration correcte

ACCIDENTS PAR IDIOSYNCRASIE*

Disposition particulière de l'organisme à réagir de façon inhabituelle à un médicament ou à une substance.

34

2. ACCIDENTS DE TYPE B (BIZARRES)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

*Idiosyncrasie : (du grec ancien idiosunkrasia (« tempérament particulier »), dérivé de ídios (« propre », « particulier ») et krâsis (« mélange »). C’est le comportement particulier, propre à un individu face aux influences de divers agents extérieurs

Peu fréquents

Liés à l’administration prolongée de médicaments

Traitements de longue durée

35

3. ACCIDENTS DE TYPE C (CONTINUS)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

Accidents retardés / administration du médicament

Peu fréquents

Dose dépendants

Plusieurs mois ou années après traitement

Traitement en cours

Ou arrêté depuis longtemps

Ex : Accidents neurotoxiques retardés ( certains insecticides OP : trichlorfon…)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

36

4. ACCIDENTS DE TYPE D (DÉCALÉS)

Introduction

Définition - Importance – Historique

I. OBJECTIFS - MISSIONS

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE

Conclusion

37

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

Accuser un médicament d’être responsable d’un effet indésirable est facile !!!

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

38

Le démontrer l’est beaucoup moins !!!

Imputation - analyse d’imputabilité

Après mise en évidence et identification EI

Apprécier au cas par cas

Probabilité de relation de cause à effet entre

la prise d’un médicament et la survenue d’un événement indésirable

39

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

Ce n’est pas parce qu’un événement indésirable s’est produit sous traitement que ce dernier en est responsable

En pharmacovigilance, la difficulté principale est l’établissement de la relation de causalité

Entre apparition de certains effets et administration d’un médicament

Méthodes d’imputabilité

Seule démarche garantissant un minimum de fiabilité et de reproductibilité dans l’estimation d’un cas

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

40

≈ 10 méthodes d’imputabilité sont connues

Reposent sur : Approches de type algorithmique (méthodes classiques d’imputabilité) Leroy O., Bégaud B. et al. 1981 Lagier G., Vincens M. et al. 1983

Théorie des probabilités conditionnelles Dérivées du théorème de Bayès (méthodes Bayésiennes : Auriche M. 1985)

41

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères) 1.1.2. Critères sémiologiques (3 critères)

1.2. Imputabilité extrinsèque Critères bibliographiques

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

42

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

Prise en compte successive de divers critères

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs

1.1.2. Critères sémiologiques (3 critères)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

• Challenge • Déchallenge • Rechallenge

43

Prise en compte successive de divers critères

1.1. Imputabilité intrinsèque

a. Pour ou contre le rôle du médicament dans la

genèse des effets indésirables (challenge) b. Evolution à l'arrêt du traitement (déchallenge) c. Lors d'une éventuelle réadministration

(rechallenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs

44

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

Prise en compte successive de divers critères

a. Chronologie d’apparition (challenge) Evaluation de l’intervalle de temps entre :

Le début du traitement par médicament

Et l’apparition premières manifestations EI

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)

45

a. Chronologie d’apparition (challenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)

46

Le délai d’apparition est-il compatible ou non avec la survenue d’un effet indésirable ?

Cela revient à exclure tous les cas où la manifestation a débuté avant les premières prises de médicament C0

Question double :

i. Le traitement par le médicament suspecté a-t-il été arrêté ? ii. Si oui, les troubles constatés ont-ils régressé ?

b. Evolution des troubles à l’arrêt du traitement (déchallenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)

47

C1

Ré-introduction de la thérapeutique

Un des arguments les plus puissants Lareprise du traitement doit être réalisée dans des

conditions similaires (dose, durée…) C2

c. Evolution si introduction de la thérapeutique (Rechallenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)

48

Réintroduction est :

Positive (rechallenge positif) si le traitement entraîne la réapparition de l’effet indésirable C3

Négative (rechallenge négatif) dans le cas contraire C4

49

c. Evolution si introduction de la thérapeutique (Rechallenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)

Notation critères chronologiques

C0 C1 C2 C3

50

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)

Prennent compte :

Sémiologie proprement dite (Symptômes) Recherche d’autres causes Existence d’autres explications aux troubles constatés ?

Examens complémentaires spécifiques (bioch.)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.2. Critères sémiologiques

51

Notation critères sémiologiques

S1 : sémiologie douteuse

S2 : sémiologie plausible

S3 : sémiologie vraisemblable

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.2. Critères sémiologiques

52

Bilan Imputabilité intrinsèque (C/S)

Sémiologie

Chronologie

S1

S2

S3

C0

C1

C2

C3

I0

I1

I2

I3

I0

I1

I2

I3

I0

I2

I3

I4

I0 = Exclue

I1 = Douteuse

I2 = Plausible

I3 : Vraisemblable

I4 : Très vraisemblable 53

Qualifiée d’extrinsèque car elle ne repose pas sur l’analyse du cas mais sur celles de données extérieures Publications dans la littérature médicale

Critère majeur dans méthodes d’imputabilité

Appréciation du niveau de notoriété EI en tant qu’effet éventuel du médicament

Bibliographie se rapportant à l’effet indésirable

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.2. Imputabilité extrinsèque

54

Score imputabilité extrinsèque

4 degrés s’étendant de B3 à B0

B3 si EI est déjà décrit dans au moins un ouvrage pharmacologique de référence

B2 si EI publié au moins une fois, s’il est décrit avec une sémiologie proche ou rapporté avec un médicament apparenté

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.2. Imputabilité extrinsèque

55

Score imputabilité extrinsèque

B1 dans d’autres éventualités que B3 et B2

B0 si EI est nouveau et n’a jamais été publié

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.2. Imputabilité extrinsèque

56

Si effet indésirable non répertorié dans ouvrages de référence : B0

Décision d'imputabilité :

Abaissée d’un rang lors de l'existence de cas isolés publiés avec le médicament incriminé ou un proche analogue

De deux rangs lorsque aucun cas n'a encore été publié

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

57

L’imputation est appréciée pour chacun de ces critères, puis pour chaque groupe de critères

Critères chronologiques : challenge, déchallenge et rechallenge ;

Critères sémiologiques

Critères bibliographiques

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

2. Bilan

58

L’évaluation successive de ces critères, de même

que la combinaison de ces résultats

Logiciel Sentinel-vet

Niveau d’imputabilité de l’EI

SYSTÈME ABON d’évaluation (Europe)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

59

2. Bilan

Niveaux d’imputabilité selon le Committee For Veterinary Medicinal Products et l’Organisation Mondiale de la Santé

Système ABON

60

L’imputation d’un cas n’est pas figée

De nouvelles informations

De nouvelles données bibliographiques

Ré-évaluation d’un cas

61

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

Introduction

Définition - Importance – Historique

I. OBJECTIFS - MISSIONS

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE

Conclusion

62

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

La PV vétérinaire s’inspire largement sur le plan technique et réglementaire, de l’organisation de la PV humaine

Repose principalement sur la notification de la part des vétérinaires praticiens à un centre de PV

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE

63

En France, le système de PV répond à un concept interactif

Le Centre de l’ENV Lyon, est accessible à tous les praticiens qui veulent déclarer une réaction indésirable suspectée

Les données issues des centres sont transmises à l’ANMV et à l’AFSSA

Sur proposition de l’ANMV ou demande des ministères, Commission Nationale de PV évalue les EI et propose des mesures pour diminuer les risques

64

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE

Le clinicien qui soupçonne un EI réalise une déclaration

Par l’envoi de fiches aux centres de pharmacovigilance

Ou directement par contact téléphonique auprès du centre

65

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE

Dans le deuxième cas, la fiche de notification est alors remplie par le pharmacovigilant

Elle sert de guide pour l’échange avec le notificateur

Fiche est facilement imprimable

site internet de l’ANMV : www.anmv.afssa.fr

66

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE

67

Surveillance des médicaments par les laboratoires producteurs de médicaments

Une personne dédiée à cette mission Obligation légale de transmettre toutes les données

enregistrées à l’ANMV et de conserver des archives pendant 5 ans

Données utilisées pour évaluer un médicament (rôle de la commission de pharmacovigilance)

68

Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE

EI sont enregistrés dans une base de données

Sentinel-Vet

Comporte une aide à l’imputation avec la mise en place du système ABON associé à un algorithme interne inspiré du système utilisé en pharmacovigilance humaine

69

Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE

Le déclarant reçoit une réponse écrite sur la suite donnée à sa déclaration par le Centre de Pharmacovigilance

Réponse dont il peut se servir dans la relation avec le propriétaire de l’animal chez qui l’effet indésirable s’est manifesté

L’ANMV communique les avis rendus par la Commission Nationale de Pharmacovigilance et rend public chaque année le bilan de l’ensemble des cas.

70

Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE

ORIGINE DES DÉCLARATIONS D’EI (France 2007)

71

REPARTITION DES DECLARATIONS d’EI PAR ESPECE

(France 2003)

72

RÉPARTITION PAR CLASSES THÉRAPEUTIQUES DES NOTIFICATIONS ENREGISTRÉES

(CPVLYON)

Chat Chien

vaccin 22 18

endectocide 21 47

divers 70 162

antiparasitaire interne 58 108

antiparasitaire externe 616 311

antibiotique 46 68

anesthésie/tranquillisation 52 117

anti-inflammatoire 28 72

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

73

RÉPARTITION PAR USAGE DE MÉDICAMENTS DES NOTIFICATIONS ENREGISTRÉES

(CPVLyon)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Chat Chien Bovin Equin

Accident

Usage normal

Hors AMM

74

75

Vétérinaire praticien

Maillon essentiel de la pharmacovigilance

La majeure partie des déclarations émanent des vétérinaires

Celle-ci ne peut progresser qu’avec sa participation

CONCLUSION

76

Evaluation du rapport bénéfice/risque Le bon usage du médicament

Positivement influencés par les données issues

de la pharmacovigilance

Il est ndispensable que tous les acteurs de la santé animale se sentent concernés C'est en grande partie de leurs observations que

dépend la qualité de ce système

CONCLUSION

77