SOIREE NANTAISE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE

Jeudi 13 Octobre 2011

ENVIRONNEMENT ET

REPRODUCTION HUMAINE

Bernard JÉGOUDirecteur de l’IRSET

Président du Conseil Scientifique de l’Inserm

FERTILITE MONDIALE

versus

FERTILITE «INDIVIDUELLE»

FERTILITE PAR PAYS

FERTILITE «INDIVIDUELLE»

Création en 2009 de l’Institut de Recherche en

Santé, Environnement, Travail

Partenaires : Inserm + UR1 + EHESP + UAG + CHU Rennes + CHU Pointe-à-

Pitre

Périmètre : Bretagne, Antilles-Guyane

Echelle NATIONALE & INTERNATIONALE

1

HUMAINS ANIMAUX

C. Pineau

HUMAINS POPULATIONSEPIDEMIOLOGIE

4

S. Cordier

2

M. Primig

3

HUMAINS ANIMAUX

TOXICOLOGIEN. Dejucq

B. Jégou

ENVIRONNEMENT &

REPRODUCTION

?

DETERIORATION OR NO DETERIORATIONTHAT IS THE QUESTION…

LA QUALITE SPERMATIQUE

META-ANALYSE

1938-1990 :61 publications

≈ 15 000 hommes

VARIATION SECULAIRE DE LA CONCENTRATION SPERMATIQUE

1940113x106/ml

199066x106/ml

(Carlsen and al., 92)

- 3.1%/an

- 1.5%/an

Interactive regression model for mean sperm density by year and geographic region after controlling for proven fertility. (Swan et al., 2000)

ETUDE RETROSPECTIVE A PARTIR DES DONNEES D’UN LABORATOIRE

Concentration spermatique de donneurs parisiens (Million/millilitre)

1973:

89M/ml1992:

60M/ml

-2.1%

-0.6%: mobilité-0.5%: morphologie

Auger et al. 1994

par an

Mean sperm concentration of healthy men throughout the world

No

2384008096310451

221 1145312015001351100307

Mean concentration(x106/ml)

133.9131.5102.999.191.389.072.772.071.266.965.060.054.752.9

Authors

Vierula et al.Fisch et al

Schwartz et alOsser et al

Badenoch et alAabyholmFisch et al

Panidis et alLapidoKirei

SheriffAuger et al.Osegbe et alAribarg et al

Year

19961996198319831989198119961984198019871983199519861986

Adapted from Auger & Jouannet, Andrology 1998; 8: 9-24

COUNTRY

FinlandUSA (New York)

FranceSweden

Great BritainNorway

USA (California)GreeceNigeria

TanzaniaLibyaFranceNigeriaThaïland

Variations géographiques

NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106)Moyenne géométrique pour un homme de 30 ans

ayant un délai d ’abstinence de 4 jours

Jorgensen et al 2001

80.880.8

98.698.6

58.758.7

102.9102.9

Los AngelesLos Angeles

MinneapolisMinneapolis

New YorkNew York

ColumbiaColumbia

Concentration moyenne de spermatozoïdes de partenaire de

femmes enceintes

Valeurs non ajustées

Swann et al, 2003

BORDEAUX (84-93) N = 3303,4 ml ����90x106/ml -305x106 -

TOULOUSE (77-93) N = 3713,2 ml ����86x106/ml -259x106 ����

TOURS (76-93) N = 7013,9 ml ����91x106/ml -337x106 -

CAEN (78-93) N = 2264,3 ml ����90x106/ml -364x106 ����

RENNES (77-93) N = 10073,2 ml ����

99x106/ml -317x106 -

CARACTERISTIQUES SPERMATIQUES CHEZ DES DONNEURS DE SPERME: PRESENCE DE DIFFERENCES REGIONALES

GRENOBLE(78-93) N = 2773,7 ml -82x106/ml ����304x10 -

LILLE (1982-93) N = 4024,1 ml ����103x106/ml ����398x106 ����

PARIS (73-93) N = 1396"Centre de r"Centre de r ééfféérence"rence"

3,7 ml 92x106/ml327x106

VOLUME:• Année ����• Age ����• Abs. sexuelle ����

CONCENTRATION:• Année ����• Age -

• Abs. sexuelle ����

NOMBRE TOTAL:• Année ����• Age ����• Abs. sexuelle ����

Auger et al.

Nom

bre

de s

perm

atoz

oide

s (x

10

6 /m

l)

0

50

100

150

200

250

300

Lille Rennes Paris Tours Caen Bordeaux Toulouse Grenoble

Auger et CECOS 1997

LE BAROMETRE SPERMATIQUE MONDIALVariations géographiques

AthensPisa

Paris

EdinburghGandMünsterOslo

Sydney

Helsinki

RennesSeattle

Towns where a decline has been notedTowns where no decline has been noted

New-York

-1,5 %

-3,1 %

Tel Aviv Keio

?

?

?

Philadelphia

Los Angeles Sfax

LA FERTILITE EST-ELLE EN PERIL

Un déclin spermatique de 20-50 % ne signifie pas nécessairement une baisse

de la fertilité ![1500-2000 spermatozoïdes par battement de coeur]

NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106)Moyenne géométrique pour un homme de 30 ans

ayant un délai d ’abstinence de 4 jours

Jorgensen et al 2001

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

MOIS

Taux cumulatif de grossesse (%)

TurkuCopenhagueEdimbourgParis

79,1% des couples ont conçu en 6 mois à Paris contre 83,1%, 82,8% et 83,0% à Turku, Copenhague et Edimbourg

Valeur moyenne du DNC : 3,8 mois, médiane : 2 mois

Délai nécessaire à concevoir dans les 4 villes européennes

Jensen et al 2001

Classe d’hommes à laconcentration haute

Classe d’hommes à laconcentration basse

HAUT

BAS

Bonde et al.: Lancet, 1998.

Probabilité de grossesse à l’issue d’un cycle (%)

Concentration spermatique, millions/ml

%

AMP

RISQUE D’AUGMENTATION

DU RECOURS A L’AMP

INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME

• Production spermatique

• Production de testosterone

Crude mean TT concentrations, by MMAS study wave (T1, T2, T3) with confidence bands (dotted lines). Estimates are obtained from a generalized additive model with a lowess smoothing term. (Travison et al., 2007)

INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME

• Production spermatique

• Production de testosterone

• Cancer du testicule

CANCER DU TESTICULE

”Association of Nordic Cancer Registries” and ”Cancer in Germany”

0

2

4

6

8

10

12

1943

1947

1951

1955

1959

1963

1967

1971

1975

1979

1983

1987

1991

1995

1999

2003

Inci

denc

e ra

tes

(per

100

,000

), W

SP

Denmark

Norway

Germany

Sweden

Finland

Evolution incidence cancer testis région Midi-Pyrénées

1.27 à 3.04/100000 de 1980 à 1999 ⇒⇒⇒⇒ + 5.7%/an

Walschaerts et al. 2008

Map of Europe showing indence rate of testicular cancer and the annual increase in incidence

Huyghe et al. 2006

Augmentation de l’incidence du cancer testis

INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME

• Production spermatique

• Production de testostérone

• Cancer du testicule

• Cryptorchidie

Cryptorchidie ?

1. Testicule(s) non descendu(s)

2. Position normale des testicules

3. Pénis

EVOLUTION DE LA CRYPTORCHIDIE

(L. J. PAULOZZI , 1999)

Year of birth

CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States

Rat

e p

e r 1

0 00

0 t o

tal b

i rth

s

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

All > 2500 g

Per

cent

age

Copenhagen1960s (n=2700)

Copenhagen1997-2001(n=1071)

Main et al. 2007

EVOLUTION DE LA CRYPTORCHIDIE

Taux d’orchidopexie / 10 000< 3.003.00 - 4.12>4.12

Niveau d’utilisation de pesticides0 12 3

Pesticides & cryptorchidie : association possible(Garcia-Rodriguez et al., 1996)

INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME

• Production spermatique

• Production de testosterone

• Cancer du testicule

• Cryptorchidie

• Malformations génitales:hypospadias

Hypospadia ?

EVOLUTION DE L’HYPOSPADIAS

(L. J. PAULOZZI , 1999)

CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States

Atlanta, GAAtlanta (severe)California (severe)Nationwide

Year of birth

Rat

e p

e r 1

0 00

0 t o

tal b

i rth

s

SIGNAUX D’ALARME ALLUMES …

CHEZ L’HOMME

• High rates of all four endpoints found in Denmark BUT much lower rates in Finland(Giwercman, 2006).

SPACIAL COMPARISON

THESE FOUR ENDPOINTS ARE LIKELY TO BE LINKED…

« Les anomalies observées résultent d'une altération du développement gonadique pendant la vie fœtale »

LE POSTULAT DE SHARPE & SKAKKEBAEK

?

�

Cancer du sein

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

�

Endométriose ?

Puberté + précoce

PUBERTE PRECOCEPremières règles

Développement des seinsA 7 ans entre 1997 et 2007

PUBERTE PRECOCE

1/10(x2)

2.5/10(stable)

1.5/10

• Facteurs génétiques• Facteurs nutritionnels• Facteurs environnementaux

INDICATEURS “TENUS”

CHEZ LA FEMME

LA TRAGEDIE DU DIETHYLSTIBESTROL

• ���� hypospadias• ���� cryptorchidie• Anomalies du spermogramme• Cancer du testicule ?

• Anatomie du développement de l'appareil reproducteur

• Stérilité• Cancers de l'appareil reproducteur

DES

Distilbène

LES CAUSES

FACTEURS

ENVIRONNEMENTAUX

BIOLOGIQUES- MST

PHYSIQUES- Radiations- Chaleur…

CHIMIQUES- Divers…

SOCIO-CULTURELS- Drogues- Stress…

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

Le déclin spermatique

1992

Le déclin spermatique

1992

La perturbation

endocrinienne1991

La perturbation

endocrinienne1991

EUROPEEUROPE USAUSA

LE « BIG BANG »

DEFINITION

“Une substance exogène ou un mélange qui

altère la/les fonction(s) du système

endocrinien et par voie de conséquence

cause un effet délétère sur la santé d’un

individu, sa descendance ou des sous-

populations.”

International program on Chemical Safety, WHO, 2002

• Hormones naturelles• Phytohormones• Hormones synthétiques• Produits phytosanitaires• Autres produits chimiques• Médicaments …

PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

GROUPE D'ETUDE SUR LA REPRODUCTION CHEZ L’HOMME ET LES MAMMIFERES

HUMAINS POPULATIONSEPIDEMIOLOGIE

S. Cordier

HUMAINS ANIMAUX

TOXICOLOGIE

B. Jégou

SITES D’ETUDE

BRETAGNE

AGRICULTURE INTENSIVE

CONSOMMATION DE PRODUITS DE LA MER

PÉRIODES & FENETRESD’EXPOSITION

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

Action sur les cellules germinales

Action sur les cellules germinales

Paternelle

Maternelle

Pré-conceptuelle

Conception

//////////////////

1er trim.

Teratogénicité

Prénatale Postnatale

Naissance

Allaitement

ÉTUDE PÉLAGIE BRETAGNE(Influence de l’Environnement sur la Grossesse)

S. Cordier & son équipe

Quels facteurs environnementaux ?

• Pesticides, solvants, métaux lourds …

Quels troubles ?

• Anomalies du développement intra-utérin ou postnatal de l’enfant

Quels sont les risques de l’environnement sur la reproduction des populations ?

Cohorte mères-enfants Pélagie

� 3421 femmes enceintes

Ille-et-Vilaine, Finistère, Côtes d’Armor

2002-2005

NaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ans

Etude PELAGIE

S. Cordier

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

NaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ans

Recueil d’informations

Etude PELAGIE

S. Cordier

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

- insecticides organophosphorés et aux herbicides

- éthers de glycol et aux solvants chlorés

NaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ans

- insecticides organochlorés, PCBs et composés bromés

- métaux lourds

Dosages chimiques (biomarqueurs d’exposition)

Recueil d’informations

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

S. Cordier

Consommation de produits de la mer

et grossesse

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

Principaux résultats (1)

Fréquence mensuelle consommation de produits de la mer :

7,6 fois par mois en moyenne

4,6 fois par mois pour le poisson

3,0 fois par mois pour les autres produits

de la mer(coquillages et crustacés)

Consommation maternelle de produits de la mer et issues de grossesse

S. Cordier

Principaux résultats (2) Réduction du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation de

poisson:

Consommation < une fois par mois référence

<= 1 fois par semaine OR = 0.7 (0.4-1.2)

>= 2 fois par semaine OR = 0.6 (0.3-1.0)

Augmentation du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation

de coquillages et crustacés:

Consommation < une fois par mois référence

<= 1 fois par semaine OR= 1.3 (0.8-2.1)

>= 2 fois par semaine OR = 2.1 (1.1-4.1)

Ajustement sur tabac, alcool, taille, IMC et âge de la mère, statut marital,

niveau d’éducation, parité, diabète, sexe de l’enfant

Consommation maternelle de produits de la mer et issues de grossesse

S. Cordier

Expositions professionnelles maternelles

aux solvants et malformations congénitales

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales

Contexte

Solvants organiques, très largement répandus, notamment

dans l’environnement professionnel:

peintures, encres, colles, produits de nettoyage…

Plusieurs études suggèrent un effet sur la survenue

d'avortements spontanés, de malformations congénitales,

sur la croissance foetale

* Odds ratio ajusté sur l’âge maternel, la consommation de tabac et d’alcool et le niveau d’études

en particulier les fentes orales (lèvres/palais), malformations urinaires, malformations de l’appareil génital du garçon

Principaux résultats

Exposition maternelle aux solvants

et malformations congénitales

Augmentation du risque de malformations congénitales avec l’exposition

professionnelle de la mère aux solvants en début de grossesse

Exposition déclarée

0

1

2

3

4

5

6

Jamais Occasion Régulière

Exposition (Matrice)

0

1

2

3

4

5

6

Non Moyenne Importante

Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales

S. Cordier

Expositions environnementales

aux pesticides

et développement intra-utérin

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

Les 52 molécules recherchées dans les urines

- Usage agricole en Bretagne entre 2002 et 2005- Usage par les collectivités (voiries, …), ou à domicile (sur les plantes, contre insectes, …)

Herbicides Triazines: atrazine, simazine + leurs principaux produits de dégradation(interdits en 2003 mais persistants dans l’environnement)

Herbicides Amides: alachlore, métolachlore, acétolachlore + leurs principaux produits de dégradation

Insecticides Organophosphorés: chlorpyrifos, dichlorvos, fenthion, parathion, malathion, phoxim, phorate, etc…+ leurs principaux produits de dégradation

Insecticide Carbamate: propoxur et son principal métabolite

Exposition aux pesticidesExposition aux pesticides et développement intra-utérin

S. Cordier

à suivre…

Les premiers résultatsConsommation de produits de la mer pendant la grossesse et issues de

grossesse(cf.lettre d’information)

Expositions professionnelles maternelles aux solvants et risque de malformations congénitales

(en cours de publication)

Analyses en cours portant surLes pesticidesLes sous-produits de la chloration de l’eauLes composés chlorés (PCBs) et bromés (retardateurs de flamme bromés)Les métaux lourds

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

À suivre…

Disponible depuis le

28 août 2009