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Le vieillissement est :
Quelques caractéristiquesuniverselintrinsèqueprogressifnuisibleirréversible
Il est
présent dès la naissance
graduel et insidieux
processus évolutifprocessus normal
Vieillissement =
Généralités
Définition– vieillissement normal = ensemble des processus
moléculaires, histologiques, physiologiques et psychologiques accompagnant l’avancée en âge
Le vieillissement amène à :– diminution du nombre de cellules– dérèglement des cellules restantes
perturbations de :certaines structures de la cellulecertaines fonctions cellulaires la composition cellulaire
– remplacement ralenti des cellules– (hypertrophie des cellules de pigmentation)
Vieillissement visible : pigmentation
Lipofuscine– Pigment du vieillissement qui prendla forme de petits amas de granulesbruns ou jaunâtres– accumulation dans la cellule– met en péril le fonctionnement cellulaire– principalement retrouvée dans le cerveau et le myocarde
chez la personne âgée
Vieillissement cellulaireaussi une hypertrophie des cellules de
pigmentation.
Lentigo sénile : taches brunes
(hyperpigmentation) dans les régions
du corps exposées (dos de la main)
Vieillissement cellulaire : questions
Les faits– Cellule humaine : capacité de reproduction limitée
50 fois (± 10 fois)– Perte graduelle importante
de cellules : de 30% entre 20 et 70 ans
4 questions1) Quelles sont les structuresnécessaires et suffisantes pourcréer(et maintenir) la viecellulaire ? formes primitives de
vie (exemples : mycoplasme)
Connaître ces structures, c’estaussi connaître l’indispensable qui doit être préservé
les 3 propriétés fondamentales du vivant- Autoreproduction (croissance, proliférat°, différenciat°)- Autorégulation- Assemblage moléculaire
suite
2) Quelles sont les atteintes organiques cellulaires ?
3) Quels sont les facteurs affectant ces structures ?Facteurs intracellulaires ?
Facteurs extracellulaires ?
4) Existe t-il des théories unicistes du vieillissement ?
Théories du vieillissement des cellules
non génétiquesgénétiques
Théories non génétiques
Composants cellulaires concernés– Membranes– Mitochondries– Protéines
Théories– Théorie de l’usure– Théorie de la limite de prolifération– Théorie des radicaux libres
• membranes• mitochondries• protéines
Le corps humain est comme une voiture
Théorie de l’usure
Accumulation traumas ordinaires et agressions de la vie quotidiennediminution de l'efficacité de l'organisme
usure des cellules (et organes)
des années de fonctionnement
des processus préprogrammés : horloge biologique
une quantité d’énergie préprogrammée
suite
Analogie avec réaction face au stress
Si le stress persiste, l’organisme entre dans un état d’épuisement qui est comparable à la situation de sénescence due à l’usure
Mais– milieu protégé n’évite pas le vieillissement
– usure : conséquence ou cause du vieillissement
– théorie trop éloignée des mécanismes moléculaires
Réponse physiologique au stress
Réaction d’alarmeRésistance
Epuisement
Jeunesse Adulte Sénescence
Prolifération cellulaire– Il existe un potentiel de divisions cellulaires limité
et proportionnel à la longévité de l’espèce, suggérant une programmation de la durée de vie de l’individu
– Types cellulaires selon vitesse de renouvellementCell. post mitotiques : neurones
cellules à renouvellement faible ayant l’âge de l’organe auquel elles appartiennent
Cell. intermitotiques : hépatocytesCell. mitotiques : fibroblastes – lymphocytes – entérocytes
cellules à renouvellement rapide proportionnel à la longévité
Limite de proliférationcellulaire – théorie de Hayflick
suite
Mécanisme de sénescence : ex du fibroblaste– Fibroblaste in vitro : division un nombre limité de fois.
– au delà, “crise” pas d’entrée dans cycle mitotique
= sénescence ou phase G0 définitive 2 possibilités
mort rapide par apoptose
“échappement” : fibroblastes ayant subit une transformation.
– Caractères : ● Crise et sénescence s’accompagnent de modifications oncogéniques (approchedes relations vieillissement/cancer)
• Sénescence in vitro peut expliquer en partie le vieillissement in vivo
• Nbre de cycles cellulaires
– avec l’âge du donneur
– dans les maladies avec un vieillissement précoce
théorie de Hayflick
suite
–Evolution des fibroblastes :• phénotypes ≠ (hétérogénéité
fonctionnelle)
– Phénotypes mitotiques
– Phénotypes post-mitotiques ou sénescents
• conditions environnementales (nutrition, stress, etc) modifient expression et pourcentage relatif des différents phénotypes
20 passages 55 passages
suite
– Crise = état transitionnelaccompagné de changements1) impossibilité des cellules à proliférer
avec non franchissement du pointStart et entrée obligée en G0
- d’expression de jun/fos,
- inversion d’expression des cyclines E et D
2) moindre capacité de réparation ADN
- d’expression de p53
3) risque simultané de transformationet/ou cancérisation
- d’expression de p53
- surexpression constitutive de myc et ras
D E
Nbre de divisions des fb.
Age maximum
Rat ~ 10 3.5 ans
Homme ~ 50 120 ans
Tortue des
Galapagos~110 200 ans
suite
Fibroblastes
sénescents
normaux
Cellules non concernées cellules cancéreuses cellules germinales cellules souches
potentiel de divisions cellulaires limité et proportionnel à la longévité de l’espèce suggèrant une programmation de la durée de vie de l'individu
Statut redox et vieillissement
Définitions– Radicaux libres (ROS)
• molécules instables (radicaux) apparaissant comme produits secondaires lors du métabolisme de l’oxygène (++)
• nbre impair d’e- (radicaux superoxyde, hydroxyle)
– Anti-oxydants• enzymes de défense (SOD, catalase)• systèmes généraux = scavengers (tocophérol, vitamine C…)
– Stress oxydant : déséquilibre de la balance entre radicaux libres et anti-oxydants
Théorie radicalaire du vieillissement– Accumulation des désordres (effet cumulé)– Conséquences sur composants cellulaires
6 ROS en rouge4 Enzymes antioxydants en vert
Radicaux libres (ROS) et antioxydants
suite
ROS ou EAO
Chimie du stress oxydantConséquences
Protéinesoxydation de certains groupts fctdes chaînes latérales des aa
atteinte fonctionnelle
MembranesOxydation des ac gras insaturés au niveau de , peut - modifier angulation- provoquer coupure
suite
Acides nucléiquesdénaturation ADN
conséquences sur replication & transcription cassures chromosomiques
suite
Vieillissement et membranes–Attaques radicalaires
• Bicouche phospholipidique– Diminution de la fluidité et rigidification fragilité, perte
de fonctionnalité
(Nota : cholestérol et vieillissement pathologique : cancer/ maladies CV...)
• Protéines membranaires : récepteurs hormonaux, transporteurs, etc
– ↓ capacité = ↓ en nombre
– ↑↓ affinité ?
suite
Vieillissement et mitochondries– Mitochondrie
• siège de phosphorylation oxydativede pdtion ATP
• ADN circulaire
– Modifications au cours du vieillissement• Diminution phospholipides et cholestérol membranaires
– protéines très présentes dans membrane mitochondriale
naturellement moins stable que autres membranes
– diminution des phospholipides fragilité
• Diminution des entités F0 et F1
– F0 et F1 : sous unités de l’ATP synthase
– réduction nombre de F0 et F1 de production d’ATP
suite
– Modifications au cours du vieillissement (suite)• Transfert passif de H+ : du gradient électro-chimique
– fragilité membrane mitochondriale interne
rétro diffusion passive des protons, donc diminution de la ddp générée par le gradient de proton.
diminution capacités fonctionnelles de la mitochondrie
• Mutations de l’ADN mitochondrial– effet direct des radicaux libres : mutations somatiques
de ADN mitochondrial (gènes de la chaîne phosph oxyd)
• Production de radicaux libres par la mitochondrie risque de mutations de ADN nucléaire
dénaturation des autres constituants cellulaires (peroxydation lipidique des membranes, dénaturation protéique, etc)
suite
ATP produitRupture du dialogue
mitochondrie / noyau
Perturbation du métabolisme cellulaire
ROS produits par mitochondries
Atteinte du contenu nucléaire par ROSaffecte synthèse protéines
Mort cellulaire
Atteinte des enzymes de la chaîne respiratoire par ROS- potentiel membraneAtteinte de mtDNA
– Théorie « oxphos »• Processus auto entretenu de vieillissement mitochondrial
En résumé
Données expérimentales en faveur du stress oxydant au cours du vieillissement
Cibles majeures : ADN ; membranes ; mitochondries
Applications médicales potentielles– Evaluation de marqueurs circulants
– Lipides modifiés : isoprostanes
– Protéines carbonylées
– Dérivés d’acides aminés
– 8 hydroxydésoxyguanosine
• Etudes comparatives nécessaires
– Thérapeutiques anti-oxydantes (vitamin A, C, E…)
Mais cause ? ou conséquence ?
Protéines et vieillissement
Rôle primordial des protéines dans la vie cellulaire
Hypothèses1.Modification des protéines : fragilité des protéines
vis à vis des agressions par l’environnement• Oxydations pontages entre chaînes
2.Diminution de synthèse de protéines essentielles
Protéines concernées– MEC : collagènes, élastine– Cellules : HSP, facteurs
suite
Modification des protéines–Glycation (R° de Maillard) réaction spontanée
ne nécessite pas d’énergie réaction entre sucres (−CHO) et fonctions amines
base de Schiff (réversible)puis réarrangement
irréversiblement des composés polycycliquesreliant plusieurs chaînespeptidiques
suite
– Conséquences épaississement des lames basales
– tous les tissus – rein ++ (modifications structurales semblables au cours
de la plupart des diabètes, ce qui explique que le vieillissement prématuré au cours du diabète insuffisance rénale)
collagène particulièrement sensible à ces pontages fibrose
– exemples : artériosclérose : durcissement des fibres de collagène
des paroi des vaisseaux, + dépôts de sels de calciumcataracte : glycation pontage des fibres du cristallin le
rendant opaque.
suite
Diminution de synthèse protéiqueGénéralement, vieillissement sous expression
– transcriptionnelle (ARNm) synthèse des protéines correspondantes altérée :
• modification quantitative de l’expression (exemple de la SOD, HSP…)
• modifications qualitatives (- fréquent)
– traductionnelle, plus rare : apparition de dérèglements du mécanisme ribosomal
• facteurs associés à la traduction, tel EF1, modifiés, baisse de rendement traductionnel
jours%
de v
aleur
ini
tial
e
Expression de EF1 chez Drosophile
suite
Schéma
Lésions causés par les radicaux libreset pontages entre protéines et lipides
Diminution du potentiel
transmembranaire
Accumulation de déchets ; augmentation du potassium intracellulaire
Perte d’eau intracellulaire ;Concentration
intracellulaire
activités enzymatiques des synthèses
d’ARN & de protéines
ROS
Métab.O2
ADN
Mitochondries
Lipides
MembranesProtéines
PdtionATP
Vieillissement&
Dommages
moléculaires
Aspects non génétiques : conclusion
Importance du stress oxydatif dans le vieillissementCompatible avec dommages présentsCompatible avec autres théoriesNon discutable au plan scientifique Largement documenté
Quelle est sa place exacte ?
Aspects génétiques
Pourquoi des facteurs génétiques du vieillissement ?– durée de vie constante et spécifique des espèces animales
(drosophile ≈ 1 mois, souris ≈ 3 ans, homme ≈ 115 ans)– formes génétiques de vieillissement accéléré (progéria, trisomie 21)
– effets de manipulations génétiques sur la longévité • nématode C. elegans (voie Daf 16) • drosophile (gène de la superoxyde dismutase)
– relation entre certains processus de réparation de l’ADN et longévité de l’espèce (espèces vivant longtemps capacité à réparer l’ADN)
– existence de caractères héréditaires • durée de vie des jumeaux homozygotes ( moyen de longévité entre
faux jumeaux 2 fois plus grand que entre vrais jumeaux)• différence de fréquence de certains génotypes chez les centenaires
(allèle 4 de l’apolipoprotéine E moins fréquent chez centenaires, probablement parce qu’il représente un facteur de risque vasculaire et un facteur de risque de démence)
suite
Théories génétiques du vieillissement– théorie des mutations somatiques
– théorie de l’accumulation d’erreurs = déficit en réparases
– théorie de la réduction télomèrique
– théorie du vieillissement programmé
Mutations somatiques
Théorie= théorie de l’usure appliquée aux gènes
– Exposition aux toxines accumulation de mutations
– Nombreux dommages au niveau cellulaire• protéines défectueuses
– Mais• vieillissement est toujours identique
• cibles atteintes sont très diverses d’une cellule à l’autre
Déficits en réparases
Transversion de 8-oxo-guanine Système de réparation Mut
Schéma général LESION ADN EXCISION REPARATION
– Action des radicaux libres mutations ponctuelles ADN • 8-oxo guanine (très fréquente) risque de transversion,
(remplacement ultérieur d’une paire GC par AT)• 5-hydroxy cytosine
Réparases spécifiques • Système de protection MUT (Mut M, Mut Y et Mut T)
– Vieillissement : ↓ expression des réparases↑ des cancers
Réduction télomérique
Hypothèse– ADN linéaire pose le problème de la terminaison
des extrémités, notamment brin indirect
– A chaque division cellulaire, pertes de séquences réduction de longueur du télomère jusqu’à
l’arrêt de la division cellulaire• télomère trop court ralentissement de la division qui
s’arrête et finalement mort cellulaire
– Cellules immortelles (cellules cancéreuses, cellules germinales) : capacité de produire une télomérase qui permet l’ajout de nouvelles séquences télomériques prévenant ainsi leur raccourcissement
– Longueur du télomère pourrait donc déterminer la longévité de la cellule.
suite
– Exemple des fibroblastesCycles réplicatifs successifs :
expression de la télomérasediminue progressivement
télomères de + en + courts
A terme réduction télomérique incompatible avec poursuite de viabilité cellulaire normale
A contrario pour les quelques fibroblastes qui persistent après la crise : réexpression de la télomérase
+
+ +
suite
Taille des télomères et âge– leucocytes
Clonée en 1996 (à partir d’une cellule mammaire d’une brebis de 6 ans)
ADN typique de cellules âgées
Euthanasiée en 2003, six ans trop tôt (vieillissement précoce)
Dolly
Vieillissement programmé
Théorie– Hypothèse : vieillissement phase normale de la
vie “codée” génétiquement
fécondation
embryogenèse
puberté
maturation maturité
vieillesse & sénescence
mort
évènements successifs sous la dépendance d’un ou plusieurs gènes gènes exprimés ou non pour réguler et contrôler ces phases quand tous les gènes ont été utilisés mort cellulaire
suite
– Exemple : trisomie 21 ou syndrome de Down
modèle humain de vieillissement accéléré• Caractères qui évoquent vieillissement
– Vieillissement cutané et cataracte sénile précoces ; dystrophie des phanères
– Ménopause précoce, etc.
– Involution thymique néo-natale (normalement > 10ans)
– SNC : dépôts amyloïdes et plaques séniles
déficit en ACh,
dégénérescence neurofibrillaires des cell. pyramidales
– Biologie cellulaire
» Fibroblastes : modifications synthèse protéique,diminution capacité de réplication (40 passages seulement),
augmentation du temps de cycle et de doublement.
suite
• Hypothèse– gènes impliqués au cours du vieillissement sur Xsome 21
» superoxyde dismutase (SOD)» protéine APP (précurseur de la protéine amyloïde)» protéine S100,» + région DCR (Down syndrom Chromosome Region)
• Gènes du vieillissement et chromosome 21– 2 modèles expérimentaux
» Cellules transfectées avec gènes du Xsome 21» Souris transgéniques
– Surexpression de la SOD : vieillissement précoce
accumulation toxique de H2O2 dans trisomie 21
– Surexpression du gène APP
» précurseur de la protéine amyloïde par protéolyse anormale
lésions de type Alzheimer chez la souris transgénique
Aspects génétiques : conclusion
Gènes du vieillissement ?– Caractère dominant ? caractère récessif ?– Plusieurs chromosomes ? Plusieurs gènes ?– Spécificité des gènes et des mécanismes impliqués ?
– Certes des gènes spécifiques : gène APP, SOD, etcmais alors conversion vieillissement normal pathologique
Plus généralement il faut rechercher au cours du vieillissement,
– Dérégulation des mécanismes géniques ubiquitaires =dérégulation des cascades oncogéniques
• Contrôle du cycle cellulaire : cyclines *• Contrôle de la mutagénèse somatique : p53, pRb *• Télomérase et hypothèse télomérique
Conclusion
Environnement Radicaux libres ROSExercice ; régime
naissance
vieillesse
Gènes nucléairesmitochondriaux
Machinerie génétique
Pourquoi vieillissons-nous ?Pourquoi vivons-nous aussi longtemps ?Pourquoi mourrons-nous ?