Post on 04-Apr-2015
Introduction aux maladies immunoinflammatoires
Tous les phénomènes immunoinflammatoires ne sont
pas autoimmunitaires
Microbe pathogène ou commensal
Antigène de l’environnement
(alimentation, pollens,
poussières, médicaments,…)
Antigène du soi
Immunité adaptative
Immunité naturelle Inflammation
Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…)
Ag
PAMP
Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires
• Interactions « anormales » de l’immunité adaptative – avec un antigène microbien
• Ex. cryoglobulines chez les porteurs HCV, Glomérulonéphrite poststreptococcique
– avec un antigène non microbien de l’ environnement• Ex. rhinite pollinique, maladie sérique
– avec un antigène du soi• Ex. thyroïdites autoimmunes
Interactions anormales de l’immunité adaptative avec un
antigène• Soit parce que l’antigène ne devrait pas être là
– Hépatite C, dispositif interne contaminé
• Soit par dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative– Rupture de tolérance
• Maladies autoimmunitaires sensu stricto
– Perturbations de la balance Th1/Th2• Excès Th2 : atopie• Excès Th1 : sarcoïdose
Sarcoïdose
Dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative
• Multiples facettes– Différenciation– Homéostasie– Activation – Migration – Fonctions effectrices
• Multiples gènes impliqués
Autoimmunité sensu stricto
?
Deux grands types de maladies autoimmunitaires
• Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle survenant sur un SI adaptatif « normal »– Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer
• Rupture de tolérance survenant comme conséquence d’une dérégulation profonde des réponses du SI adaptatif– Lupus, sclérodermie, Sjögren, …
Dans beaucoup de maladies de système, l’autoimmunité est une conséquence
parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative
• Elle n’est donc pas nécessairement spécifique d’une maladie donnée (cf. anticorps antinucléaires dans de multiples maladies)
• Elle n’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection
• Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie
Dans la plupart des cas, la mise en évidence d’un autoanticorps a peu de
valeur en dehors d’un contexte clinique
• La recherche des autoanticorps n’a pas de place dans un bilan de screening
Microbe pathogène ou commensal
Antigène de l’environnement
(alimentation, pollens,
poussières, médicaments,…)
Antigène du soi
Immunité adaptative
Immunité naturelle Inflammation
Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…)
Ag
PAMP
Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires
• Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales– Crohn?
Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires
• Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales
• Anomalies intrinsèques des réponses de l’immunité naturelle = de la régulation des réponses inflammatoires– Exemple : fièvres familiales méditerranéennes, œdème
angioneurotique, maladies impliquant des polymorphismes du TNF-
Fièvre méditerranéenne familiale
Œdème angioneurotique
Œdème angioneurotique
• Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures
L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)
Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1
estérase• Le déficit se caractérise par une formation accrue
de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif)
• Forme génétique– Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est
réduite). Fréquence : 1/1000
• Forme acquise– Apparition d’une protéine anormale qui inhibe l’activité
de l’inhibiteur (syndromes lymphoprolifératifs)
Déficit en inhibiteur de C1 estérase
• Diagnostic– Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase
– Chute de C4
• Traitement– Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des
androgènes faibles (danatrol)
– Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide -aminocaproïque
• Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion
Polymorphismes du gène du TNF-
• Behcet
• Polyarthrite rhumatoïde
• Crohn
• ….
Une régulation anormale des réponses naturelles peut favoriser
la rupture de tolérance par l’immunité adaptative
Microbe pathogène ou commensal
Antigène de l’environnement
(alimentation, pollens,
poussières, médicaments,…)
Antigène du soi
Immunité adaptative
Immunité naturelle Inflammation
Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…)
Ag
PAMP
Hypersensibilité
• Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte
• L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique
Hypersensibilité
– Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité!
• Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité)
• Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Autoimmunité sensu stricto
?
Microbe pathogène ou commensal
Antigène de l’environnement
(alimentation, pollens,
poussières, médicaments,…)
Antigène du soi
Immunité adaptative
Immunité naturelle Inflammation
Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…)
Ag
PAMP
Génétique complexe des maladies immunoinflammatoires
• Multiples gènes impliqués à plusieurs niveaux– Réponse adaptative
– Réponse naturelle
– Médiateurs de l’inflammation
• Pénétrance et expression variables• Importance des facteurs d’environnement
– Infections (mimétisme moléculaire)
– Toxiques (ex. Goodpasture)
Réactivité croisée
Peptide du soi
Peptide microbienA
Mimétisme moléculaire• Certains agents infectieux ont des antigènes très
proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure)
• Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B• Dans le contexte infectieux propice à la rupture de
tolérance un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi
Mimétisme moléculaire
HLA et maladies autoimmunitaires
• Implication directe d’une molécule HLA de classe I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène immunorégulateur de la région centrale?
150-200 gènes potentiellement impliqués
Un exemple : l’haplotype HLA A1B8DR3
• nombreuses associations– perte accélérée de lymphocytes CD4+ dans
l’infection par le VIH– diabète de type 1 (et dans une moindre mesure
autres endocrinopathies autoimmunes)– maladie coeliaque– lupus érythémateux systémique– sclérodermie
L’haplotype HLA A1B8DR3
• nombreuses associations– hypogammaglobulinémie commune variable
(CVI)– déficit en IgA– sarcoïdose– cirrhose éthylique– cryoglobulinémie sur hépatite C
Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement différent
HLA et autoimmunité vs. HLA et maladie autoimmunitaire
• La génétique des maladies autoimmunitaires est complexe :– un contexe génétique favorisant l’autoimmunité
elle-même est nécessaire, mais un contexte génétique particulier est en plus requis pour que cette autoimmunité se révèle sous la forme d’une maladie
Le décours clinique d’une maladie immunoinflammatoire
impliquant l’immunité adaptative dépend du type de lymphocyte T
CD4 qui intervient
• Hyper-activation Th2– Maladies liées aux IgE (hypersensibilité de type I)– Maladies liées aux éosinophiles
• Hyper-activation Th1– Granulomes, hypersensibilité de type IV
• Th2>Th1– Maladies liées aux anticorps (non IgE)
• Effets pathologiques directs (hypersensibilité type II) (ex. Goodpasture)
• Complexes immuns circulants (hypersensibilité type III)