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Interactions médicamenteuses mettant en jeuInteractions médicamenteuses mettant en jeules antirétrovirauxles antirétroviraux
CHU de Nice
Rodolphe Rodolphe GarraffoGarraffo
ObjectifsObjectifs
Prendre conscience de l’importance clinique des interactions Prendre conscience de l’importance clinique des interactions médicamenteuses dans la pathologie VIHmédicamenteuses dans la pathologie VIH
En comprendre les mécanismes pharmacologiquesEn comprendre les mécanismes pharmacologiques
Intérêt du «boost » Intérêt du «boost »
Prise en compte dans la prescriptionPrise en compte dans la prescription
Pourquoi les patients VIH+ sont-ils à risque?
• Utilisation systématique de plusieurs ARVUtilisation systématique de plusieurs ARV• Nombreuses médications préventives:Nombreuses médications préventives:
- infections opportunistes- infections opportunistes- effets secondaires connus des ARV- effets secondaires connus des ARV
• Patients vivent plus longtemps et sont traités pour des pathologie chroniques (diabetes, maladies cardiovasculaires, vieillissement…)
• Beaucoup d’ARV ont des effets marqués sur les enzymes du système des CYP 450.
Drug-drug interaction mechanisms
Absorption
First pass metabolismCYP450
P-gp
MetabolismCYP450
PXRGlucuronidation
DistributionProtein binding (?)
Elimination
Piscitelli, et al. N Engl J Med, Vol 344 (13): March 29, 2001
Pharmacocinétique des ARVs et anti- VHCPharmacocinétique des ARVs et anti- VHC
TISSUS
URINESINTIs/INNTIs/ENF
Glucuroconjugués
Dissolution
Absorption intestinale
DistributionExcretion &Sécrétion tubulaire
CIRCULATION SYSTEMIQUE
Fraction libre
Fraction liéeaux Protéines
Métabolisme
CELLULE CIBLE• INTIs
(Phosphorylation Intracellulaire)
• IPs• INNTIs
FOIE
Administration Orale
(Comprimés/capsules) Muqueuse entérocytaire
CYPsP-gp
CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19
P-gpIPs
INNTIs
INTIs/INNTIs/IPsEffet de 1er
passagehépatique
Fraction libre
Fraction liéeaux Protéines
Dépôt Dissolution
PegIFN,ENF
Administration Sous Cutanée
hOATMRP
Alcool Déshy-
drogénase
P-gp
Proportion de médicaments métabolisés par les principaux CYP
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C*
CYP1A2
CYP2E1
*CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18,
and CYP2C19
Interplay of transport, metabolism & regulation of proteins by transcription factors
Interplay of transport, metabolism & regulation of proteins by transcription factors
Variabilité pharmacocinétiqueVariabilité pharmacocinétique
AgeAge
Pathologies associéesPathologies associées
SexeSexe
Co-médicationsCo-médications
Dénutrition/Dénutrition/Régimes/carencesRégimes/carences
PharmacocinétiquePharmacocinétique
Débit sanguinDébit sanguin Activités enzymtiquesActivités enzymtiques Activité des transporteursActivité des transporteurs Fonction rénaleFonction rénale Fonction hépatiqueFonction hépatique Fonctions digestivesFonctions digestives
Status génétiqueStatus génétique
Formulation /Formulation /GaléniqueGalénique
EnvironnementEnvironnement
Tabac/alcoolTabac/alcool
ObservanceObservance
Galénique/schémaGalénique/schémathérapeutique/thérapeutique/posologieposologie
Due to co-morbidities polypharmacy is common in Due to co-morbidities polypharmacy is common in HIV patients – more so as patients age!HIV patients – more so as patients age!
OIs
Malignancies
Diabetes
Hypertension
Hyperlipidemia
Neuro-psychiatricillnesses
Opioiddependency
Erectiledysfunction
Hepatitis
TB
Transplantation
Alteration de l’absorption et de la distribution tissulaireAlteration de l’absorption et de la distribution tissulaire• Chélation, pH, P-gp (protrines d’efflux ou transporteurs)Chélation, pH, P-gp (protrines d’efflux ou transporteurs)
Alteration des processus métaboliques Alteration des processus métaboliques • Induction/inhibition, GT, P-gpInduction/inhibition, GT, P-gp
Diminution de l’excrétion rénale (P-gp)Diminution de l’excrétion rénale (P-gp)
Altération de l’activation intracellulaireAltération de l’activation intracellulaire•Compétition phosphorylation (D4T, ZDV)Compétition phosphorylation (D4T, ZDV)
Les interactions peuvent aussi être d’ordre Les interactions peuvent aussi être d’ordre pharmacodynamiquepharmacodynamique
Principaux mécanismesPrincipaux mécanismes
Interactions PharmacodynamiquesInteractions Pharmacodynamiques
Les interactions PD conduiront à des effets soitLes interactions PD conduiront à des effets soit additifs, soit synergique ou encore antagonistes.additifs, soit synergique ou encore antagonistes.
Un exemple d’effet additif: Toxicité hématologique Un exemple d’effet additif: Toxicité hématologique (moëlle osseuse) de l’association AZT + GCV(moëlle osseuse) de l’association AZT + GCV
Un exemple d’effet antagonistes: indinavir et Un exemple d’effet antagonistes: indinavir et saquinavir à fortes dose saquinavir à fortes dose in vitro (in vitro (Piscitelli NEJM 2001)Piscitelli NEJM 2001)
Principes de base pour évaluer une interactionPrincipes de base pour évaluer une interaction
L’index thérapeutique décide de la pertinence cliniqueL’index thérapeutique décide de la pertinence clinique
La fraction de clairance du médicament induit ou inhibéLa fraction de clairance du médicament induit ou inhibé
La puissance de l’inducteur ou de l’inhibiteurLa puissance de l’inducteur ou de l’inhibiteur
Profils possiblesProfils possibles de la clairancede la clairance
Pharmacocinétique des Antiretroviraux
Absorption Absorption Intestinale Intestinale
MétabolismeMétabolisme EliminationElimination Interaction Interaction médicamenteuse médicamenteuse
INTIs & INTIs & INtTIsINtTIs
++ Intracellulaire
(Prodrogues)
Urine +
(Intra & extracellulaires)
INNTIsINNTIs ++ Foie
+++
Urine/bile +++
IPsIPs ++ Foie
+++
Bile +++
EnfuvirtideEnfuvirtide -
(SC)
Foie
+
Urine -
Inhibiteurs Inhibiteurs d’entréed’entrée
++ Foie
+++
Urine ++
Metabolic Characteristics of ARVsMetabolic Characteristics of ARVs
Source: Antoniuo T. and A.L. Tseng. Annals of Pharmacotherapy 2002:36:1598-61
Pharmacologic action of drug is altered by coadministration of second drug
CYP P450 Drug-Drug InteractionsCYP P450 Drug-Drug Interactions
Drug B
Drug A
No Consequences
effect (eg. ritonavir + saquinavir;ritonavir + simvastatin)
effect (eg. rifampin + protease inhibitors, rifampin + coumadin)
New effect (eg. ritonavir + amitriptyline)
Quand se préoccuper d’une éventuelle interaction?Quand se préoccuper d’une éventuelle interaction?
Au début d’un nouveau traitementAu début d’un nouveau traitement
Lors d’un Lors d’un ""switch" tant au sein d’une même classe que pour switch" tant au sein d’une même classe que pour une autre classeune autre classe
Ajout d’un médicament au potentiel d’interaction connuAjout d’un médicament au potentiel d’interaction connu
Interruptions de TRT avec un médicament à potentiel Interruptions de TRT avec un médicament à potentiel d’interactiond’interaction
Patients suivis par plusieurs médecins (et pharmaciens).Patients suivis par plusieurs médecins (et pharmaciens).
Principles of Drug Interaction Studies Understanding drug interactions is critical to the Understanding drug interactions is critical to the
benefit/risk assessment.benefit/risk assessment. An in vitro and in vivo integrated approach may An in vitro and in vivo integrated approach may
reduce the number of studies needed and optimize reduce the number of studies needed and optimize knowledge.knowledge.
Appropriately designed studies are critical.Appropriately designed studies are critical. Clinical significance should be interpreted based on Clinical significance should be interpreted based on
well-defined exposure-response data and analyses.well-defined exposure-response data and analyses. Classification of CYP inhibitors and substrates can Classification of CYP inhibitors and substrates can
aid in study design and cross labeling.aid in study design and cross labeling. Information should be appropriately placed in the Information should be appropriately placed in the
labeling.labeling.Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:298-304
Clinical Significance of Drug-Drug Clinical Significance of Drug-Drug InteractionsInteractions
The clinical significance of a drug-drug interaction can only be determined or confirmed through a clinical study.
In the absence of (or pending) clinical trial data, well In the absence of (or pending) clinical trial data, well defined exposure-response data provide a basis to defined exposure-response data provide a basis to predict the significance of a drug-drug interaction; predict the significance of a drug-drug interaction; however, there will be settings where the existing data however, there will be settings where the existing data are not informative as to PK and PD of the interaction.are not informative as to PK and PD of the interaction.
– Exercise a measure of caution in managing drug interactions where no confirmatory clinical data exist. Exercise a measure of caution in managing drug interactions where no confirmatory clinical data exist.
Rosuvastatin and Lopinavir/ritonavir
Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:570-578.
• In 15 healthy volunteers receiving ROS, 20 mg/d, LPV/r caused a:
• 4.7-fold increase in ROS Cmax,
• 2.1-fold increase in ROS AUC;
• Cmin unchanged
• Half-life unchanged; argues against CYP-mediated interaction Closed squares ROS alone,
Open circles ROS + LPV/RTV
Time (hours)
Ro
su
va
sta
tinCo
nce
ntr
atio
n (
ng
/mL)
Ro
suva
stat
in C
on
cen
trat
ion
(n
g/m
L)
Time (hours)
Rosuvastatin and LPV/RTV: Rosuvastatin and LPV/RTV: statin effectstatin effect
Phase III
ChangeChange - 27%- 27% -21%21%((PP = .03) = .03)
- 31%- 31% -26%26%((P P = .01)= .01)
Baseline ROS LPV/RTVROS +LPV/RTV
Baseline ROS LPV/RTVROS +LPV/RTV
Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:570-578.
Antirétroviraux et Alimentation
A prendre avec repas:A prendre avec repas:
Lopinavir (capsules or Lopinavir (capsules or solution): solution): 50-130% 50-130%
Saquinavir: 7 fold Saquinavir: 7 fold (fatty (fatty meal)meal)
Nelfinavir: 2-3 fold Nelfinavir: 2-3 fold Ritonavir: 15% Ritonavir: 15% Itraconazole capsItraconazole caps Atazanavir 70 % Atazanavir 70 % Ganciclovir Ganciclovir up to 5% up to 5% atovaquone 24% atovaquone 24%
A prendre hors repas:A prendre hors repas:
Amprenavir: Amprenavir: 23% with high 23% with high fat meal (regular food OK)fat meal (regular food OK)
Indinavir: 77% Indinavir: 77% with high fat with high fat meal (light snack OK)meal (light snack OK)
ddI: 47% ddI: 47% with meal with meal Efavirenz: Efavirenz: 79% high fat meal 79% high fat meal
increases toxicityincreases toxicity Rifampin: food may Rifampin: food may levels levels Itraconazole liquidItraconazole liquid IsoniazidIsoniazid
Interactions dans le VIH: que sait-on?Interactions dans le VIH: que sait-on?
Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: effet effet " booster"" booster"
D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandéesD’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées ou contre-indiquées: ou contre-indiquées:
induction/inhibition par un ARVinduction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un médicament associéinduction/inhibition par un médicament associé
Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiquesCertaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Maraviroc: posologie varie selon l’associationMaraviroc: posologie varie selon l’association STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIsSTP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs Connues comme : statines, méthadone, warfarine…Connues comme : statines, méthadone, warfarine…
Principe pharmacocinétique du boost par le Principe pharmacocinétique du boost par le ritonavir (RTV)ritonavir (RTV)
Effet inhibiteur puissant du RTV sur CYP450 3A4
biodisponibilité orale consécutive à métabolisme pré-systémique (entérocytes & hépatocytes)
clearance hépatique
& & demi-vie d’élimination de l’IP associé,et
Légère modification de la PK du RTV( avec SQV et IDV et ↓ avec LPV et APV)
PK Parameter elevation by ritonavir boostingPK Parameter elevation by ritonavir boosting
“Cmax” ou “T1/2” boosting du RTV
TempsIntervalle entre 2 doses
quotidiennes
CI95
CI50
Cmin
Cmax
Surface sous courbe de réplication potentielle
Co
nce
ntr
atio
n p
l asm
atiq
ue
SQV, LPV,NFVM8
Cmax
APV, IDV,M8, ATV
T1/2
IP non boostéBoost de la demi-vieBoost de la Cmax
Interactions dans le VIH: que sait-on?Interactions dans le VIH: que sait-on?
Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: effet effet " booster"" booster"
D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandéesD’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées ou contre-indiquées: ou contre-indiquées:
induction/inhibition par un ARVinduction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un médicament associéinduction/inhibition par un médicament associé
Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiquesCertaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Maraviroc: posologie varie selon l’associationMaraviroc: posologie varie selon l’association STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIsSTP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs Connues comme : statines, méthadone, warfarine…Connues comme : statines, méthadone, warfarine…
Traitement anti-VIHTraitement anti-VIH
Efficacité maximaleEfficacité maximaleetet
Toxicité minimaleToxicité minimale
ObjectifObjectifthérapeutiquethérapeutique
Une interaction médicamenteuse peut modifierUne interaction médicamenteuse peut modifier l’efficacité ou la toxicité du traitementl’efficacité ou la toxicité du traitement
Impact de l’induction et deImpact de l’induction et del’inhibition enzymatiquesl’inhibition enzymatiques
Traitement optimiséTraitement optimisé
Induction enzymatiqueInduction enzymatiquesous-dosage : sous-dosage : échecéchec
Inhibition enzymatiqueInhibition enzymatiquesurdosage : surdosage : toxicitétoxicité
+ Inducteur+ Inducteur ++ InhibiteurInhibiteur
IntervalleIntervallethérapeutiquethérapeutique
CC
TT
Traitement anti-VIHTraitement anti-VIH
Efficacité maximaleEfficacité maximale etet Toxicité minimaleToxicité minimale
ObjectifObjectifthérapeutiquethérapeutique
Association d’un inducteurAssociation d’un inducteur Association d’un inhibiteurAssociation d’un inhibiteur
CYP/ autres
enzymes
PuissantsPuissants
InhibiteursInhibiteurs
augmentationaugmentation
de l’AUC ≥ 5de l’AUC ≥ 5
Inhibiteurs Inhibiteurs modérésmodérés
augmentationaugmentation
de l’AUC >2 et de l’AUC >2 et < 5< 5
FaiblesFaibles
InhibiteursInhibiteurs
augmentationaugmentation
de l’AUC >1.25 de l’AUC >1.25 et < 2et < 2
CYP/ autres
enzymes
PuissantsPuissants
InducteursInducteurs
diminution de diminution de l’AUC ≥ 80%l’AUC ≥ 80%
Inducteurs Inducteurs modérésmodérés
diminution de diminution de l’AUC >50%l’AUC >50%
mais < 80%mais < 80%
FaiblesFaibles
InhibiteursInhibiteurs
diminution de diminution de l’AUC >20% l’AUC >20% mais < 50%mais < 50%
Essai de classification selon l’impact potentiel (FDA)Essai de classification selon l’impact potentiel (FDA)
Raltegravir and RifampinRaltegravir and Rifampin
If combining RAL with rifampin, increase the RAL dose to 800 mg twice daily.
Raltegravir [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.: February 2009
Quelques médicaments contre indiqués en associationQuelques médicaments contre indiqués en associationaux IPs qui inhibent leur métabolismeaux IPs qui inhibent leur métabolisme
MédicamentMédicament
antirétroviralantirétroviralAtazanavir/rtvAtazanavir/rtv Darunavir/rtvDarunavir/rtv Lopinavir/rtvLopinavir/rtv
SivastatineSivastatine
LovastatineLovastatine
AmiodaroneAmiodarone
AstémizoleAstémizole
HalofantrineHalofantrine
MidazolamMidazolam
CisaprideCisapride
Pravastatine et IPs
Cmax AUC Cmin
SQV/RTV (400/400 BID) plus pravastatin, 40 mg/day
Effect on PRAV 0.58 0.50 N/A
LPV/RTV (400/100 BID) plus 20 mg/day dose of pravastatin
Effect on PRAV1.26
(0.87, 1.83)1.33
(0.91, 1.94)N/A
DRV/RTV (600/100 BID) plus 40 mg single dose of pravastatin
Effect on PRAV1.63
(0.95, 2.8)1.81
(1.23, 2.66)N/A
Fichtenbaum C, AIDS 2002;16:569-77. Lopinavir/ritonavir [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2008. Darunavir [package insert]. Raritan, NJ: Tibotec Therapeutics; 2008.
Principles of Drug Interaction Studies Understanding drug interactions is critical to the Understanding drug interactions is critical to the
benefit/risk assessment.benefit/risk assessment. An in vitro and in vivo integrated approach may An in vitro and in vivo integrated approach may
reduce the number of studies needed and optimize reduce the number of studies needed and optimize knowledge.knowledge.
Appropriately designed studies are critical.Appropriately designed studies are critical. Clinical significance should be interpreted based on Clinical significance should be interpreted based on
well-defined exposure-response data and analyses.well-defined exposure-response data and analyses. Classification of CYP inhibitors and substrates can Classification of CYP inhibitors and substrates can
aid in study design and cross labeling.aid in study design and cross labeling. Information should be appropriately placed in the Information should be appropriately placed in the
labeling.labeling.Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:298-304
Protease inhibitor interactions with Statins
Lovastatin & simvastatin extensively metabolised by CYP3A4 and plasma levels significantly increased by boosted PI .
Contraindicated; use alternative.
TPV (a CYP3A4 TPV (a CYP3A4 inducerinducer) … but with RTV is ) … but with RTV is inhibitoryinhibitory….….soso
RifabutinRifabutin AUC AUC 2.9-fold (active metabolite 2.9-fold (active metabolite 20-fold) 20-fold)11
Overall AUC of Rifabutin + metabolite Overall AUC of Rifabutin + metabolite 4.3-fold 4.3-fold
Dosing schedule of Rifabutin should be 3 x weekly or Dosing schedule of Rifabutin should be 3 x weekly or every other dayevery other day22
1. van Heeswijk R, et al. 44th ICAAC, Washington 2004, #A-456; 2. CDC MMWR Guidelines
TPV/r in combination with CYP450 TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increasesubstrates – concentrations increase
TPV (a CYP3A4 TPV (a CYP3A4 inducerinducer) … but with RTV is ) … but with RTV is inhibitoryinhibitory….….soso
AtorvastatinAtorvastatin AUC AUC 9-fold 9-fold11
Clinically relevant; start with the lowest possible dose of Clinically relevant; start with the lowest possible dose of atorvastatin with close monitoringatorvastatin with close monitoring. .
1. van Heeswijk R, et al. 5th International Workshop on Clinical Pharmacology in HIV Therapy, Rome 2004, #5.2
TPV/r in combination with CYP450 TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increasesubstrates – concentrations increase
TPV (a CYP3A4 TPV (a CYP3A4 inducerinducer) … but with RTV is ) … but with RTV is inhibitoryinhibitory….….soso
ClarithromycinClarithromycin AUC AUC 20% 20%11
No dosage adjustment needed for patients with normal No dosage adjustment needed for patients with normal renal functionrenal function. .
1. van Heeswijk et al., 2004; 44th ICAAC Abs A-457.
TPV/r in combination with CYP450 TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increasesubstrates – concentrations increase
Interactions dans le VIH: que sait-on?Interactions dans le VIH: que sait-on?
Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: effet effet " booster"" booster"
D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandéesD’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées ou contre-indiquées: ou contre-indiquées:
induction/inhibition par un ARVinduction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un médicament associéinduction/inhibition par un médicament associé
Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiquesCertaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Maraviroc: posologie varie selon l’associationMaraviroc: posologie varie selon l’association STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIsSTP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs Connues comme : statines, méthadone, warfarine…Connues comme : statines, méthadone, warfarine…
Métabolisme des anti-CCR5Métabolisme des anti-CCR5
anti-CCR5anti-CCR5 SubstratsSubstrats
de CYP450 & P-de CYP450 & P-gpgp
Interactions avec Interactions avec nourriture et autres nourriture et autres
molécules molécules
Etudes réaliséesEtudes réalisées
RéférencesRéférences
AplavirocAplaviroc
(GSK)(GSK)
3A43A4(2C9; 2C19)(2C9; 2C19)
In vitro/in vivoIn vitro/in vivo
NourritureNourriture
LPV/rLPV/r
Adkinson K, Poster 665, 12th CROI, Adkinson K, Poster 665, 12th CROI, Boston 2005Boston 2005
Song I, Poster 6.1, 6Song I, Poster 6.1, 6thth IWCPHT, IWCPHT, Québec 2005Québec 2005
MaravirocMaraviroc
(Pfizer)(Pfizer)
3A43A4
P-gpP-gp
Midazolam (cocktail)Midazolam (cocktail)
KTZ, SQV, ATV, LPV ± KTZ, SQV, ATV, LPV ± RTV*, EFV*, RTV*, EFV*, NVP NVP , ddI, , ddI,
TDF, 3TCTDF, 3TC
Abel S, Poster 6.2, 6Abel S, Poster 6.2, 6thth IWCPHT, IWCPHT, Québec 2005Québec 2005
VicrivirocVicriviroc
(Schering)(Schering)
3A43A4 LPV/RTV**, EFV**, TDF, LPV/RTV**, EFV**, TDF, 3TC, ZDV3TC, ZDV
Sansone A, Poster 6.4, 6Sansone A, Poster 6.4, 6thth IWCPHT, IWCPHT, Québec 2005Québec 2005
* Ajustement de Dose recommandé ** Contre-indiqué
Impact de l’association ETR +/-DRV/r surImpact de l’association ETR +/-DRV/r surla PK du à Maravirocla PK du à Maraviroc
J Davis et al, EACS 2007
Includes a CYP3A4 inducerFor example:
Efavirenz, etravirineRifampicin
Includes a potent CYP3A4 inhibitorFor example:
Protease inhibitors* ± ritonavir (except tipranavir)
Elvitegravir, delavirdineKetoconazole, itraconazole,
clarithromycin, telithromycin, nefazadone, telithromycin
150 mg
YES
YES
Regardless of other agents in the regimen
NO CYP3A4 inhibitors or inducersFor example:
NRTIs, also nevirapine, tipranavir/r
150 mg
Morning dose Evening dose
300 mg300 mg 300 mg300 mg
300 mg 300 mg
Concomitant treatment
Summary of Dose Modifications with Maraviroc
*including darunavirDavis J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. P4.3/02; Mcfadyen M, et al. Ibid. P4.1/06
NO
NO
Recommendations posologiques pour la Maraviroc Recommendations posologiques pour la Maraviroc en présence d’ Etravirine ± Inhibiteurs des CYPen présence d’ Etravirine ± Inhibiteurs des CYP
Etravirine ± Inhibiteurs des CYP Posologie du Maraviroc
Etravirine + IP “boosté” (ex: DRV/rtv)
Maraviroc 150 mg bidMaraviroc 150 mg bid per osper os
Etravirine sans inhibiteur de CYP Maraviroc 600 mg bid Maraviroc 600 mg bid per osper os
J Davis et al, EACS 2007
Methadone Methadone levels decreased by PI/r and NNRTIs Monitor for withdrawal signs and symptoms Some patients may require increase in methadone doseSome patients may require increase in methadone dose Complicated by differential effect on the inactive S(-) and the active R(-)
methadone
Buprenorphine (BUP) BUP levels decreased by NVP & EFV: Use standard dose BUP and
titrate to effect For PIs BUP levels increased so may need decrease in BUP dose.may need decrease in BUP dose.
Effect of ART on Methadone and Buprenorphine
Interactions dans le VIH: que sait-on?Interactions dans le VIH: que sait-on?
Certaines se traduisent par une modification deCertaines se traduisent par une modification del’efficacité et de la toxicité: l’efficacité et de la toxicité:
ex: ex: TDF + DDITDF + DDI
Certains ont un effet clinique mal défini:Certains ont un effet clinique mal défini:
ex: ex: TDF + IPsTDF + IPs
Activation intracellulaire des INTIActivation intracellulaire des INTI
GuanosineGuanosine
ABC- MP
CBV-MP
CBV-DP
CBV-TPCBV-TP
ABCAdénosine Adénosine
PhosphotransférasePhosphotransférase
Adénosine MP DéaminaseAdénosine MP Déaminase
Guanylate KinaseGuanylate Kinase
5’NDP Kinase5’NDP Kinase
ThymidineThymidine
ZDV-MP
ZDV
ZDV-DP
d4T
d4T-MP
d4T-DP
Thymidylate KinaseThymidylate Kinase
5’NDP Kinase5’NDP Kinase
Thymidine KinaseThymidine Kinase
ZDV-TPZDV-TP d4T-TPd4T-TP
CytidineCytidine
FTC 3TC
FTC-MP
FTC-DP
3TC-MP
3TC-DP
5’NDP Kinase5’NDP Kinase
dCMP KinasedCMP Kinase
Deoxycytidine KinaseDeoxycytidine Kinase
FTC-TPFTC-TP 3TC-TP3TC-TP
AdénosineAdénosine
ddI - MP
ddA-MP
ddA-DP
ddI
5’ Nucleotidase5’ Nucleotidase
Adénosine MP DéaminaseAdénosine MP Déaminase
Adénosine MP KinaseAdénosine MP Kinase
ddA-TPddA-TP
PMPA
PMPA-MP
Ténofovir DF
Estérase cellulaireEstérase cellulaire
AMP KinaseAMP Kinase
5’NDP Kinase5’NDP Kinase
PMPA-DPPMPA-DP
Anderson PL et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 743-53.
5’NDP Kinase
Association ténofovir et ddI : mécanisme d’interaction
ddi + TDFddi + TDF
Toxicité ddIToxicité ddI( ddATP et dGTP)( ddATP et dGTP)
Pancréatite, hyperglycémiePancréatite, hyperglycémielipoatrophie, hyperlactatémie...lipoatrophie, hyperlactatémie...
• Barrière génétiqueBarrière génétiquefaible (K65R) faible (K65R)
• Même nucléoside- Même nucléoside- cible = adénosine-TPcible = adénosine-TP compétition TDF-compétition TDF-ddIddI
Echec virologiqueEchec virologique
Inhibition deInhibition dela Purine Nucléoside la Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP)Phosphorylase (PNP)
Déplétion enDéplétion enCD4+CD4+
Interaction PK surdosage ddI
Barreiro P et al. AIDS Reviews 2004; 6: 234-43. Dictionnaire Vidal 2006.
Association non recommandée, particulièrement chez les patients avec CV élevée et faible Association non recommandée, particulièrement chez les patients avec CV élevée et faible
taux de CD4. D’une manière générale ne pas associer 2 IN ayant la même voie métaboliquetaux de CD4. D’une manière générale ne pas associer 2 IN ayant la même voie métabolique
Etravirine, Maraviroc and RaltegravirEtravirine, Maraviroc and Raltegravir
ETVETV substrate: CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 and UGTsubstrate: CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 and UGT inducer: CYP3A, UGT(1A1); andinducer: CYP3A, UGT(1A1); and inhibitor: CYP2C9 and CYP2C19inhibitor: CYP2C9 and CYP2C19
MVCMVC substrate: CYP3A and P-gpsubstrate: CYP3A and P-gp
RALRAL substrate: UGT1A1 and P-gpsubstrate: UGT1A1 and P-gp
Etravirine, Maraviroc and RaltegravirEtravirine, Maraviroc and RaltegravirEffects of Trough Concentration Effects of Trough Concentration
(2 way interaction studies)(2 way interaction studies)
ETV
MVC
-75
-50
-25
0
25
Cha
nge
in C
trou
gh
ETV MVC
RAL
ETV
-75
-50
-25
0
25
Cha
nge
in C
trou
gh
ETV RAL
MVC
RAL
-75
-50
-25
0
25
Cha
nge
in C
trou
gh
MVC RAL
References:1. Antimicrob Agents Chemo 2008;52:4228-32.2. 11th EACS, Poster P4.3/02. Madrid, Spain, October 2007.3. Br J Clin Pharmacol 2010;69:51-7.
Etravirine and PI/r Drug InteractionsEtravirine and PI/r Drug Interactions
ATV
FAPV
DRV
LPVSQV
TPV
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
PI
Cm
in (
% c
ha
ng
e)
ATV
DRV
LPV
SQV
TPV-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
ET
V C
min
(%
ch
an
ge
)
Etravirine Prescribing Information. Tibotec, Inc. Feb 23, 2010.
Median (95% CI) Prediction of Likelihood of Median (95% CI) Prediction of Likelihood of Failure as a Function of Cmin and CavgFailure as a Function of Cmin and Cavg
McFadyen L, et al. PAGE. 2007, Abstract P4-13.
Etravirine, Maraviroc and RaltegravirEtravirine, Maraviroc and Raltegravir
Best “educated” guess for a combination regimen of ETV, MVC and RAL: ETV: usual dose of 200 mg BIDETV: usual dose of 200 mg BID MVC: increase dose to 600 mg BIDMVC: increase dose to 600 mg BID RAL: consider dose increase to 800 mg BIDRAL: consider dose increase to 800 mg BID
-75
-50
-25
0
25
Ch
an
ge
in C
tro
ug
h
ETV MVC RAL Predicted
ETV
MVC RAL
Etravirine, Maraviroc and Raltegravir PK Etravirine, Maraviroc and Raltegravir PK in HIV-Infected Personsin HIV-Infected Persons
37 treatment-experienced persons received: 37 treatment-experienced persons received: ETV, 200 mg twice daily; MVC, 600 mg twice daily; ETV, 200 mg twice daily; MVC, 600 mg twice daily; and RAL, 400 mg twice daily. and RAL, 400 mg twice daily.
Mean trough concentrations were:Mean trough concentrations were: ETV:ETV: 515 ng/mL, 90%CV515 ng/mL, 90%CV MVC:MVC: 91.4 ng/mL, 80%CV; trough concentrations were 91.4 ng/mL, 80%CV; trough concentrations were
< 50 ng/mL in 37% of the samples< 50 ng/mL in 37% of the samples RAL: RAL: 442 ng/mL, 100%CV442 ng/mL, 100%CV
ETV conc are consistent with the usual dose; MVC conc ETV conc are consistent with the usual dose; MVC conc at 2x the usual dose are consistent with the usual dose at 2x the usual dose are consistent with the usual dose but a high percent of patients had conc below threshold but a high percent of patients had conc below threshold value; RAL conc at usual dose are higher than expected value; RAL conc at usual dose are higher than expected with lower variability.with lower variability.
Calcagno A, et al. 11th IWCPHT. Sorrento, Italy, April 2010
Etravirine-Raltegravir Interaction: 4 Case Reports in HIV-infected persons
RAL Ctrough (nM)
Case 1: pre ETV 391 - 628
with ETV 10.4 - 20.7
Case 2: with ETV 62
after RAL inc to 1200/d
139
Case 3: with ETV 18.9 - 45.6
Case 4: with ETV 60.1
RAL Ctrough Ratio 0.03 - 0.44
Menard A, et al. AIDS 2009;23:869-71.