IMPACT THERAPEUTIQUE DE L’EVALUATION DE LA

CLEARANCE BLASTIQUE DANS LES LEUCEMIES AIGUES

LYMPHOBLASTIQUES

M.A. LAATIRI

Malte 2 Sept 2006

INTRODUCTION

• Rapidité de la réponse au traitement = Facteur pronostique important au cours des LAL

• Impact :

* Corticosensibilité

* Chimiosensibilité

* Maladie résiduelle (MRD)

1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

00 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Years from Diagnosis

79%±2% XIII–XIV (1991–99) n=465

70%±2% XI–XII (1984–91) n=546

53%±2% X (1979–83) n=428

35%±2% V–IX (1967–79) n=828

9%±3% I–IV (1962–66) n=90

FACTEURS PRONOSTIQUES

Immunophenotype

GB

Génétique

Leucémie

Age

Sexe

Pharmacogénétique

Patient

Faible risque

Risque intermédiaire

Haut Risque

Traitement

CORTICOSENSIBILITE (1)

• EORTC, BFM, FRALLE, AIEOP

• Frottis sanguin à J8

• PDN 60 mg/m2 + MTX it

CORTICOSENSIBILITE (2)

CORTICOSENSIBILITE (3)

EORTC 58881 : CR 11,8 %, EFS 5y : 55 % (73 %)PL : J1 : CR : 10 % J2-J6 : 23 % J7 : 30 %

Vilmer , Leukemia 14:2257-2266, 2000

Thyss , JCO 15:1824-1830, 1997

CORTICOSENSIBILITE (4)

EORTC

corticoR = VHR (58951)

Indication d’allogreffe si

T, CD10- ou GB > 100 000/mm3

CORTICOSENSIBILITE (5)

BFM

ALL-BFM 83 CR: 8 %, EFS 5y : 37 % (66 %)

ALL-BFM 86 CR: 9 %, EFS 5y : 46 % (75 %)

ALL-BFM 90 CR: 9 %, EFS 5y : 34 % (82 %)

Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000

CORTICOSENSIBILITE (6)

ALL-BFM 83 ALL-BFM 90

Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000

CORTICOSENSIBILITE (7)

BFM corticoR = HR (ALL-BFM90)Indication d’allogreffe si CD10 - ou GB > 100 000/mm3

Peters , Leukemia 35:S9-S11, 2005

CORTICOSENSIBILITE (8)

FRALLE 2000

CR → Groupe B2 : induction plus intensive

(DNR 40 mg/m2 J22 J23, EDX 1g/m2 J22)

consolidation :

VEDA, COPADM

CORTICOSENSIBILITE (9)

AIEOPAIEOP-ALL 88 CR: 14 %, EFS 5y : 55 % (71 %) Conter , Leukemia 14:2196-2204, 2000

AIEOP-ALL 91 CR: 12 %, EFS 4y : 42 % (61 %)

AIEOP-ALL 95 : VHR, EFS 4y : 70 %

Arico , Blood 15 July :420-426, 2002

CHIMIOSENSIBILITE (1)

• Myélogramme en fin d’induction J36, J29

==> Echec : mauvais pronostic, VHR, greffe

• Parfois plus tôt : J7, J15, J22

• SANS préphase

• St Jude, POG, CCG, UKALL

CHIMIOSENSIBILITE (2)

Frottis J8

PDN, VCR

DNR, Aspa

Gajjar , Blood 15 August :1292-1295, 1995

CHIMIOSENSIBILITE (3)

Gajjar , Blood 15 August :1292-1295, 1995

CHIMIOSENSIBILITE (4)

M1: < 5 %

M2 : 5-25 %

M3 : ≥ 25 %

CCG-193P, Gaymon , Med Pediatr Oncol 18 :273-279, 1990

CHIMIOSENSIBILITE (5)

CCG-160

Miller , J Clin Oncol 7 :1807-1815, 1989

CHIMIOSENSIBILITE (6)

Hammond , Med Pediatr Oncol 14 :124-134, 1986

CHIMIOSENSIBILITE (7)

CCG-1952

M3 à J14 : DNR à J19

intensification de la post-induction EFS 5y : 63 % (M1 : 76 %)

Nachman, N Engl J Med 23 :1663-71, 1998

CHIMIOSENSIBILITE (8)

Gaynon , Leukemia 14:2223-2233, 2000

CHIMIOSENSIBILITE (9)Moelle J15 (St Jude XI et XII)

1

0.90.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

00 2 8 10 144 6

Years from Diagnosis

12

0% blasts, n=340

1–4% blasts, n=34

5% blasts, n=23

Sandlund et al, Blood 100:43-7, 2002

CHIMIOSENSIBILITE (10)

St Jude XI : 1984 - 1988 :

moelle J15 blastes ≥ 5 % : 3,9 %

EFS 5y : 21 % (73%)

St Jude XII : 1988 - 1991 :

moelle J15 blastes ≥ 5 % : 4,8 %

EFS 5y : 11 % (70 %) Pui , Leukemia 14:2286-2294, 2000

CHIMIOSENSIBILITE (11)

FRALLE 2000-A : moelle J21

Intérêt des anthracyclines dans les LAL B de risque stansard : induction plus intensive si chimiorésistance ( Rand si chimioS)

(DNR 40 mg/m2 J22 J23, EDX 1g/m2 J22)

consolidation :

VEDA, COPADM

CHIMIOSENSIBILITE (12)

BFM : moelle J15

Blastes < 5 % : 45 % : EFS 5y : 63 %

Blastes ≥ 5 % : 55 % : EFS 5y : 86 % Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000

EORTC : moelle J15

Maladie résiduelle (1)

• PCR ou cytométrie de flux

• Diversement étudiée et appréciée par les différents protocoles thérapeutiques

• Souvent faite en fin d’induction, à 3 mois, 6 mois et en fin de traitement

Maladie résiduelle (2) EORTC 58881

178 enfants, PCR, suivi médian de 38 mois

Vilmer , Leukemia 14:2257-2266, 2000

Maladie résiduelle (3)

EORTC 58951

MRD par PCR ≥ 10-2 à J35

==> VHR

Maladie résiduelle (4)

I-BFM-SG

74 LAL T, PCR, 9 prélèvements

Willemse , Blood 99:4386-4396, 2002

Maladie résiduelle (5)

FRALLE 2000-A

433 LAL B, PCR à la fin de l‘induction

51/336 = 15 % : MRD +

==> DNR, EDX + conso intensive

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 2 4 6 8

MRD - n, = 123

MRD+ (<0.1%), n = 19

MRD+(0.1% to <1%), n = 14

MRD+ (1 to 4%), n = 9

P<0.001

Years

Cu

mu

lati

ve I

nci

den

ce o

f R

elap

seMaladie résiduelle (6)

St Jude (fin d’induction)

Coustan-Smith et al, Blood 96:2691-6, 2000

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 1 2 3 4 5 6 7

Years

Cum

ula

tive

Inci

de

nce

of R

ela

pse

Maladie résiduelle (7)St Jude (J19)

40.8 ± 10.6

33.2 ± 11.7

14.3 ± 9.7

6.0 ± 3.4

RD 1% (n = 26)

RD 0.1%-<1% (n = 14)

RD 0.01%-<0.1% (n = 19)

RD <0.01% (n = 51)

P = 0.0021

Coustan-Smith et al, Blood 100:52-58, 2002

ALLOGREFFEBFM / IBFM / EBMT

Peters , Leukemia 35:S9-S11, 2005

LAL de l’adulte (1)

LAL de l’adulte (2)

85 LAL B 50 CT 35 allo

Forida, JCO 20:1094-1104, 2002

CONCLUSION (1)

CONCUSION (2)

CONCLUSION (3)

B-lineage T-lineage

t(9;22)/BCR-ABL WBC <50 X 109/L& age 1 to 9.9 years,DNA index 1.16, orTEL-AML1

WBC 50 X 109/L,Age 10 years,CNS leukemia,Testicular leukemia,MLL rearrangement,t(1;19)/E2A-PBX1<45 chromosomes

High-risk~5%

Standard-risk~50%

1% <0.01%

Low-risk~45%

1%0.01% to 1% 0.01% to <1%

Minimal residualleukemia detectionat remission date

Minimal residualleukemia detectionat remission date

Total XV: Risk Classification Schema

Pui et al. Lancet Oncology 2:597-607, 2001

CONCLUSION (4)

1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

00 1 2 3 4 5 6

92%±7% XV (2000–present) n=180

Years from Diagnosis

Pro

bab

ilit

y