Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité

Hypersensibilité

• Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte

• L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

Hypersensibilité

– Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité!

• Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité)

• Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type I

• Hypersensibilité immédiate– Liée aux IgE– Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE

préalablement à l’interaction avec l’antigène (allergène)– Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par les

substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

Pourquoi synthétise-t-on des IgE?

• Rôle essentiel de l’interleukine 4 et des lymphocytes T CD4+ qui produisent cette cytokine : les lymphocytes T Th2

• Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1 et Th2

Influence des cytokines Th1 (IFN-) et Th2 sur la sécrétion

d’IgE

Qu’est-ce qui conditionne la différenciation Th1 ou Th2 d’un

lymphocyte T CD4 naïf?

• La nature et la maturité de la cellule présentatrice d’antigène– Cellules dendritiques : Th1

– Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures : Th2

• Le climat cytokinique lors de la réponse– Climat cytokinique Th1 : Th1

– Climat cytokinique Th2 : Th2

Les facteurs transcriptionnels spécifiques associés au récepteur

de l’IL-4

Facteurs transcriptionnels spécifiques à la voie de transduction de l’IL-4

• En agissant sur ces facteurs transcriptionnels, on pourra moduler le climat cytokinique et la production des IgE…

La dégranulation

• Médiateurs primaires– Ils sont préformés donc réponse immédiate

• Médiateurs secondaires– Ils doivent être synthétisés donc réponse

retardée

Les médiateurs des réactions de type I

Histamine

• Constituant majeur des granules (10%)• Formé par la décarboxylation de la L-histidine• Effet immédiat (minutes qui suivent la

dégranulation)• Trois types de récepteurs

– H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue

– H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac– H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au

extrémités présynaptiques

Leukotriènes et prostaglandines

• Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2)

– plus tardifs– plus prolongés– beaucoup plus puissants que ceux de

l’histamine

Cytokines et chimiokines

• Rôle direct : par exemple TNF- des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS)

• Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives– Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le

recrutement des éosinophiles

– IL-8 : recrutement des polynucléaires

– IL-4 : diffusion de la réponse Th2

Les deux phases des phénomènes d’hypersensibilité de type I

• 1. Réponse immédiate liée à la libération d’histamine

• 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

Exemple de phénomènes de type I

• Dermatite atopique

• Rhinite pollinique

• Asthme

• Choc anaphylactique

Diagnostic des phénomènes de type I

• Dosage des IgE totales

• Dosage des IgE spécifiques (RAST)

• Tests cutanés

Traitement des phénomènes de type I• Bloquer la dégranulation• Bloquer l’activité des médiateurs

– Antihistaminiques– antileukotriènes

• Limiter la synthèse d’IgE– Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la réponse

Th2 (injections systémiques de l’allergène : désensibilisation)– Soit en agissant sur la voie de l’IL-4

• Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires– Corticoïdes– Anti-IL-5

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type II

• Des anticorps dirigés contre un antigène présent à la surface d’une cellule provoquent la destruction de celle-ci par ADCC ou activation de la voie classique du complément

• L’hypersensibilité est la conséquence de la destruction de la cellule elle-même

Exemple de phénomènes de type II

• Rejet hyperaigu des allogreffes

• Réactions transfusionnelles

• Erythroblastose foetale

• Anémies hémolytiques autoimmunes

Diagnostic des phénomènes de type II

• Démontrer la fixation de l’anticorps et/ou de facteurs du complément à la surface de la cellule cible– Soit par une technique d’immunofluorescence

(ajout d’un anticorps anti-Ig humain couplé à une molécule fluorescente)

– Soit par un test fonctionnel• test de Coombs direct ou indirect• Crossmatch (v. cours sur la transplantation)

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type III

• Résulte du dépôt local ou généralisé de complexes immuns– Activation du complément (voie classique)

– Certains facteurs du complément sont des anaphylatoxines

• C3a, C4a, C5a : dégranulation des mastocytes et augmentation de la perméabilité vasculaire

• C35, C5a : chimiotactisme des neutrophiles

– Lésions tissulaires par exocytose d’enzymes des polynucléaires neutrophiles

Phénomènes de type III généralisés

• Formation des complexes immuns dans le sang, dissémination des complexes via la circulation et dépôt selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés, surtout là où une filtration de plasma se produit physiologiquement– Glomérules des reins

– Synoviales articulaires

– Plexus choroïdes du cerveau

– Artères en général

P. de type III généralisés : Taille des complexes immuns

• Qu’est-ce qui détermine la taille des complexes?– Le rapport antigènes/anticorps

• Les anticorps sont de plus grosses molécules que les antigènes (généralement)

• Pourquoi est-ce important?– Rapports différents avec la membrane basale

• Les petits complexes traversent la basale• Les gros complexes se déposent sur la basale

P. de type III généralisés Exemple classique : la maladie

sérique

• Fait suite à l’injection du sérum d’un animal chez un patient pour le protéger d’une toxine (p.ex. tétanos, diphtérie ou venin de serpent)

• Résulte du développement chez le patient d’anticorps dirigés contre les immunoglobulines de l’animal considéré

Maladie sérique

• Symptômes (quelques jours à quelques semaines après le traitement)– Fièvre– Eruption– Adénopathies– Arthrite– Glomérulonéphrite

Maladie sérique

Jours après l’injection

P. de type III généraliséaprès une infection aiguë ou dans

le décours d’une infection chronique

Phénomènes de type III et infection

• Aiguë– Glomérulonéphrite après infection à

streptocoque hémolytique de groupe A– Mononucléose infectieuse

• Chronique– Hépatite C– Endocardite bactérienne subaiguë

GN poststreptococciques

• D’abord formation de complexes in situ sur antigène planté– Les protéines de certaines souches de SBHA ont une

affinité pour la basale glomérulaire et vont s’y « planter »

– Sur ces antigènes initialement plantés, des anticorps peuvent se fixer et déclencher l’activation du complément

– Certaines souches sont dites néphritogènes et d’autres pas.

• Puis phénomène de type III « vrais »

Infections chroniques et cryoglobulines

Cryoglobulinémie

• Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsqu’un sérum est laissé à +4°C d’un précipité qui a la propriété de se redissoudre lors du réchauffement du sérum

Cryoglobulinémie

• Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsqu’un sérum est laissé à +4°C d’un précipité qui a la propriété de se redissoudre lors du réchauffement du sérum

Cryoglobulinémie

Cryoglobulinémies

• Deux grandes familles– cryoglobulines monoclonales composées d’Ig

avec uniquement une classe ou sous-classe de chaînes lourdes et légères

– cryoglobulines mixtes qui sont composées de deux types d’Ig (mixtes)

Cryoglobulinémies mixtes

• Deux types– une des deux Ig est monoclonale

• mixte de type 1 (type II de l’ancienne classification des cryoglobulines)

– les deux types d’Ig sont polyclonales• mixte de type 2 (type III de l’ancienne classification

des cryoglobulines)

Cryoglobulinémies mixtes

• fixation du fragment Fab’ 2 de l’IgM sur le fragment Fc des IgG polyclonales (Ig1 ou IgG3)– activité de type facteur rhumatoïde

• présence fréquence d’autres protéines dans les complexes– complément

– antigène microbien (complexe immun avec l’IgG)

Symptômes liés aux cryoglobulinémies

• deux grands types– précipitation intravasculaire avec obstruction et

ischémie d’aval• Raynaud, érythrocyanose, gonflement douloureux des

extrémités exposées au froid, nécrose distale

– dépôts de complexes immuns (sans précipitation sensu stricto), activation du complément et vascularite (phénomène d’Arthus)

• purpura vasculaire des membres inférieurs et du tronc (plus déclenchés par la station debout que par le froid

• néphropathie glomérulaire• polyneuropathie

Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes

• 20 à 50% des patients infectés par le HCV ont des cryoglobulines mixtes, généralement paucisymptomatiques– soit mixtes à composant monoclonal– soit mixtes polyclonales

• certains génotypes de HCV sont favorisants

Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes

• deux types de mécanismes responsables– présence de RNA viral et d’anticorps anti-HCV

dans les cryoprécipitats– infection de clones lymphocytaires B par le

HCV et sécrétion d’IgM monoclonales

Présence de cryoglobulines mixtes polyclonales (type III) dans beaucoup d’infections

chroniques...

Passage occasionnel du type polyclonal au type monoclonal (mixtes monoclonales) dans les

infections par des agents qui interfèrent avec la différenciation des lymphocytes B (HCV, HIV)

Cryoglobulines

Phénomènes de type III localisés

• Constitution des complexes immuns ailleurs que dans la circulation (peau, poumon, …)

Phénomènes de type III localisés

Phénomène d’Arthus

Phénomènes de type III localisés

• Phénomène d’Arthus

• Implications cliniques– certains types d’atteintes pulmonaires dans

lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)

Diagnostic des phénomènes de type III

• Démonstration des complexes immuns dans la circulation : test au C1q

Test au C1q

• Ne mesure donc pas la quantité de C1q dans la circulation mais la quantité des complexes immuns!

Diagnostic des phénomènes de type III

• Consommation des facteurs du complément– Baisse du CH50– Baisse de C3 et/ou de C4

• Démonstation d’un dépôt local d’immunoglobulines et de complément (biopsie)

Traitement des phénomènes de type III

Déficit du complément et hypersensibilité de type III

• Double rôle du complément dans les phénomènes de type III– Responsable des lésions lytiques et de

l’attraction locale de cellules inflammatoires– Facilite l’opsonisation des complexes immuns

et leur élimination par les phagocytes du sang et de la rate

Déficit du complément et hypersensibilité de type III

• Les sujets qui présentent certains déficits du complément ont un risque accru de développer des phénomènes d’hypersensibilité de type III– C1q : risque de lupus érythémateux de 93%– C1r ou C1s : 57%– C4 : 75%

Digression : activation inadéquate du système du

complément

• Ce ne sont pas des hypersensibilités à proprement parler puisque cette activation inadéquate peut se dérouler indépendamment de toute réponse de l’immunité adaptative

Systèmes de régulation du complément

L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1

estérase• Le déficit se caractérise par une formation accrue

de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif)

• Forme génétique– Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est

réduite). Fréquence : 1/1000

• Forme acquise– Apparition d’une protéine anormale qui inhibe l’activité

de l’inhibiteur (syndromes lymphoprolifératifs)

Déficit en inhibiteur de C1 estérase

• Diagnostic– Mesure de l’activité inhibitrice de C1estérase– Chute de C4

• Traitement– Chronique : augmenter la synthèse par le foie

par des androgènes faibles (danatrol)– R

Protéines régulatrices ancrées par un lien GPI

• DAF : decay accelerating factor– Favorise la dissociation de la C3 convertase

• HRF (homologous restriction factor)– Inhibe le MAC

Déficit ancrage GPI

• Lyse par le complément des cellules les plus fragiles : les hématies– Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Autre exemple d’activation inappropriée du complément

• Le facteur C3 néphritique– Facteur qui stabilise l’activité de la C3

convertase de la voie alterne– Ce facteur est un autoanticorps

Voie alterne

Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s)

C3Bb : C3 convertase de la voie alterne

Properdine : augmente la ½ viede la C3 convertase de la voie alterne(530 minutes)

Facteur C3 néphritique

• Conséquences– Glomérulonéphrites (membrano-prolifératives à

dépôts denses)– Lipodystrophie

Facteur C3 néphritique

Facteur C3 néphritique et lipodystrophie

• Le tissu adipeux est le principal producteur de facteur D (principalement dans la moitié supérieure du corps)

• En présence de facteur C3 néphritique, lyse des adipocytes par la voie alterne du complément

Rappel : balance Th1/Th2

• Les phénomènes de types I, II & III dépendent d’une réponse de type Th2 alors que les phénomènes de type IV dépendent typiquement d’une réponse de type Th1.

Balance Th1/Th2

Phénomènes de type IV

Phénomènes de type IV ou hypersensibilité retardée

• Infiltration d’un organe par des lymphocytes T CD4+ auxiliaires de type Th1 et activation de macrophages, de lymphocytes T cytotoxiques, de cellules natural killer par les cytokines des lymphocytes auxiliaires; cette activation abîme l’organe infiltré

Exemples de phénomènes de type IV

• Réponse à certaines infections, ou corps étrangers– Granulomes

• Rejet aigu et subaigu des greffes

• Sarcoïdose

• De nombreuses maladies autoimmunes

Granulome

Diagnostic des phénomènes de type IV

• Biopsie

• Intradermoréaction

Sarcoïdose

• Granulomatose « tuberculoïde » d’étiologie inconnue

• Plusieurs antigènes impliqués, pas d’autoantigène identifié

• Activation continue de lymphocytes Th1

• Polymorphismes HLA, TNF, …

Sarcoïdose

• Adultes jeunes (20-40 ans), plus souvent noirs

• Différentes localisations– Atteinte médiastino-pulmonaire– Atteintes cutanées

• Sarcoïdes

• Érythème noueux

– Atteinte oculaire, cardiaque,…

Sarcoïdose

Sarcoïdose

• Diagnostic– Aucun test spécifique

• Enzyme de conversion de l’angiotensinogène

• Syndrome inflammatoire

• Hypercalcémie, accroissement de la 1,25 OH vitamine D

– Fonction pulmonaire, lavagage alvéolaire etc.

Les inclassables • Pénétration intracellulaire de certains anticorps

– Certains autoanticorps (p.ex. anticorps antineutrophiles, anti-DNA) peuvent pénétrer dans les cellules et y provoquer des lésions

• Antigènes plantés et formation du complexe immun in situ• Formation du complexe immun sur un support acelllulaire

(p.ex. membrane basale glomérulaire dans la maladie de Goodpasture)

• Effets fonctionnels d’un anticorps (sans lésion tissulaire) : p. ex. anticorps dirigé contre un récepteur avec effet agoniste ou antagoniste

Les superpositions

• Dans dans de nombreux cas, on assiste à une superposition de phénomènes de plusieurs types.

Autoimmunité

• Développement d’une réponse immunitaire dirigée contre des antigènes du soi– Dans cette définition, on ne spécifie pas que

c’est l’autoantigène lui-même qui a dû induire la réponse : il est donc possible qu’un agent infectieux initie une réponse dont les produits pourront interagir avec des éléments du soi.

Autoimmunité et maladie autoimmunitaire

• Il est fréquent de démontrer des lymphocytes T autoréactifs ou des autoanticorps divers chez des individus asymptomatiques– Cela ne suffit pas pour développer une maladie!

Hypersensibilité et inflammation, les bras armés d’un phénomène autoimmunitaire qui tourne mal

et devient une maladie

Comment est maintenue la tolérance?

• Séquestration des autoantigènes– Tissulaire– Cellulaire– moléculaire

• Délétion centrale des clones autoréactifs– thymus

• Anergie des clones autoréactifs qui ont pu gagner la périphérie– Restriction du 2ème signal d’activation– Lymphocytes T régulateurs

Tolérance centrale (thymus)

Sospedra et al. 1998

Rupture de tolérance centrale

• Défaut d’expression d’une protéine du soi dans le thymus?

• Défaut d’apprêtement d’une protéine du soi par une cellule présentatrice d’antigène dans le thymus?

• Défaut d’apoptose des lymphocytes T autoréactifs dans le thymus

APECED : Autoimmune APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Polyendocrinopathy Candidiasis

Ectodermal DistrophyEctodermal Distrophy

Régulateur transcriptionnel AIRE

APECED

KO

WT

WT

KO

Rupture de tolérance centrale

• Les altérations du thymus peuvent entraîner une rupture de tolérance centrale– Exemple : thymomes et myasthénie grave

Comment maintenir la tolérance périphérique?

• 1. Restreindre l’accès de l’organe aux lymphocytes T potentiellement autoréactifs

• 2. Réguler étroitement leur activation– Modèle d’activation à deux signaux et rôle des

décisif des cellules présentatrices d’antigènes (en particulier les cellules dendritiques)

– Rôle essentiel des lymphocytes T régulateurs (lymphocytes T CD4+ CD25+ FOX-P3)

Sites immunoprivilégiés

• Les lymphocytes pénêtrent difficilement dans certains sites soit parce qu’ils en sont séparés par une barrière physique (p.ex. barrière hémato-encéphalique) soit parce que l’organe exprime des facteurs solubles ou membranaires qui sont immunosuppresseurs (p. ex. œil, testicule, placenta)

Un exemple de « rupture de barrière » : la sclérose en

plaques• Tous les individus sains possèdent des

lymphocytes dirigés contre la protéine basique de la myéline

La Sclérose en Plaques

• maladie démyélinisante du système nerveux central touchant principalement les jeunes adultes

• évolution par poussées de qq jours à qq semaines entrecoupées de phase de rémission partielle ou totale

• plaques de destruction de la myéline avec une disparition locale des oligodendrocytes

Mais tous les individus ne font pas de SEP

• Les lymphocytes naïfs ne possèdent pas les molécules d’adhésion qui leur permettraient d’entrer dans le SNC

• La maladie peut apparaître si quelque chose induit l’activation périphérique de ces lymphocytes naïfs autoréactifs

Comment maintenir la tolérance périphérique?

• 1. Restreindre l’accès de l’organe aux lymphocytes T potentiellement autoréactifs

• 2. Réguler étroitement leur activation– Modèle d’activation à deux signaux et rôle des

décisif des cellules présentatrices d’antigènes (en particulier les cellules dendritiques)

Modèle d’activation à deux signaux :

Pour activer un lymphocyte T naïf , l’antigène (peptide + CMH

II) ne suffit pas!Il faut absolument un second

signal!

CD28

TCR

CD4

CD80ou

CD86

TCR

CD4

Activation(prolifération, différenciation)

Pas d’activationAnergie

CD28CD80

ou CD86

Lym

phoc

yte

T C

D4+ C

ellule présentatrice

+CD28

TCR

CD4

CMH II

Lymphocyte T CD4+

Seules les cellules présentatrices

« professionnelles » peuvent exprimer CD80 et CD86

Cellule présentatrice d’antigène

CD80ou

CD86

C’est le niveau d’activation de la cellule présentatrice d’antigène

qui va déterminer si une tolérance ou une réponse

immunitaire vont être induites…

Qu’est-ce qui active les cellules présentatrices d’antigènes?

• Des signaux de danger– Produits bactériens– Cellules nécrotiques (vs. apoptotiques)– Cytokines de l’inflammation

CD11c (marqueur des cellules dendritiques)

CD

80C

D86

Contrôle LPS

Galucci et al. 1999

Majorité de cellules dendritiques tolérogènes

CD11c (marqueur des cellules dendritiques)

CD

80C

D86

Contrôle LPS

Galucci et al. 1999

Majorité de cellules dendritiques

activatrices (anti-tolérance)

CD11c (marqueur des cellules dendritiques)

CD

86

Galucci et al. 1999

Contrôles Vivants Apoptotiques Nécrotiques

Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi)

Mort cellulaire non naturelle, résultant d’une agression

Donc, toute agression (infection, nécrose ischémique ou

physicochimique) sera propice à la rupture de tolérance, à

l’initiation d’un phénomène autoimmunitaire

Mimétisme moléculaire et infection

• Les lymphocytes T ne sont pas monoréactifs…

Mason et al. 1998

Réactivité croisée

Peptide du soi

Peptide microbienA

Mimétisme moléculaire• Certains agents infectieux ont des antigènes très

proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure)

• Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B• Dans le contexte infectieux propice à la rupture de

tolérance (voir plus haut), un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi

Mimétisme moléculaire

Donc une infection peut initier un phénomène autoimmunitaire par

plusieurs mécanismes

• Activation des cellules présentatrices d’antigènes et surexpression de CD80/CD86

• Mimétisme moléculaire

• Présence de superantigènes microbiens

Determinant spreading

• Une phénomène autoimmunitaire débutant limité à un ou à quelques déterminants antigéniques va peu à peu s’étendre à d’autres déterminants de la même protéine puis à d’autres protéines de la même cellule puis du même organe

la rupture de tolérance fait « tache d’huile »

Determinant spreading

• Le climat inflammatoire créé par la première agression autoimmunitaire favorise la rupture de tolérance contre des autoantigènes qui n’étaient pas initialement impliqués…

• On trouve généralement de multiples autoanticorps dans une maladie autoimmunitaire donnée

Facteurs génétiques

• Histoire familiale

• « Cluster » de plusieurs maladies autoimmunitaires différentes chez le même patient ou dans une même famille

• Caractère polygénique

• Haplotypes HLA

Facteurs génétiques• Histoire familiale• « Cluster » de plusieurs maladies autoimmunitaires

chez le même patient ou dans une même famille• Caractère polygénique• Impact sur l’autoimmunité elle-même ou sur ses

conséquences possibles en aval (régulation de l’hypersensibilité ou de l’inflammation)

• Gènes codant pour cytokines, récepteurs de cytokines, autres molécules intervenant dans l’immunorégulation

• Molécules HLA

150-200 gènes potentiellement impliqués

HLA et maladies autoimmunitaires

• Implication directe d’une molécule HLA de classe I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène immunorégulateur de la région centrale?

Un exemple : l’haplotype HLA A1B8DR3

• nombreuses associations– perte accélérée de lymphocytes CD4+ dans

l’infection par le VIH– diabète de type 1 (et dans une moindre mesure

autres endocrinopathies autoimmunes)– maladie coeliaque– lupus érythémateux systémique– sclérodermie

L’haplotype HLA A1B8DR3

• nombreuses associations– hypogammaglobulinémie commune variable

(CVI)– déficit en IgA– sarcoïdose– cirrhose éthylique– cryoglobulinémie sur hépatite C

Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement différent

HLA et autoimmunité vs. HLA et maladie autoimmunitaire

• La génétique des maladies autoimmuni-taires est complexe :– un contexe génétique favorisant l’autoimmunité

elle-même est nécessaire, mais un contexte génétique particulier est en plus requis pour que cette autoimmunité se révèle sous la forme d’une maladie

Très important : avoir des anticorps ou des lymphocytes T

dirigés contre un autoantigène ne veut pas dire qu’on est malade

• De nombreux sujets âgés ont des anticorps antinucléaires mais ne sont pas pour autant malades de lupus ou d’autre chose…

• Importance des critères cliniques dans le diagnostic des maladies autoimmunitaires

Sexe et maladies autoimmunitaires

• De nombreuses maladies autoimmunitaires sont plus fréquentes chez la femme :– 8.5 x 106 patients souffrent de maladies

autoimmunitaires aux Etats-Unis et 80% sont des femmes

• Pourquoi?

Sexe et maladies autoimmunitaires

• Réponses immunitaires plus vigoureuses chez les femmes (effet direct des oestrogènes sur les cellules immunitaires)

• Profil Th1 et proinflammatoire marqué sauf pendant la grossesse– Les maladies de type Th1 vont mieux (p.ex.

sclérose en plaques)– Les maladies de type Th2 (anticorps) vont plus

mal (p.ex. lupus)

Sexe et maladies autoimmunitaires

– Influence d’un microchimérisme après les grossesses?

– Gènes protecteurs sur le chromosome Y?

Deux grands types de maladies autoimmunitaires

• Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle survenant sur un SI adaptatif « normal »– Problème « exogène » - spécificité d’organe

• Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer

• Rupture de tolérance survenant comme conséquence d’une dérégulation profonde des réponses du SI adaptatif– Problème « endogène « – maladie systémique – autres

manifestations non autoimmunitaires• Lupus, sclérodermie, Sjögren, …

Dans beaucoup de maladies de système, l’autoimmunité est une conséquence

parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative

• Elle n’est donc pas nécessairement spécifique d’une maladie donnée (cf. anticorps antinucléaires dans de multiples maladies)

• Elle n’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection

• Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie

Les maladies autoimmunitaires sont aussi classées selon le mode

d’agression du tissu

• Anticorps (hypersensibilités type II, III et effets fonctionnels)

• Infiltration cellulaire (hypersensibilité de type IV)

Des exemples de maladies autoimmunitaires classées selon leur mode d’hypersensibilité par lequel elles se révèlent surtout…

Autoimmunité et hypersensibilité de type II

• Anémies hémolytiques autoimmunes– Voir cours d’hématologie– En bref :

• Classification selon la température à laquelle l’autoanticorps se fixe sur l’hématie (4° ou 37°), cette température dépend en fait des antigènes reconnus

– Cf. agglutinines froides (autoanticorps antiérythrocytaires qui entraînent une agglutination à froid

• Importance de l’isotype de l’anticorps– IgM : bons activateurs du complément hémolyse

intravasculaire– IgG : moins bons activateurs capture dans la rate

(extravasculaire)

Autoimmunité et hypersensibilité de type II

• Purpura thrombopénique idiopathique ou maladie de Werloff

Goodpasture

• glomérulonéphrite et hémorragie pulmonaire (dépôts linéaires IgG et C3)

• autoanticorps contre un épitope de la chaîne 3 du collagène de type IV (membrane basale du glomérule, du poumon, de la cochlée, des plexus choroïdes, …)

• Forte association avec certains haplotypes HLA-DR, autres maladies autoimmunes

• Toxiques favorisant la révélation d’un épitope cryptique : hydrocarbures, tabac, pénicillamine

Goodpasture

Autoimmunité et hypersensibilité de type III

• Lupus érythémateux systémique

• Vascularites

• …

En fait, mélange de phénomènes de type II, III et d’effets cytotoxiques directs des autoanticorps

Lupus érythémateux

Lupus érythémateux systémique

• systémique (ou disséminé) vs localisé à la peau (lupus discoïde)

• maladie inflammatoire touchant surtout les femmes jeunes et évoluant par poussées

• très largement multifactoriel

• ensemble de syndromes possédant des mécanismes en partie distincts

Lupus discoïde

Rare évolution vers le lupus systémique : 5%

Lupus érythémateux systémique

• prévalence des symptômes du LED

Arthrite et arthralgies (91.6%)Fièvre (83.6%)Lésions cutanées (71.5%)Adénopathies (58.6%)Anémie (56.5%)Lésions digestives (53.2%)Myalgies (48.2%)

Lésions rénales (46.1%)Pleurésie (45%)Péricardite (30.5%)SNC (25.5%)

Lupus érythémateux systémique

• anticorps antinucléaires– cellules de Hargraves (LE) (1948)

• phagocytose par des neutrophiles de noyaux cellulaires opsonisés (grand phagosome coloré en rose par le MGG et positif en Feulgen)

– immunofluorescence sur cellules Hep-2 (lignée tumorale humaine)

• très sensible mais peu spécifique d’un état pathologique donné : 5% des sujets normaux ont des anticorps antinucléaires

Anticorps antinucléaires

Anticorps antinucléaires

• Biais de sélection positive des lymphocytes B vers la production d’anticorps possèdant une affinité pour les antigènes ubiquistes du milieu intracellulaire

• Sélection négative (incomplète)

• Séquestration des antigènes nucléaires sauf en cas d’apoptose

Immunité antinucléaire

• Banale : tout le monde présente des anticorps nucléaires

• La pathologie peut résulter– D’un défaut de sélection négative– D’une stimulation périphérique des clones qui ont

échappé à la sélection négative (exhibition des antigènes nucléaires par les cellules en apoptose)

• Apoptose accrue (médicaments, UV)• Déficit de clairance des cellules apoptotiques

– D’une aide accrue des lymphocytes T (hypermutation somatique, commutation isotypique)

Anticorps antinucléaires

Immunofluorescence Hep-2• homogène

– diffuse : dsDNA, histones, topoisomérase– annulaire : dsDNA

• moucheté– fréquents, peu spécifiques– ribonucléoprotéines, centromères

• nucléolaire• cytoplasmique• appareil mitotique

Lupus érythémateux systémique• Grande variété d’autoanticorps• Dirigés contre les acides nucléiques et les protéines

associées à la réplication du DNA et à la transcription– ribonucléoprotéines (RNP)

• snRNP• scRNP (Ro/SSA et La/SSB)• Sm (épissage du pré-RNA)

– Chromatine et ses composants– DNA double brin– Histones

Anticorps anti-DNA

• Anticorps dirigés contre le DNA simple brin, double brin ou les deux (1957)

Anticorps anti-DNA

• chez les sujets normaux, présence d’IgM anti-DNA simple brin– anticorps naturels, de faible affinité, réactivité

croisée pour autres autoantigènes comme la myosine ou la thyroglobuline

• dans les conditions pathologiques– anticorps contre DNA double brin– IgG plutôt qu’IgM

• forte affinité pour le DNA, activation du complément, charge des anticorps ou des complexes immuns

Détection des anti-DNA60-83% des patients lupiques ont des anticorps anti-dsDNA0% des sujets normaux ont des anticorps anti-dsDNA

Détection des anticorps anti-dsDNA

Détection des anticorps in situ

• Biopsie cutanée– Peau pathologique

– Peau saine

• Spécifique : IgG et C1q

• Moins spécifique : IgM et C3

Caractère pathogène des anticorps anti-DNA

• complexes immuns circulants

• reconnaissance d’antigènes « plantés »

• pénétration intracellulaire

• Polyspécificité

Polyspécificité

– structures protéiques• laminine, protéoglycanes, tubuline, vimentine,

spectrine

– structures polysaccharidiques• polysaccharides bactériens

– structures phospholipidiques• cardiolipine

Syndrome antiphospholipidique

• Anticoagulant lupique=anti-cardiolipine• anticorps dirigés contre des néoépitopes de

certaines protéines circulantes (ß2-glycoprotéine I (ß2GI) et prothrombine) créés par la liaison à des phospholipides

• Phénomènes thrombotiques, thrombocytopénie, avortements spontanés, anémie hémolytique

• activation du système de la coagulation, activation de la protéine C, diminution de la protéine S libre

Vascularites

Autre exemple : les vascularites à ANCA

• Anti-Neutrophile Cytoplasmic Antibodies– 95% des patients atteints de maladie de

Wegener ont des ANCA

• Deux types d’ANCA– réactivité cytoplasmique (c-ANCA)

• protéinase 3

– réactivité périnucléaire (p-ANCA)• myélopéroxydase• élastase

Caractère pathogène direct des ANCA

• Anti-Pr3– pénètrent dans la cellule intacte– effets fonctionnels (préviennent l’inactivation

de la Pr3 par l’1-antitrypsine)– amplifient l ’activation des neutrophiles

(chémotactisme, adhésion à l’endothélium, sécrétion d ’IL-8,…)

– Présence de Pr3 dans cellules endothéliales?

Autoimmunité et autoanticorps agonistes ou antagonistes de

récepteurs• Anticorps anti-récepteurs de la TSH

• Anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine (myasthénie grave)

• Anticorps anti-facteur intrinsèque (maladie de Biermer)

Maladie de Graves-Basedow(voir cours d’endocrinologie)

• Thyroïdite autoimmune de type 3 avec autoanticorps anti-récepteurs de la TSH et hyperthyroïdie

Maladie de Biermer (voirs cours de gastro- et d’hématologie)

• Autoanticorps anti-facteur intrinsèque– Malabsorption de la vitamine B12

• Autoanticorps anti-récepteur de la gastrine– Achlorhydrie

Myasthénie grave

Autoimmunité et hypersensibilité de type IV

• Infiltration d’un organe par des lymphocytes T activés dont le TCR est spécifique d’un autoantigène présent dans l’organe considéré

Thyroïdite de Hashimoto

• Altération fonctionnelle de la thyroïde par des réactions de type IV

Diabète de type 1(voir cours de diabétologie)

• destruction à médiation immunitaire des îlots de Langerhans

Superposition de phénomènes de type IV et de développement

d’autoanticorps• Diabète de type 1 : îlots agressés par des lymphocytes

T mais présence d’autoanticorps peu ou pas pathogènes mais utiles au diagnostic (ICA : Islet cell antibodies)

• Thyroïdites de Hashimoto : présence d’anticorps anti-thyroglobuline, anti-thyroperoxidase (peu pathogènes), parfois développement d’anticorps anti-récepteurs de la TSH

• Biermer : en plus des autoanticorps, infiltration de la muqueuse par des cellules mononuclées (phénomène de type IV) et atrophie

Réponse immunitaire dirigée contre le non-soi

Réponse autoimmunitaire

Hypersensibilité (I, II, III, IV, …)

Inflammation

Lésion d’organe, maladie

Stimuli non immunitaires

Régulation inadéquate des réponses

Maladies qui se manifestent par une hypersensibilité de type IV mais dont l’élément déclenchant est inconnu (autoimmunité, agent

infectieux??)

Polyarthrite rhumatoïde

• Maladie fréquente (4% de la population féminine, 1% de la population masculine)

• Rhumatisme inflammatoire chronique

• Manifestations extra-articulaires nombreuses

• Multiples autoanticorps mais aucun pathognomonique (ni pathogène?)

Polyarthrite rhumatoïde

• Affection très hétérogène• Contexte génétique

– DR4• séquence « à risque » de certains allèles de DBR1

– TNF-, IL-1 et IL-10

• Environnement– EBV, rétrovirus, toxiques (silice, tabac),

transfusions

Polyarthrite rhumatoïde

Polyarthrite rhumatoïde• Facteur rhumatoïde

– Waaler-Rose : agglutination par le sérum de PR de globules rouges de mouton sensibilisés par un anticorps de lapin à concentration subagglutinante. Test moderne : latex

– Le plus souvent IgM qui lient 5 molécules d ’IgG par leur fragment Fc

– Reconnaissance du domaine CH2 de l’IgG– plus rarement IgG, IgA voire IgE

Polyarthrite rhumatoïde

• Facteur rhumatoïde– présent chez 90% des malades– présent chez 2-10% des normaux– titre non corrélé avec sévérité affection– présent dans les plasmocytes infiltrant la

synoviale– intervention possible dans l’initiation de la

synovite rhumatoïde (phénomène de type III) (reste à prouver!)

Polyarthrite rhumatoïde

• Infiltration des synoviales articulaires par des lymphocytes T CD4+ de type Th1– Spécificité antigénique inconnue

• Autoantigène : protéine citrullinée, gp39 du cartilage?

• Antigène viral?

• Via l’IFN-, induction d’une production importante de cytokines inflammatoires par les macrophages locaux

Cytokines inflammatoires

• TNF-– Rôle central car effet autocrine et paracrine sur

la sécrétion des autres cytokines inflammatoires IL-1, IL-6, IL-8 (chimiotactisme des polynucléaires), GM-CSF

– Stimule la dégradation du tissu conjonctif en entraînant la libération de métalloprotéinases

Les maladies inflammatoires de l’intestin (rectocolite, Crohn)

Réponse Th1 explosive dirigée contre les antigènes de la flore

intestinale normale

Accroissement du nombre de macrophages sécréteurs de TNF- dans la lamina propria des patients

atteints de Crohn

Stratégies pour neutraliser l’action du TNF- dans la

polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de

l’intestin et les autres phénomènes de type IV

Récepteur soluble Etanercept (2 récepteurs p75 avec portion Fc Ig

pour stabiliser)

Anticorps monoclonalInfliximab (IgG1

chimérique)

Le problème avec les mAb murins ou chimériques

NF- : le facteur transcriptionnel de l’inflammation

Gènes dont la transcription est sous le contrôle de NF-B

Inducteurs de NF-B

Donc boucle d’amplification positive de la synthèse de TNF-a

qui passe par le NF-B

Régulation de l’activité NF-B par le facteur I-B lui même

contrôlé par la kinase IKK (I-B Kinase)

phosphorylation ubiquitination dégradation dans le

protéasome

Sels d’or

Corticoïdes : Synthèse accrue d’I-B

et/ou antagonisme direct de NF-B

Beaucoup de médicaments anti-inflammatoires anciens ou nouveaux sont en fait des

régulateurs de l’activité NF-b, soit directement soit via I-b ou

via la kinase de I-b(si la kinase est inhibée, I-b n’est plus dégradé et NF-b n’entre plus dans le noyau)