Hépatite CLeçons de ces dernières années

Séminaire de formation continue du 8 décembre 2005

Jean-Jacques Gonvers

Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3

mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005 • Co-infection HCV- HIV

Histoire naturelle de l’hépatite CVariations individuelles

Foie norma

l

Infectionaiguë

Infection chronique (80%)

Hépatite chroniqu

e

Infection se résoud

spontanément (20%) *

Cirrhose (20%)

CHC (1-4% par année)

Décompensation (~ 20%)

Lentement progressive

(~ 75%)

Hépatite

+stable (80%)

Pro

gres

sion

Rap

ide

Lent

e

≤ 20 années après l’infection

Alcoolisme, co-infection avec HIV ou HBV

≥ 30 années après l’infection

Sexe féminin, jeune âge

Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–52* Enfants et jeunes adultes: clearance du virus dans 40-45%

Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3

mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005• Co-infection HCV-HIV

Traitement de l’hépatite C: réponses durablesLeçons de ces dernières années

6%

13%

41% 39%54

63%

0

10

20

30

40

50

60

70

IFN24 wk19981

IFN 48 wk19981

IFN+ RBV19981,2

PEG-IFN20003,4

PEG-IFN+ RBV20025,6

1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.

5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. Ann. Int. Med.2004; 140; 346-355

SV

R (

%)

25

.

Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3

mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005• Co-infection HCV-HIV

Total studypopulation

EVR 86%

No EVR 14%

No SVR35%

SVRSVR65%65%

SVRSVR3%3%

No SVRNo SVR97%97%

OverallOverallSVRSVR56%56%

Total studypopulation

EVR 86%EVR 86%

No EVR 14%

No EVR 14%

No SVR35%

No SVR35%

SVRSVR65%65%SVRSVR65%65%

SVRSVR3%3%

SVRSVR3%3%

No SVRNo SVR97%97%

No SVRNo SVR97%97%

OverallOverallSVRSVR56%56%

Week 12 Week 72Start of study

Réponse virale durable (SVR)PEG-IFNalfa-2a +ribavirine

Friedet al., NEJM, 2002

Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3

mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005 • Co-infection HCV-HIV

PEG-IFN Alfa-2a+ ribavirine: réponses durables en fonction du génotype et de la charge virale

5856

41

8174

65

33

43

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

2 x 106

copies/mL>2 x 106

copies/mL2 x 106 copies/mL

>2 x 106 copies/mL

IFN -2b + RBV

PEG-IFN -2a (40KD) + RBV

Genotype 1 Genotype 2/3

Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347; 975-982

SV

R (

%)

Traitement de l´hépatite C Traitement de l´hépatite C chroniquechronique

Etat des lieux au début 2005

Chez les patients souffrant d‘une hépatite C chronique le traitement de choix est une bithérapie PEG-IFN + ribavirine qui doit être adaptée au génotype de HCV

- Génotypes 1, 4 ou 5 - Génotypes 1, 4 ou 5 48 semaines 48 semaines

- Génotypes 2 ou 3 - Génotypes 2 ou 3 24 semaines 24 semaines

Hépatite CLeçons de ces dernières années

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mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005 • Co-infection HCV-HIV

Réponse virale initiale

0 1 2 31

2

3

4

5

6

7

7 14 21 28

Limite de détection

Jours

Se

rum

HC

V R

NA

1ère phase

2ème phase

Répondeur partiel(0.0 < 0.05)

Répondeur lent(0.05 < 0.35)

Répondeur rapide( 0.35)

Non-répondeur (c < 0.2)

International Working Group on HCV kinetics, 1999

Etude de Mangia et al

Un traitement de 12 semaines de PEG-IFN alpha 2b + ribavirine est aussi efficace qu’un traitement de 24 semaines chez les patients avec génotypes 2 et 3 qui ont un HCV-RNA négatifs après 4 semaines de bi-thérapie.

Mangia et al N Engl J Med 2005

85%

64%

77%

91%

48%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Ensemble Traitement 24 semaines Traitement de 12 semainesdes patients HCV-RNA neg HCV-RNA positif HCV-RNA neg HCV-RNA positif à 4 sem à 4 sem à 4 sem à 4 sem

Réponse virale durable(HCV-RNA négatif 24 semaines arrêt du traitement)

NS

Ré

pon

se v

irale

sou

tenu

e

Mangia et al N Engl J Med 2005Mangia et al N Engl J Med 2005

Etude de Zeuzem et al

Le pourcentage de réponses durables chez les patients

avec hépatite C chronique génotype 1 et faible charge

virale traités pendant 24 semaines est hautementdépendant de la vitesse d’élimination de HCV

Les patients avec HCV-RNA négatif après4 semaines de traitement ont un taux de réponsedurable de 89% après 24 semaines de traitement

Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005

0

20

40

60

80

100

Rép

on

ses

du

rab

les

%

Ensemble Contrôles HCV-RNA HCV-RNAdes patients historiques nég à 4 sem nég à 12 sem (48 semaines de ttt)

50%

85% 89%

Hépatite C génotype 1et virémie <2’000 kcopiesPourcentage de réponses durables après 24 semaines de traitement

25%

Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005

Virus de l’hépatite CProtéines codées par le génome HCV

Inhibiteur de la protéase NS3(SCH503034)

61 patients n’ayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alpha

Administration orale de SCH 503034 100mg, 200mg,400mg

2x/jour ou 400mg 3x/jour pendant 14 jours

Charge virale déterminée chaque jour

Réduction maximale de la virémie après 14 jours: 2.06 log10

accompagnée d’une diminution des transaminases

Bonne tolérance du médicament

Zeuzem et al, San Francisco 2005

Inhibiteur de la protéase NS3(VX-950)

3 groupes de patients HCV génotype 1- VX-950 3 x 450mg/j ou 3 x 750mg/j pendant 14 jours- VX-950 2 x 1’250mg/j pendant 14 jours- Placebo pendant 14 joursDans le groupe VX 3 x 750mg/j réduction de 4.4 log10 deHCV-RNA après 14j et normalisation des transaminases

Reesink et al, San Francisco 2005

Inhibiteur de la RNA-polymérase(Valopicitabine NM283)

97 patients n’ayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alphaRandomisés en 5 groupes:- NM283 800mg/j- NM283 400mg/j+PEG-IFN- NM283 800mg/j+PEG-IFN- NM283 400-800mg/j+PEG-IFN- PEG-IFN+ribavirineRésultats à 4 semaines:55% des patients traités par PEG-IFN+NM283 ont eu une diminutionde HCV-RNA >2 log10 contre 0.8 log10 pour retraitement par PEG-IFN+

ribavirine et NM283 seul

O’Brien et al, San Francisco 2005

Co-infection HCV-HIV

Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur progression de HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?

Prevalence of HCV among populations of Prevalence of HCV among populations of HIVHIV--infected patients, published or presented 1990infected patients, published or presented 1990––20012001

*All or a high proportion of the patients were intravenous drug users (IVDUs)

HIV–HCV co-infection:geographical variation

Switzerland: 49.8%*Switzerland: 49.8%*

EuroSIDA study: 33.5%EuroSIDA study: 33.5%

Greece: 13.8%Greece: 13.8%Thailand: 13%Thailand: 13%

Singapore: 2.7%Singapore: 2.7%

India: 92%*India: 92%*

South Africa: 1%South Africa: 1%

Brazil: 14.8–54.7%Brazil: 14.8–54.7%

Argentina: 58.5%*Argentina: 58.5%*

USA: 11.7–33%USA: 11.7–33%

Canada: 69%Canada: 69% Germany: 13.8–52%Germany: 13.8–52%

Spain: 95%*Spain: 95%*

France: 29.3%France: 29.3%Italy: 69%Italy: 69%

Co-infection HIV-HCVVariations géographiques

Prévalence de HCV parmi les populations infectées par HIV (1990-2001)

Co-infection HCV-HIV

Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur la progression de HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?

Effets du HIV sur l’évolution vers la cirrhosechez les patients infectés par HCV

Incidence de cirrhose après 10 ans (%)

2.6%

14.9%

02468

10121416

HIV – HIV +

Fre

quen

ce (

%)

P < 0.01

Temps moyen jusqu’àla cirrhose (années)

23.2

6.9

0

5

10

15

20

25

HIV – HIV +

Tem

ps (

anné

es)

P < 0.001

Soto et al. J Hepatol 1997;26:1–5

n=431 n=116 n= 431 n=116

Stade de la fibrose selon l’âge despatients co-infectés HCV-HIV

0

10

20

30

40

50

60

70

<30 ans 31-40 ans >41 ans

F0-F1

F3-F4

%

62% 44%

32%

15%

35%

46%

D’après Martin-Carbonero 2004

Effets du HIV sur histoire naturelle de HCV

-Virémie HCV plus élevée-Progression plus rapide de la fibrose dépendant de: Taux bas de CD4 (<50/mm3) *

Consommation d’alcool>50g/j *- Le traitement HAART en reconstituant l’immunité semble améliorer la survie ** et ralentir l’évolution de la fibrose ***-L’efficacité de la bithérapie PEG-IFN + ribavirine est diminuée

* Benhamou et al Hepatology 2001** Qurishi et al Lancet 2003*** Benhamou et al Hepatology 2001

Co-infection HCV-HIV

Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur la progression de HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?

Effets de HCV sur HIV

La présence de HCV est associée avec une progression plus rapide du HIV. En outre la présence de HCV est associée à une moins bonne réponse au traitement HAART *

Ces observations n’ont pas été confirmées par Sulkowski et al ** et par Chung et al *** Hepatotoxicité du traitement HAART plus élevée

* Greub et al Lancet 2000

** Sulkowski et al JAMA 2002

*** Chung et al AIDS 2002

Co-infection HCV-HIV

Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?

Co-infection HCV-HIV

• Une sérologie pour HCV devrait être pratiquée chez tout patient HIV +; si elle est positive ou si

le patient est fortement immunosupprimé, doser le HCV-RNA

• La biopsie hépatique fournit des informations utiles sur les degrés d’inflammation et de

fibrose;on peut peut-être s’en passer avec lesgénotypes 2 et 3

Co-infection HCV-HIV

• Si la biopsie montre une absence de fibrose ou

une fibrose légère (F1) il est possible de

différer le traitement de l’hépatite C• Le taux de transaminases ne réflète pas

forcément le degré de fibrose et ne saurait être

un argument pour différer le traitement de HCV

Co-infection HCV-HIV

Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?

Co-infection HCV-HIV

Cinq études importantes sur le traitement de l’hépatite C

chez les co-infectés HCV-HIV sont parues en 2004:

- Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351: 438 *

- Chung et al. N Engl J Med 2004; 351: 451 *

- Carrat et al. JAMA 2004; 292: 2839 **

- Moreno et al AIDS 2004 **

- Laguno et al AIDS 2004 **

* PEG-IFN alpha 2a; ** PEG-IFN alpha 2b

Co-infection HCV-HIVRésultats de ces 5 études:

- PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines

- Pourcentage de patients sous HAART: 74-94%

- CD4 en moyenne: 477-570/mm3

- HIV indétectable au début du traitement: 60-70%

- Réponses durables:

Génotype 1: 14% (Chung) - 38% (Laguno)

Génotypes 2 et 3: 44% (Carrat) - 73% (Chung)

- Drop outs: 12%-39%

Follow-upPEGASYS®(180 µg qw) plus placebo

Follow-upPEGASYS (180 µg qw)plus COPEGUS (800 mg/day)

Follow-upRoferon®-A (3 MIU tiw)plus COPEGUS®(800 mg/day)

Study weekStudy week00 48482424 7272

Etude APRICOT

n = 285

n = 286

n = 289

*860 patients received at least one dose of study medication*860 patients received at least one dose of study medication

n = 868*n = 868*

Randomisation

Torrianiet al. 11th CROI, 2004; abstract 112

12%

n = 285

20%

n = 286

40%

n = 289

APRICOT: SVR

PP = 0.0084= 0.0084

PP 0.00010.0001

PP 0.00010.0001

SVR defined as < 50 IU/ml HCV RNA at week 72; ITTSVR defined as < 50 IU/ml HCV RNA at week 72; ITT

Res

pons

e (%

)R

espo

nse

(%)

0

10

20

30

40

50

60

Roferon®-A+ COPEGUS®

PEGASYS®

+ placeboPEGASYS

+ COPEGUS

Torriani et al. 11th CROI, 2004; abstract 112

Etude APRICOT: réponses soutenues

Etude APRICOT: résumé

Un traitement de 48 semaines de Peginterferon alpha 2a + ribavirine chez les co-infectés HIV-HCV entraîne 40% de réponses durables pour l’ensemble des patientsGénotype 1: 29%; Génotypes 2 et 3: 62%)Confirmation de la valeur prédictive négative d’une absence de réponse virologique à 12 semaines

Co-infection HCV-HIV

Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand ?

Traitement de la co-infection HCV-HIV

Traitement HIV non Traitement HIV indiqué Sous traitement HIV indiqué; CD4>350mm3 CD4 bas, HIV élevé,

infection opportuniste

Considérer traitement Commencer traitement Considérer traitement si HCV HIV; monitorer toxicité CD4>200mm3, HIV<5000

Considérer traitement HCV dès que traitement

HIV stable et CD4>200 mm3

Dans tous les cas une biopsie hépatique est importanteTraitement de choix: peginterferon+ ribavirine

Traiter effets secondaires agressivement

Dans tous les cas une biopsie hépatique est importante.

Traitement de choix: peginterferon alpha + ribavirine

Traiter les effets secondaires agressivement

Traitement de la co-infection HCV-HIV

Interactions médicamenteuses ribavirine - HAART:

Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI):- didanosine (ddI): toxicité mitochondriale- stavudine (d4T) : acidose lactique

pancréatite

insuffisance hépatique- zidovudine (AZT): anémie

Interactions médicamenteuses interferon – HAART:- zidovudine (AZT): neutropénie

www.hiv-druginteractions.org; www.hivmedicationguide.com

Guidelines pour le traitement des coinfections HCV-HIV

• Conférence de Consensus de Paris (mars 2005)

J Hepatology 2005; 42: 1- 8

• Guidelines of the British HIV Association

HIV Medicine 2005; 6 (suppl 2): 96-106

Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005

Patients co-infectés HCV-HIV• Tous les patients HIV+ doivent avoir un

screening pour HCV• Tous les patients doivent être vaccinés

contre HAV et HBV• La biopsie hépatique fournit des

renseignements importants quant aux degrés d’inflammation et de fibrose. Elle devrait être pratiquée avant le traitement de HCV

J Hepatology 2005; 42: 1-8

Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005

Patients co-infectés HCV-HIV• Lorsque l’hépatite C chronique est détectée

assez tôt dans l’évolution de l’infection HIV (avant qu’un HAART soit nécessaire) son traitement est recommandé

• La combinaison PEGIFN + ribavirine représente le traitement de choix de la co-infection HCV-HIV; durée? dose de ribavirine? Taux de CD4?

• La réponse à 3 mois possède une haute valeur prédictive négative

J Hepatology 2005; 42: 1-8

Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005

Patients co-infectés HCV-HIVUn certain nombre de paramètres permettent de prédire une réponse durable; ce sont:- infection HCV par génotypes 2 et 3- charge virale basale basse (<800’000IU/ml)- absence de cirrhose- âge<40 ans- ALAT>3x limite supérieure de la norme

J Hepatology 2005; 42: 1-8