Post on 21-Mar-2017
Séminaire diabète
Fibrose kystique & diabète
Chiraz GHADDHAB, m.d.
24 février 2016
Plan❖ Introduction ❖ Prévalence❖ Physiopathologie❖ Impact clinique❖ Diagnostic❖ Prise en charge❖ Conclusions❖ Références
Introduction❖ Maladie génétique autosomique récessive ❖ Mutation du gène CFTR sur le chromosome 7
• altération de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
• Canal ionique perméable au chlore et au bicarbonate • Essentiel à la composition des sécrétions des cellules épithéliales• Son dysfonctionnement provoque une augmentation de la
viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives
❖ La maladie touche entre autre, le système respiratoire, gastro-intestinal, le foie et le pancréas
❖ La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires, troubles digestifs et troubles de la croissance staturo-pondérale
Introduction❖ Mutation F508del:
90% des patients❖ Mutation G551D,
W1282X, G542X, N1303K: 1-3% patients
❖ Les mutations CFTR sont classées en 6 catégories selon leurs conséquences sur le canal CFTR
Introduction
Barrio and al. 2015
Introduction
❖ Maladie autosomique récessive la plus importante chez les Caucasiens
❖ Amérique du Nord: prévalence porteur sain 1/36❖ Plus de 70.000 individus avec CF dans le monde❖ Espérance de vie en 1950: < 1 an❖ Espérance de vie en 2012: 41.1 ans❖ CFRD « cystic fibrosis-related diabetes » est devenue la
complication extra-pulmonaire la plus fréquente❖ Le CFDR altère le pronostic respiratoire et l’espérance de vie
Prévalence CFDR (cystic fibrosis-related diabetes)
❖ Sur 28.000 patients avec CF aux U.S et Canada❖ 19.7% patients de tout âge en 2012❖ La prévalence augmente avec l’âge
❖ 2% des enfants❖ 19% des adolescents❖ 40% des individus de 20 ans❖ 45 à 50% des individus > 35 ans
Prévalence CFDR
Prevalence of CFRD based on 2005–2008 data for all patients within each age group at the University of Minnesota Moran and al. 2014
Physiopathologie CFDR
❖ Etiologie complexe et pas tout à fait comprise
❖ Différent du DB type 1 et DB type 2❖ Association altération de la sécrétion
d’insuline, insuline-résistance et altération de l’axe entéro-insulaire
Pathophysiologie CFDR
Possible sequence of pathological events leading to abnormal glucose homeostasis in people with CF. Total islet cell numbers are reduced as pancreatic damage occurs, leading to progressive reduction in insulin secretion and abnormal glucose metabolism. Tissue response to insulin can be reduced by factors such as infection and steroids, therefore contributing toward hyperglycemia in times of illness
Pathophysiologie CFDR
Physiopathologie CFDR❖ Anomalies structurales du pancréas endocrine❖ Chez quasi tous les patients avec CF❖ Anomalies d’expression du CFTR => diminution de sécrétion de
Chlore et de bicarbonate❖ Diminution du pH des sécrétions, concentration et précipitation
des protéines dans le canal pancréatique❖ Obstruction ductale, oedème du tissu acinaire et dommages
ischémiques❖ Dépôts amyloïdes et perte progressive du pancréas endocrine et
exocrine❖ Atrophie et fibrose du pancréas
Physiopathologie CFDR❖ Insuffisance du pancréas endocrine❖ Chez 85% des patients avec CF❖ Forte association entre insuffisance pancréatique exocrine
et développement de CFRD❖ Altération de la réponse insulinique à une surcharge en
glucose même chez des patients CF avec NGT❖ Retard de réponse et diminution du pic d’insuline de 40 %
chez patients avec insuffisance exocrine❖ Symptômes d’hyper et d’hypoglycémie après surcharge en
glucose
Physiopathologie CFDR
❖ Insuline plasmatique et profil glucidique après un test de surcharge glucidique
❖ Retard de la sécrétion d’insuline et diminution du pic sécrétoire
❖ Hyper et hypoglycémies
adapted from Yung et al.2002
patients sains
CF avec NGT
CF impaired glucose tolerance
CFRD
CFRD
CF impaired glucose tolerance
CF avec NGT
patients sains
Physiopathologie CFDR❖ Susceptibilité génétique❖ Variabilité phénotypique selon la mutation❖ Classe I, II et III plus à risque de développer CFRD❖ Pas de lien avec HLA DR2, DR3 et DR4❖ Histoire familiale de Db type 2 triple le risque de CFDR❖ Variabilité génétique avec SLC26A9 (code pour un canal
Chlore et bicarbonate qui interagit avec CFTR) est associée à CFDR
❖ SNPs du Dbtype 2 (CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, CAPN10, TCF7L2) associés à CFRD
Physiopathologie CFDR❖ Processus auto-immun❖ Anti-GAD retrouvés chez 15 patients sur 30 (Nousia-
Arvanitakis and al. 2000)
❖ Probablement plus liés à la destruction du pancréas ❖ Association entre IgG anti-pseudomonas aeruginosa
( protéine de 60 kD GroEL) et développement de CFDR❖ Augmente inflammation et destruction du
pancréas
Physiopathologie CFDR❖ Insulino-Résistance❖ Présente chez les patients avec CFDR, IGT mais
pas chez ceux avec NGT❖ Chez les patients avec CF
❖ Augmentation des récepteurs à insuline❖ Diminution de la liaison de insuline à récepteur❖ Diminution GLUT4
❖ Liée probablement aussi à TFN-α et glucocorticoïdes
Physiopathologie CFDR❖ Altération de l’axe entéro-insulaire❖ Anomalies de sécrétion GIP et GLP1
(diminué) dans des modèles animaux de CF (YI and al. 2014)
Impact clinique
❖ Mortalité❖ Nutrition❖ Fonction pulmonaire❖ Complications micro et
macrovasculaires
Impact clinique❖ Mortalité❖ RR6 si CFDR❖ 25% CFDR survivent jusqu’à 30 ans , 60% sans
CFDR (Finkelstein and al. 1988)
❖ Augmentation de la mortalité surtout chez les filles > 16 ans
❖ Diminution de la mortalité depuis l’instauration OGTT à partir de l’âge de 10 ans et insulinothérapie plus agressive
Impact clinique❖ Nutrition❖ Diminution progressive BMI 4 ans
avant le diagnostic CFDR❖ Retard staturo-pondéral et pubertaire❖ Généralement, amélioration avec
insulinothérapie mais pas toujours
Impact clinique❖ Fonction respiratoire❖ Détérioration de la fonction
pulmonaire avec CFDR❖ Diminution du FEV chez CFDR
( moyenne 52% vs 72% chez CF sans CFDR)
Impact clinique
Impact clinique❖ Fonction respiratoire❖ Détérioration probablement liée à
hyperglycémie et infections respiratoires
❖ Mal compris
Impact clinique❖ Fonction respiratoire: hyperglycémie❖ Probablement lié à production de ROS, produits
de glycation et production de cytokines pro-inflammatoires
❖ CT: plus de brochiectasies et d’anomalies du parenchyme pulmonaire chez patients avec CFDR
❖ Etude animale (hamster): épaississement de épithélium alvéolaire (Popov and al. 1997)
Impact clinique❖ Fonction respiratoire: infections❖ Augmentation de la concentration de glucose dans
ASL (airway surface liquid)❖ Prolifération de pseudomonas aeruginosa et
staphylococcus aureus❖ Glycosylation des immunoglobulines❖ Activité phagocytaire des neutrophiles et
chimiotactisme altérés suite à hyperglycémie
Impact clinique❖ Complications micro-vasculaires❖ Rétinopathies après 12 ans de diabète❖ Néphropathies après 15 à 16 ans de
diabète❖ Neuropathies similaires à Dbtype 1 et
2
Impact clinique❖ Complications macro-vasculaires❖ Pas d’augmentation de risque documenté de
complications macro-vasculaires avec CFDR❖ Tenir compte de hyperlipémie, hypertension
artérielle et de l’histoire familiale de maladies cardiovasculaires
❖ Espérance de vie limitée par rapport à non CF
Diagnostic et Screening❖ OGTT❖ HA1C❖ CGM❖ Pas de seuil défini pour éviter
complications pulmonaires et nutritionnelles
❖ Recommendations OMS 2006
OGTT❖ 2010, CFFCC (Cystic Fibrosis Foundation Consensus
Conference)❖ 4 catégories de tolérance glucidique pour les patients
CF après surcharge en glucose de 1.75g/kg (max 75g)❖ NGT normal glucose tolerance❖ IGD indeterminate glucose tolerance❖ CFRD cystic fibrosis related diabetes❖ IG indeterminate glycemia
OGTT
OGTT❖ Il est recommandé de faire un OGTT
annuel à partir de l’âge de 10 ans❖ A répéter
❖ Avant transplantation❖ Avant projet de grossesse❖ A chaque trimestre de la grossesse
OGTT❖ Il est recommandé de mesurer OGTT
à 2 heures❖ Cependant risque de rater le
diagnostic précoce car des anomalies peuvent avoir lieu à 30-60-90 minutes
HA1C❖ Pas recommandé pour le diagnostic❖ Sous-estime souvent le contrôle
glycémique car turn over des érythrocytes important chez patients avec fibrose kystique
❖ Cible < 6.5%
CGM❖ Pas recommandé pour le diagnostic
de CFRD❖ Utile pour détecter de façon précoce
les altérations de la tolérance glucidique
Diagnostic et Screening
Brennan and al. 2015
Diagnostic et Screening
Brennan and al. 2015
Traitement❖ But:
❖ Diminutions des complications micro-vasculaires
❖ Amélioration de la fonction respiratoire❖ Amélioration de l’état nutritionnel
❖ A débuter dès le diagnostic afin d’éviter « la mémoire métabolique » et d’améliorer le pronostic pulmonaire
Traitement❖ But:❖ Diminutions des complications micro-
vasculaires❖ Amélioration de la fonction
respiratoire❖ Amélioration de l’état nutritionnel
Traitement: Nutrition
Pas de restriction nutritionnelle !
Traitement:Insulinothérapie
❖ Améliore la fonction respiratoire et restaure le BMI❖ Seul traitement recommandé pour CFRD❖ CF Foundation: Injections multiples d’UR recommandées avant chaque
repas ou snack et insuline longue action la nuit❖ Présence de gavage nocturne fréquent la nuit nécessitant insuline
intermédiaire❖ Si les injections multiples ne sont pas suffisantes pour contrôler le
patient, passer à la pompe❖ Pour les patients CF avec NGT ou IGT avec stéroïdes ou exacerbations
infectieuses, traiter avec insuline le temps que la glycémie se normalise et que l’exacerbation soit contrôlée
Traitement: autres❖ Hypoglycémiants oraux non recommandé❖ Etude avec SGLT2 et patients CF en surpoids❖ GLP1 et inhibiteur de DPP4 en cours d’étude. Bénéfice
possible car altération de l’axe entéro-insulaire chez patient CF
❖ Metformine non recommandé car insulino-résistance pas le facteur principal et risque d’acidose lactique
❖ Acarbose pourrait être bénéfique au début du CFRD❖ Ivacaftor corrige le défaut du canal CFTR et améliore le
profil glycémique: en cours d’étude
Suivi❖ Prise en charge multidisciplinaire ❖ Enseignement diabète à donner❖ Minimum 3 glycémies par jour à domicile❖ Glycémie à jeun: 4 à 7 mmol/L❖ Glycémie 2h PC < 8.5 mmol/L❖ HA1C tous les 3 mois; idéalement < 6.5%❖ Screening annuel des complications micro-vasculaires à
débuter 5 ans après le diagnostic CFRD❖ Profil lipidique annuel
Conclusions❖ CF maladie génétique sévère ❖ Augmentation de l’espérance de vie et des
complications secondaires❖ Le CFRD est devenu la co-morbidité la plus importante
de la CF❖ Le CFRD altère le pronostic respiratoire et nutritionnel❖ HA1C sous-estime le contrôle glycémique❖ Insulinothérapie seul traitement recommandé
actuellement❖ Schéma à injection multiples ou pompe, à débuter le
plus tôt possible❖ Analogues des incrétines pourraient être bénéfiques ❖ Nouvelles thérapies en cours d’étude: ivacaftor,
thérapie génique
Merci
Références•Moran A, Pillay K, Becker DJ, Acerini CL. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. Management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 65–76
•Brennan A, Beynon J, Clinical Updates in Cystic Fibrosis–Related Diabetes. Semin Respir Crit Care Med 2015;36:236–250
•Barrio R. Cystic fibrosis- related diabetes: novel pathogenic insights opening new therapeutic avenues. European Journal of Endocrinology 2015;172: 131-141
•https://fr.wikipedia.org/wiki/Mucoviscidose•http://www.impmc.upmc.fr/~callebau/CFTR.html