FCB 3A, Novembre 2008

La tolérance immunitaire

VOLTAIRE

(1694 - 1778)

TRAITE SUR LA TOLERANCE

(1763)

L'idée de tolérance totale est impossible car son expansion amène sa destruction.

Tolérance = Faculté de supporter ce que l’on est incapable d’interdire Georges Elgozy « le fictionnaire »

Pourquoi une mère ne rejette pas son foetus?

Pourquoi ne développe-t-on pas de réaction contre les antigènes alimentaires?

Pourquoi les tumeurs peuvent échapper au SI?

Pourquoi n’y a-t-il pas de réaction contre la flore commensale?

La tolérance immunitaire

Adulte

7-14 j

Peau souche B

rejetSouche A

Mise en évidence du

phénomène de tolérance

Souche A

Leucocytes souche B

7-14 j

Peau souche B

Prise de greffe

6 sem

Nouveau-né

Souche A

7-14 j

Leucocytes souche B

Peau souche C

rejet

6 sem

Nouveau-né

La tolérance est immunologiquement spécifique et dépendante des lymphocytes

Le concept de tolérance

Tolérance = état physiologique acquis

Tolérance au soi => Lymphopoièse T

et BTolérance aux antigènes étrangers

Réponse immunitaire normale:

+ Ag immunogénique

prolifération, différentiationlymphocyte

Tolérance:

+ Ag tolérogénique

absence de réaction (anergie) ou mort cellulaire (apoptose)

lymphocyte

La tolérance est dépendante des antigènes

Comment se détermine l’immunogénicité ou la tolérogénicité d’un Ag

quantité dose optimale variable

forte dose

facteurs favorisantla réponse immunitaire

facteurs favorisantla tolérance

persistance courte prolongée

porte d’entréelocalisation

SC, IDabsence dans organes Iaire

IV, oraleprésence dans organes Iaire

présence d’adjuvant oui non

propriété des CPAforte expression

de co-stimulateursfaible expression de co-stimulateurs

élimination des cellules immatures reconnaissant le soi dans les organes lymphoïdes primaires

sélection négativedans le thymus pour LT

dans la moelle pour LB

tolérance

centrale

périphérique

Tolérance au soi

Tolérance centrale dans le thymus

APC thymique

LT immature

CMH TCR apoptose

Sélection négativespécifique du soi

APC thymique

LT immature

CMH TCR

spécifique du soi

Cellule T Régulatrice

(Treg)

périphérie

tolérance

centrale

périphérique

élimination des cellules immatures reconnaissant le soi dans les organes lymphoïdes primaires

sélection négativedans le thymus pour LT

dans la moelle pour LB

Tolérance au soi

élimination des cellules matures reconnaissant des Ag du soi dans les organes lymphoïdes secondaires

tolérance orale

Tolérance au soi

+Ag du non soi

Les mécanismes de la tolérance

tolérance récessive

mécanismes aboutissants à l ’élimination des cellules (T, B) interagissant avec le soi

Apoptose : mort cellulaire lors de la reconnaissance du soi par la LT ou le LB (Fas/FasL)

Anergie : inactivation de la fonction cellulaire sans mort cellulaire. Lié à l ’absence de signaux de co-stimulation (2ème signal)

Tolérance récessive: l’anergie

X

X

Réaction immunitaire

Activation Anergie

Tolérance

Autre mécanisme d’anergie

CD28B7.1 (CD80)B7.2 (CD86)

Activation

APC LT

TCRMHC

B7.2 (CD86) CTLA4 (ITIM)Anergie

TCRMHC

PD-L1 et PD-L2 PD1 (ITIM) Epuisement

Les mécanismes de la tolérance

tolérance dominante ou active

mécanismes cellulaires capable d’inhiber ou de contrôler une population agressive

Les cellules impliquées:

cellules Treg (CD4+ CD25+ FOXP3+) : origine thymique

cellules Th3 : population de LT CD4+ produisant TGF

cellules Tr1 : population de LT CD4+ produisant IL-10

cellules suppressives CD8+ : fonction?

cellules T : transfert de tolérance par injection des cellules à souris naive

tolérance récessive

mécanismes aboutissants à l ’élimination des cellules (T, B) interagissant avec le soi

Apoptose : mort cellulaire lors de la reconnaissance du soi par la LT ou le LB (Fas/ FasL)

Anergie : inactivation de la fonction cellulaire sans mort cellulaire. Lié à l ’absence de signaux de co-stimulation (2ème signal)

Exemple de tolérance dominante = la tolérance orale

Lors d’une réponse immunitaire:

CD40

CD80/CD86

CCR7

CD40L

Lors d’une tolérance immunitaire:

CD intestinales matures

LT CD4 naif

développement réaction

immunitaire

Th1

Th2

IFN

IL-4

CD intestinales +/- immatures

LT CD4 naif

tolérance

Th3 TGF-

CD4+ TrIFNIL-10

microorganismes invasifsLPS, PAMPS

CD intestinales immatures

bactéries commensalesAg alimentaires

CD intestinales immatures

PP ou ganglions

Développement tumeurs

Conséquences pathologiques d’une apparition de tolérance

Tolérance contre agents infectieux

Conséquences pathologiques de rupture de tolérance

Allergies alimentaires (maladie coeliaque)

Maladies autoimmunes (activation de cellules autoréactives)

Rejet de greffe

Maladie de Crohn (rupture de la tolérance orale)

Approches thérapeutiques : suppression de la tolérance

Immunothérapie des tumeurs

par déplétion des cellules régulatrices (Ac anti-CD25)

par blocage de la signalisation (FOXP3)

par blocage des molécules suppressives (CTLA4, PD1)

Approches thérapeutiques : induction de la tolérance

Prévention du rejet de greffe,

Thérapie génique

Traitement des maladies autoimmunes, les allergies

Cellules tumorales de mélanome

X

survie

Anti-CD45 Cellules tumorales de mélanome

Exemple d’approche thérapeutique

Développement de tumeurs