FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

Prof. Ms.Marcos Pires

Disciplina de Farmacologia BásicaCurso de Medicina VeterináriaUniversidade Castelo Branco

UCB

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• Biodisponibilidade:

Fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada.

É determinada comparando os níveis plasmáticos do fármaco após ser usada determinada via de administração com os níveis plasmáticos após administração IV

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• Biodisponibilidade:

Fatores que interferem:- Metabolismo hepático de primeira passagem- Solubilidade do fármaco- Natureza da formulação do medicamento

(tamanho da partícula) interferindo na dissolução

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• Distribuição:

Depois de administrado e absorvido o fármaco é distribuído, isto é, transportado pelo sangue e outros fluidos para todos os tecidos do corpo.

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• Distribuição: Os princípios e propriedades que interferem

na absorção são aplicáveis à distribuição

Absorção, distribuição, biotransformação e excreção são etapas inseparáveis e simultâneas da FARMACOCINÉTICA

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• Distribuição: Inicia-se a análise da distribuição a partir do

momento em que o fármaco chega ao sangue. Concentração plasmática dos fármacos Permeabilidade do endotélio capilar Ligação às PTNS plasmáticas Biodisponibilidade Volume de distribuição dos fármacos

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• Distribuição: Ligação dos Fármacos às PTNS plasmáticas

FÁRMACO LIVRE(Dissolvido no plasma)

FÁRMACO LIGADO ÀS PTNS

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• Distribuição:

Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas

• Do ponto de vista farmacológico, apenas o fármaco na forma livre é que pode ser distribuído (atravessa o endotélio vascular e alcança o espaço extravascular)

• No sangue ocorre um equilíbrio entre a parte ligada e a porção livre do fármaco

• À medida que a parte livre é utilizada pelo organismo, ocorre dissociação fármaco-PTN

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• Distribuição:Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas

• O grau de ligação protéica com fármacos depende de:

A) afinidade entre os fármacos e as proteínas

plasmáticas

B) concentração sanguínea do fármaco

C) concentração das proteínas plasmáticas

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• Distribuição:

Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas

• A atração entre fármaco e PTN constitui uma ligação reversível.

• Os fármacos podem também ligar-se as PTNs teciduais fora dos seus locais de ação, constituindo sítios de depósitos.

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Fármaco % de ligação protéica

Fenilbutazona 95

Varfarina 97

Furosemida 97

Procainamida 15

Gentamicina 70

Canamicina 3

Cefalexina 15

Heparina 0

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• Distribuição:

Permeabilidade Capilar

• Vias transcelular e intercelular:

Transcelular: pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo

Intercelular: através de sistemas de poros ou canais existentes no endotélio, entre as células (pequenos 4,5nm e grandes 40-70nm)

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• Distribuição:

Permeabilidade Capilar• Os capilares de determinados tecidos (fígado e rim) apresentam

características próprias em conseqüência de suas funções específicas

• Rim- excreta a maior parte dos compostos hidrossolúveis

• Fígado- biossíntese de macromoléculas (PTNs) e também recebe a maior parte dos compostos absorvidos pelo TGI antes de serem distribuídas para o organismo

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• Distribuição:

Barreira hematoencefálica• Propriedades físico-químicas • glicose

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• Distribuição:

Barreira placentária• conjunto de tecidos entre a circulação materna e

fetal• placenta - tecido metabolizador (produz

metabólitos ou inativação) efeitos tóxicos ex. talidomida

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• Distribuição:

Volume Real e Volume aparente de Distribuição Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro

para fora e sair da circulação o fármaco se distribui no liquido extracelular (tamanho molecular, lipossolubilidade e grau de ionização)

Fármacos que atravessam os epitélios de absorção, endotélio capilar e as membranas celulares se distribuem em 40 litros de água do organismo

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• Distribuição:

Volume Real e Volume aparente de Distribuição

Volume real

• Água corporal: (50-70%)• plasma sg (4,5%)• líquido intersticial (16%) / linfa (1-2%)• líquido intracelular (30-40%)• líquido transcelular (2,5%) LCR/intraocular/ peritoneal/ sinovial

Volume aparente: relação de proporcionalidade (1 até 40 litros/kg de peso)

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• Distribuição:

Volume Real e Volume aparente de Distribuição• Vd= Volume no qual a droga teria que se dissolver,

afim de atingir a mesma concentração* em que ela se encontra no plasma

• * concentração plasmática após a absorção e distribuição e antes da eliminação

• Descreve a relação entre a quantidade do fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma

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extracelularplasma extravascular

Intracelular

1003

10012

10040

3 9 28

4 13 41

Volume de água (l)

% do peso corpóreo

58% do peso corpóreoDistribuição e concentração de um fármaco nos diversos compartimentos fluidos do corpo (LEVINE,R.R. Pharmacology - Drug Actions and reactions . Boston, Little Brown,1973)

Concent. Fármaco (100 Unid)

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• Distribuição:

Volume Real e Volume aparente de Distribuição Dominguez criador do conceito de Vd – define como sendo o volume no

qual o fármaco teria de se dissolver, para atingir a mesma concentração em que ele se encontra no plasma.

O volume aparente representa uma constante de proporcionalidade e não possui representação anatômica (varia de 1 a 40 L/Kg de peso).

Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que os fármacos possuem grandes concentrações teciduais, em comparação com o plasma e vice-versa.

O Vd descreve a relação entre a quantidade de fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma

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• Distribuição:

Volume Real e Volume aparente de Distribuição

Fatores que interferem no Vd aparente:

Dependente da droga:• Lipossolubilidade• Polaridade, ionização• Grau de ligação com PTNS plasmáticas e/ou teciduais

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• Distribuição:

Volume Real e Volume aparente de Distribuição

Fatores que interferem no Vd aparente:

Dependente do paciente:• Idade• Peso e tamanho corporal• Hemodinâmica• Concentração das PTNS plasmáticas• Estados patológicos (insuficiência cardíaca)• Genéticos

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Ligação com PTNs

plasmáticas VVd d (L/Kg)(L/Kg) Meia-Meia-

vida (h)vida (h)EliminaEliminação

Digoxina 25% 9,14 42Filtração

glomerular

Digitoxina 97% 0,51 166Metabolismo

hepático

Vd= Volume no qual a droga teria que se dissolver, afim de atingir a mesma concentração* em que ela se encontra no plasma* concentração plasmática após a absorção e distribuição e antes da eliminaçãoDescreve a relação entre a quantidade do fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma

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• Distribuição:

Acumulação de Fármacos

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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)

É o tempo gasto para que a Cp de um fármaco no organismo diminua em 50% de um valor inicial.

Usada para determinar o tempo necessário para um fármaco alcançar o estado de equilíbrio

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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)

tempo (horas)

concentração µg/mL

50

25

12,5

6,25

100

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICATempo requerido para remoção do

fármaco

N.N.oo de Meias-vidas de Meias-vidas

1 50% eliminado

2 75%

3 88%

4 94%

5 97%

6 98%

7 99%

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N.N.oo de Meias-vidas de Meias-vidas Percentagem de Percentagem de

concentração plasmática concentração plasmática constante médiaconstante média

1 50%

2 75%

3 88%

4 94%

5 97%

6 98%

7 99%

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• Cálculos de regimes de dosagem

Dose de Ataque (DA)

Administrada no início do regime para atingir a Cp efetiva de forma rápida

DA= Cp x Vd

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• Meia-Vida:• Aspectos práticos do

conceito de meia-vida (Sjöqvist, Borga e Orme):

1) Após o tempo de 4-6 meias-vidas, o fármaco praticamente atinge a sua Concentração plasmática máxima constante média.

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• Meia-Vida:2) Quanto mais curta

a t1/2, mais rapidamente se alcança a Css

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• Meia-Vida:3) Quanto mais curta

t1/2, mais flutuará a concentração plasmática entre doses.

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• Meia-Vida:4) Quando a t1/2 é

prolongada acima do valor normal, (insuficiência renal) o tempo é maior para Css. Concentrações muito mais elevadas – efeitos tóxicos.-

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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)

1- Interpretação dos efeitos terapêuticos e/ou tóxicos

2- Duração do efeito farmacológico

3- Regime posológico adequado

4- Concentração plasmática máxima constante média – orientadora do regime posológico

Variação entre indivíduos- drogas excretadas por via renal sem transformação metabólicas (digoxina) dependem do estado funcional desse órgão.

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• Meia-Vida:• Situações clínicas resultantes do aumento da

meia-vida (ajuste da posologia)

Diminuição do fluxo plasmático renal (insuficiência cardíaca ou hemorragias)

Diminuição da razão de extração (doença renal) Diminuição do metabolismo (hepatopatias)

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• Concentração plasmática dos fármacos: Interesse clínico: nível terapêutico, subterapêutico ou excessivo

Ajuste posológico é estabelecido de duas maneiras:

1) Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma dose de manutenção

2) Com uma série de doses repetidas até que, após 4-6 meias–vidas, atinja-se a Css

Após Css a concentração plasmática é considerada a mesma durante

qualquer intervalo entre as doses

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• Concentração plasmática dos fármacos:

• Variação da concentração plasmática Variações individuais – biotransformação,

absorção, distribuição, excreção , biodisponibilidade, doença renal, hepática, tireoidiana, cardíaca e na interação com outros fármacos

Ligação as PTNS plasmáticas

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• Concentração plasmática dos fármacos:

Variação da concentração plasmática• Implicações Clínicas O efeito terapêutico está mais relacionado à concentração plasmática

do que com a dose administrada Ponto de vista clínico- Css:

1) Determinação da posologia de drogas com meia-vida curta (procainamida 2-3h)

2) Ajuste posológico de drogas cuja meia-vida é prolongada pela doença renal (digoxina)

3) Uso de dose de ataque quando há necessidade de efeito mais rápido para alcançar Css

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• Concentração plasmática dos fármacos:• Variação da concentração plasmática• Implicações Clínicas

4) Possibilidade de prever a Css após doses repetidas

5) Não obediência ao esquema posológico

6) Biodisponibilidade do fármaco

7) Ajuste posológico de fármacos usados profilaticamente

8) Ajuste posológico de fármacos na qual a resposta não é compatível com quadro ou com a dose administrada