Epuration extra-corporelleen toxicologie

P Hantson

Département des soins intensifsCentre de toxicologie clinique, Cliniques St-Luc

Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique

Développement des techniques d ’épurationsanguine

1958 Kiley Traitement d’un comahépatique par hémodialyse

1965 Yatzidis Adsorption de la bilirubinepar charbon de bois activé

1968 Sabin Plasmaphérèse

1978 Yamazaki Système combiné deplasmaphérèse ethémodialyse

1992 Yoshiba Système combiné deplasmaphérèse etd’hémodiafiltration

2000 Stange Molecular adsorbentrecirculating system(MARS)

Un long catalogue...

(Critical Care Toxicology, 2005)

Techniques à envisager

Hémodialyse Hémofiltration (CRRT) (Hémoperfusion) Hémodialyse modifiée (MARS)

Principe des techniques proposées

Principe des techniques d ’épuration

(Mitzner et al., Ther Apher Dial, 2006)

Critères à remplir

Efficacité toxicocinétique: augmentation del ’élimination du toxique

Efficacité toxicodynamique: raccourcissement de ladurée de la symptomatologie ou diminution de lagravité de l ’intoxication

Apport bénéfice réel par rapport aux thérapeutiquesexistantes (symptomatique, antidotes),risques/coûts de la technique

Approches rationnelles

Approche technique:– propriétés physico-chimiques des toxiques (PM, hydro-

liposolubilité, fixation protéique…)– principes de la technique (diffusion, convection, filtration,

adsorption, débit, propriétés des membranes…) Approche cinétique: caractéristiques cinétiques du

toxique (concentration, Vd, liaison protéique, t1/2,clairance…) et comparaison élimination spontanée

Approche dynamique: répercussions desmodifications cinétiques sur la symptomatologie,l ’évolution, le pronostic...

Facteurs liés aux toxiques Poids moléculaire

– > 1000 Da pas d’épuration par diffusion, convection OK pour molécules de30 à 40000 Da

Liaison protéique– Peut se modifier en cas d’intoxication

Volume de distribution– Vd > 1 l/kg : EER habituellement peu efficace

Lipophilie, hydrophilie Ionisation

– Formes ionisées, hydrophiles, persistantes dans la circulation, mieuxaccessible à la dialyse

Clairance endogène– Si Cl endogène élevée (>4ml/min), contribution EER faible– EER: OK si majoration de 30% de Cl endogène– Cl endogène: # intox, I rénale, I hépatique

Propriétés de la membrane

Cellulosique Synthétique HFCellulosique Synthétique HF

CutCut-off (Dalton)-off (Dalton) < 5.000< 5.000 < 20.000< 20.000

Activation complément Activation complément + à ++++ à +++ - à ±- à ±

AdsorptionAdsorption -- + (PS, + (PS, ……))des protéinesdes protéines ++ (AN69)++ (AN69)

CoûtCoût ++ +(+)+(+)

Efficacité de l ’hémodialyse

Augmentée par:– ⇑ débit sanguin– ⇑ surface de la membrane d ’échange– ⇑ débit du dialysat– ⇑ durée de la session

Efficacité de l ’hémodialyse

Réduite par:– coagulation dans circuit/filtre– recirculation sur accès vasculaires– adsorption sur membranes à haut débit– saturation du dialysat (recirculant)– forte liaison protéique de l ’agent toxique– (haut poids moléculaire de l ’agent toxique)

Hémodialyse: efficacité ou efficience

Un grand volume de distribution de l ’agent toxique– limite l ’efficience– favorise l ’effet rebond

Une importante clairance « spontanée » (rénale,…)de l ’agent toxique– réduit l ’efficience

Un délai important entre l ’ingestion et HD peutégalement réduire l ’efficience

Efficacité de l ’hémofiltration

Augmentée par:– (débit sanguin)– (surface de la membrane de dialyse)– (débit du « dialysat »)– mais surtout durée de la session

Efficacité de l ’hémofiltration

Réduite par:– (coagulation dans circuit/filtre)– (recirculation sur accès vasculaires)– (adsorption sur membranes à haut débit)– (saturation du « dialysat » (recirculant))– forte liaison protéique de l ’agent toxique– pré-dilution versus post-dilution– (haut poids moléculaire de l ’agent toxique)

Propriétés requises

Hémodialyse Hémofiltration Hémoperfusion

SolubilitéPoidsmoléculaireLiaisonprotéiqueVolume dedistributionClairanceendogèneDélaidistribution

eau< 500 Da

faible (< 80%)

< 1l/kg

< 4 ml/min/kg

court

eau< 40000 Da

faible

< 1 l/kg

< 4 ml/min/kg

plus long

eau ou lipides< 40000 Da

faible ouélevée< 1 l/kg

< 4 ml/min/kg

court

Volume de distribution apparent (AVD)

• Estime la manière dont le toxique se distribue dans l’organisme

• AVD = concentration plasmatique à l’équilibre / quantité totaleadministrée (L/kg)

- AVD élevé: la majorité du toxique est en-dehors duplasma et du compartiment central:

- AVD faible: une grande partie du toxique se trouve dansle plasma et peut être éliminé également du compartiment centralen cas de redistribution rapide

Déterminants de l ’effet rebond Augmenté par:Augmenté par:

–– volume de distribution élevévolume de distribution élevé–– clairance élevée du toxiqueclairance élevée du toxique

Réduit par:Réduit par:–– session de plus longue duréesession de plus longue durée

K1K1K2K2 K1K1

draindrain

Hémodialyse: méthanol

Méthanol– HD: 3 objectifs potentiels:⇑ Cl méthanol,⇑ Cl formate,

correction acidose métabolique• Méthanol: profil toxicocinétique favorable

– PM 32 Da, Vd 0.7 l/kg, pas de liaison protéique– Cl hémodialyse 95 - 280 ml/min > 1 - 31 ml/min par rein– t1/2: 2.2 - 3.8 h vs 8 - 20 h

• Correction acidose métabolique• Quid de la clairance de formate?

Hémodialyse: méthanol

– Formate• importantes variations inter-individuelles dans clairance

spontanée• blocage incomplet ADH par éthanol (ou même

fomepizole?)• variations élimination formate/temps (déficience hépatique

progressive en folates)• rôle de l ’acidose sur la réduction de clairance endogène de

formate?

Hémodialyse: méthanol

Formate• PM 46 Da, Vd 0.5 l/kg, pas de liaison protéique• t1/2 endogène: 2.5 - 20 h• clairance moyenne pendant HD: 148 - 223 ml/min• Etude META: (Kerns et al. 2002)

– t1/2 endogène 205 ± 90 min– t1/2 hémodialyse 150 ± 37 min– faible nombre d ’observations

NS

Hémodialyse: méthanol

– T1/2 élimination formate: spontanée 6.04 ± 3.26 h vs 1.80± 0.78 h pendant HD. Cl HD 176 ± 43 mL/min

– Implication clinique?

Patient Number of

data points

Before HD

t? (hr)

HD

t? (hr)

After HD

t ? (hr)

Non HD

t? (hr)

FA HD CL

(ml/min)

MeOH HD CL

(ml/min)

1. 12 2.29

2. 3 3.25

3. 5 1.51 2.08

4. 34 9.74 2.19 5.31 143 147

5. 26 4.51 3.73 99 203

6. 14 1.25

7. 9 3.07

8. 11 1.85 1.74

9. 16 1.47

10 9 12.47 1.76 5.4 234 260

11. 18 3.92

12. 24 1.79 1.56 180 200

13. 14 5.32 0.67 187 187

14. 14 3.25

15. 43 7.82 1.57 225

16. 43 4.08 1.45 5.57 183 204

17. 10 1.44 5.56

18. 25 0.98 161 172

(Hantson et al., 2005)

Hémodialyse: méthanol

Durée de l ’hémodialyse• empiriquement 8 h, mais variable (saturation)• calculs basés sur clairance de l ’urée

– clairance Me ou EG: constante de 80% de la clairance del ’urée selon normes du matériel HD

– concentration toxique initiale, débit pompe initial, sexe,age, poids, taille

» P = A.e-(kT/V)

» Durée estimée pour atteindre une concentration de 5mmol/l: T = -V ln (5/A) / 0.06 k

(Hirsh et al., 2001)

Hémodialyse: méthanol

Quid de l ’hémodialyse si fomépizole (vs éthanol)?– 26 patients admis en réa avec un diagnostic d ’intoxication aiguë par

méthanol (Hantson et al., 2002)• 2 traités par 4-MP (+ 2 partiellement)• éthanol utilisé chez 24 patients• hémodialyse pratiquée chez 19 patients (17 patients recevant de

l ’éthanol)– éthanolémie < 1 g/l dans 2 prélèvements consécutifs pendant

l ’hémodialyse = 12 patients (70.6%)– 4-MP: recommandations empiriques (1 - 1.5 mg/kg/h, ou réduction

de l ’intervalle à 4 h), mais concentrations efficaces, pas demonitorage nécessaire

Hémodialyse: méthanol

HD: peut-on séparer 2 situations? (Hovda et al., 2005)

HD précoce

-acidosemétabolique sévèreet/ou troubles visuels-bicarbonate,fomépizole et HD

HD retardée ou pasHD

-acidose légère àmodérée, pas detroubles visuels-contexte« épidémique »-bicarbonate,fomépizole-HD retardée ou nonindispensable

Coûts relatifs: durée traitement4-MP, HD ou non, séjour réa ounon...

Hémodialyse: méthanol

Quels critères?– acidose métabolique sévère (Erlanson, 1965)– troubles visuels ou coma (Erlanson, 1965)– méthanolémie > 0.5 g/l (Gonda, 1978) et acide formique

> 200 mg/l– critères confirmés par Jacobsen & Mc Martin, 1986:

• troubles visuels, acidose métabolique (déficit base >15 mmol/l, trou anionique > 30 mmol/l), concentrationméthanol > 20 mmol/l (60 mg/dl) et (ingestion de plusde 40 ml de méthanol)

Hémofiltration: méthanol 3 patients traités dans même centre, stables hémodynamiquement 2 patients (A,B) traités d ’emblée par CVVHDF (37 et 27 h). Patient

C traité par HD 4 h puis CVVHDF 6 h Collecte de données cinétiques

Conclusions: moins efficace que HD

(Kan et al., Nephrol Dial Transplant, 2003)

Hémodialyse: éthylène glycol

Profil toxicocinétique favorable:• PM 62 Da, Vd 0.7 l/kg, pas de liaison protéique• Clairance EG par HD: 145 - 210 ml/min vs 17 - 39

ml/min par rein• Clairance glycolate HD: 167 ml/min

Critères HD:• acidose métabolique sévère et troubles neurologiques• insuffisance rénale• éthylène glycol > 0.5 - 1 g/l

Hémodialyse: éthylène glycol

Systématique?– Utilisation « critique » de HD

• disponibilité et effets secondaires potentiels de HD,coûts (transferts, séjours réa…)

• efficacité et innocuité du 4-MP utilisé seul dans cassélectionnés (absence de sévérité initiale,indépendamment de la concentration sérique d ’EG)

• fonction rénale préservée?– Facteurs prédictifs IRA: glycolate > 10 mmol/l, pH < 7.30, trou

anionique > 20 mmol/l

Hémodialyse: éthylène glycol

Enfant de 5 mois (7 kg): administration accidentelle de 2 biberonspréparés avec une solution antigel !

Léthargie, polypnée 45/min. Admis dans les 6 h Trou anionique augmenté (31 mmol/l) et trou osmolaire (91

mmol/l). Concentration sérique EG à l ’admission: 350 mg/dl. Fonction rénale normale: créatinine 0.2 mg/dl Fomépizole 15 mg/kg iv et bicarbonate 3 mEq/kg, puis 10 mg/kg

toutes les 12 h pour un total de 7 doses. Correction complète de l ’acidose métabolique < 6 h Pas de nécessité HD, fonction rénale normale Sortie à J4 avec récupération complète

Hémodialyse: éthylène glycol

(Detaille et al., 2004)

Hémofiltration: éthylène glycol Expérience limitée hémo(dia)filtration

– Walder et al., Anaesthesia, 1994• 3 cas traités par CAVHDF: amélioration de la clairance de

l ’éthylène glycol

– Christiansson et al., J Tox Clin Tox, 1995• CAVHD pendant 6 jours (IRA), correction acidose

métabolique en 24 h, pas de données cinétiquesinterprétables

– Donovan et al., J Tox Clin Tox, 1997• CVVH pendant 14 h après intolérance hémodynamique HD

pendant 3 h• t½ HD 7.6 h et CVVH 18.7 h

Aucun argument cinétique, métabolique...

Hémodialyse: lithium Profil toxicocinétique favorable

• PM 6.94 Da, hydrosoluble, Vd 0.8 l/kg, pas de liaison auxprotéines plasmatiques

• Cl par HD 5 à 10x cl rénale• HD de 6 h diminue les concentrations sériques de 50 à 60%• nombreux arguments en faveur d ’un effet bénéfique sur la

cinétique et sur la durée de la symptomatologie (chronique, aigusur chronique)

• indication HD = non urgente: 8 - 12 h

Variation de 1 à 10 selon les centres des candidatsà HD selon critères appliqués

Hémodialyse: lithium

Critères cinétiques:• demi-vie sérique supérieure à 36 - 48 h• clairance rénale inférieure à 8 ml/min• clairance totale supérieure à la clairance rénale• Q de Li susceptible d ’être éliminée par HD de 6 h 2x supérieure à

l ’élimination rénale de 24 h

Critères cliniques:• intoxication sévère avec coma ou convulsions ou détresse respiratoire• aggravation progressive• présence d ’une pathologie sous-jacente pouvant favoriser la survenue

de complications• patients avec une intoxication chronique ou aiguë/chronique

Hémofiltration: lithium

Auteur Contexte Fonction

rénale

Technique Résultat Rebond

Bellomo,

1991

Aigu Anormale,

Cl Li 6.2

ml/min

CAVHDF 14 h Cl 20.5 ml/min Non

Hazouard,

1999

Aigu/chronique Anormale,

Cl Li 9

ml/min

CVVHF 1 h

CVVHD 1 h

CVVHDF 10 h

Cl 14 ml/min

Cl 15 ml/min

Cl 39 ml/min

Non

Menghini,

2000

Aigu/

chronique

Hypotension

Normale CVVHDF 12 h Cl 31-35 ml/min Non

Van Bommel,

2000

CVVHF 15.5 h Elimination 4.45

mmol/h

Non

Meyer, 2001

(2 cas

pédiatriques)

Chronique

Aigu/chronique

Normale

Normale

HD + CVVHD 32 h

HD + CVVHD 22 h

Non disponible

Non disponible

Non

Non

Beckmann,

2001

Aigu/chronique Anormale CVVHD 72 h Cl 23 ml/min Non

Hémofiltration: lithium

Pas de conclusion définitive CVVH(D)F– clairance proche de 20-25 ml/min inférieure à HD (100-

120 ml/min)– 24 h CVVHF équivalent ± 6 h HD– pas supérieure à clairance rénale spontanée si fonction

rénale normale– alternative possible à HD si conditions hémodynamiques

instables– complément possible à HD pour éviter effet rebond– quel choix technique?: débit sanguin, membrane...

Hémodialyse: indications possibles

Salicylés Autres alcools et glycols Théophylline Méprobamate Herbicides (2,4 D, glyphosate) Acide valproïque, carbamazépine

Hémodialyse: indications nonprouvées/inutiles

Paraquat Métaux Cardiotropes

Hémoperfusion

Abandonnée par la plupart des centres(disponibilité, coût-bénéfice)

Historiquement discutée pour:– paraquat– phénobarbital– théophylline– méprobamate

Paraquat

Abondante littérature sur l ’inefficacité des techniques d ’épurationextrarénale, dont l ’hémoperfusion, en terme de modification dupronostic

Vaste étude portant sur 80 patients (Koo et al., Am J Kidney Dis,2002)– tous traités par HP dans les

24 h suivant ingestion– 44 HP seul, 36 HP-CVVH– durée CVVH 57.4 ± 31.3 h

Paraquat

Mortalité identique Précoce et cardiovasculaire dans le groupe HP, retardée

et respiratoire dans le groupe HP-CVVH

Paraquat

Répond partiellement aux critères théoriques– faible poids moléculaire (186 Da)– petit volume de distribution (1.2 - 1.6 L/kg)– pas de liaison protéique

Cependant, distribution tissulaire précoce, délaiadmission tardif, dose ingérée >> dose létale:effet cinétique non significatif sur la survie

Aucun argument pour utilisation CVVH

Hémodialyse modifiée: système MARS

(Laleman et al., Aliment Pharmacol Ther, 2006)

blood circuit albumin circuit single pass- Dialysis

MARS-Fluxmembrane

adsorption columns

Dia-Fluxmembrane

albumin pump

blood pumpBicarbonate buffered

dialysate solution

Membrane MARS

Qu ’enlève réellement le système MARS?

In vitro– bilirubine non conjuguée– médicaments avec un haut pouvoir de fixation aux protéines– toxiques liés aux protéines (phénol)

In vivo– toxines fortement liées à l ’albumine (bilirubine non conjuguée,

acides gras libres)– clairance des acides aminés aromatiques (amélioration rapport

acides aminés branchés / aromatiques)– pas d ’épuration significative de l ’albumine, α-1-glycoprotéine, α-1-

antitrypsine, α-2-macroglobuline, transferrine, TBG, hormonesthyroïdiennes )

Médicaments et liaison protéique

A= acideB= baseN=neutre

L ’hypothèse « toxique »

Altération métabolisation/détoxification• ammoniac• produits dégradation protéique (acides aminés

aromatiques, tryptophane, indole, mercaptan,phénol)

• benzodiazépines endogènes

• NO et prostanoïdes

• cytokines pro-inflammatoires, stress oxidatif

Encéphalopathie

Défaillancecirculatoire,rénale

Augmentationperméabilitécapillaire, mortcellulaire

Peu hydrosoluble et lié à l ’albumine (≠NH3)

Le MARS enlève-t-il effectivement destoxiques? Modèle porcin

– midazolam (97% lié àl ’albumine)

– fentanyl (85% lié àl ’alpha-1-glycoprotéine)

– clairance à partir dudialysat principalementpar le filtre à charbon

– capture de la fractionlibre du plasma, ré-équilibrage descomposantes libres etliées

(Sen et al., Intensive Care Med, 2005)

Le MARS enlève-t-il effectivement destoxiques?

Patient de 45 ans PHT totale 79 µM, PHT libre 17.6 µM (<8), albumine 27 g/L MARS: session 11.5 h Diminution de la fraction totale et libre de PHT Amélioration clinique

(Sen et al., Epilepsia, 2003)

Le MARS enlève-t-il effectivement destoxiques?

Patiente de 55 ans, admis 4 haprès ingestion 28*300 mgdiltiazem retard

choc, bradycardie, oligurie acidose lactique, IRA réfractaire R/ conventionnel début MARS 8 h après admission amélioration hémodynamique

précoce, sevrage A/NA

(Pichon et al., Clin Tox, 2006)

…nombreux cas cliniques isolés

Toxiques envisagés très divers: lamotrigine, champignons,théophylline, paracétamol, métaux…

Quel est l ’objectif?– Traitement cinétique, en dehors de tout contexte de défaillance

hépatique (cf fraction libre, phénytoïne ou valproate)…mais pasd ’étude de supériorité par rapport à l ’hémoperfusion oul ’hémodialyse

– Traitement de support, dans la défaillance hépatique aiguë d ’originetoxique…mais aucune étude démontrant un effet bénéfique sur lamortalité

• indications larges ou restreintes, précoces ou tardives…coûts…• bridge to liver transplantation

MARS et amanite Pte de 48 ans, intox J 5, anurique, INR >7, facteur V < 1%,

encephalopathie grade III-IV. MARS 3 séances. Greffe,évolution favorable

Conclusions

Hémodialyse: pratiquement 3 indications reconnues (EG,Met, Li), mais pas de « systématique »

Hémofiltration:– Clairance le plus souvent inférieure à l ’hémodialyse– Bonne tolérance hémodynamique et disponibilité en réanimation– Complément à l ’hémodialyse pour l ’élimination de certains

toxiques (lithium) avec phénomènes de redistribution

Hémoperfusion: en sursis… Hémodialyse « modifiée »

– Support fonction hémodynamique et neurologique dansl ’insuffisance hépatique

Techniques d’épuration extra-corporelle:hémodialyse

Sang: Qb: 200-350 mL/min

dialysat (K, HCO3-,Ca)Qd: 500-700 mL/min

dialyseur:1 à 2 m2

K de tamisage:(toxines: 200 à 1000)

2000 d

Traitement intermittent: 2 à x heures, répétableAnticoagulation non indispensable

Techniques d’épuration extra-corporelle:CVVHD

Sang: Qb plus faible (150 mL/min)

« dialysat »Qd: 50 mL/min

dialyseur:surface (0.8m2)K de tamisage:(toxines: 200 à 1000)

2000 d

Traitement continuAnticoagulation indispensable

Techniques d’épuration extra-corporelle:hémoperfusion

Sang: Qb 200 mL/min

Traitement intermittentAnticoagulation indispensable

Matrice adsorbante:Adsorba 300®, GambroHaemoresin®, B Braun

• affinité pour la toxine (fractions libre et liée aux protéines)• saturation de la colonne

Intoxication aux salicylésDéterminants de l’épuration extra-rénale

• poids moléculaires: 138-180• liaison aux protéines: site de haute affinité, rapidement saturé et site de faible affinité (intoxication, liaison à 80%)• AVD: 0.2 à 0.5 L/kg en cas d’intoxication (liaison au site de faible affinité

excellente efficacité de l’HD pour:

1. l’épuration2. la correction de l’acidose métabolique

• HP moins efficace (50%), pas de correction de l’acidose)• 1è drogue démontrée dialysable (1913)• 1è tentative publiée de traiter une intoxication par HD (Doolan 1951)

Intoxication aux salicylésIndications de l’hémodialyse

Critères majeurs:• détérioration clinique malgré traitement adéquat (y compris alcalinisation des urines)• dysfonctions organiques sévères (coma, convulsions, œdème pulmonaire, instabilité hémodynamique)• élimination compromise (insuffisance rénale ou hépatique)• taux initial > 90 mg/dL ou > 130 mg/dL à 6 heures

Critères mineurs:• > 60 ans ou comorbidité• présentation tardive• taux > 70 mg/dL• acidose persistante• taux croissant malgré le traitement• état hypermétabolique avec fièvre

(d’après Richlie et al. Seminars in Dialysis 1996;9:257)

Intoxication au lithiumToxicocinétique

Ingestion

plasma pic: 2-4 hformes retards

rein: filtration

urines30-60% en 6-12hle reste en 10-14j

Réabsorption 70-90%(tube proximal 60%: compétition avec Na);anse de Henlé

distributiontissulaire pompe Na/K

Intoxication au lithiumDéterminants de l’épuration extra-rénale

• poids moléculaire: Li: 6.94, carbonate de Li: 73.9• pas de liaison aux protéines• AVD: 0.6 à 0.9 L/kg (stockage cellulaire réversible: « effet rebond »)

excellente efficacité de l’HD: dialysance = Qb

• HP inefficace • les symptômes peuvent persister quelques heures après l’HD• rebond après 6-10 h: répéter l’HD, relais par CVVHD

Rebond de la lithémie après hémodialyse

Intoxication au lithiumIndications de l’hémodialyse

• état clinique (toxicité neurologique, gastro-entérologique et cardiaque• sujets âgés plus sensibles• taux ( > 2.5 mmol/L ?) (thérapeutique 1-1.5)

Intoxication à la théophylline(surtraitement 70-90% ou intoxication aiguë)

Toxicocinétique

(IV, IM) Ingestion

40% protéines du plasma

3 h-12 h (formes retards)

Cytochrome P450

urines (clairance endogène 50-80 mL/min)

60% dans l’eau totale

(½ vie 7-9h)

métabolitesvoies diverses

Acidose et troublesmtaboliques

Intoxication à la théophyllineDéterminants de l’épuration extra-rénale

• poids moléculaire: 180.2• 40% de liaison aux protéines, réversible• AVD: 0.5 L/kg (stockage cellulaire réversible: « effet rebond »)

-HD relativement efficace (clairance 150 ml/min), corrige les troubles métaboliques- HP (charbon ou résine): technique la plus efficace (Cl 200) et cliniquement éprouvée, mais ne corrige pas les troubles métaboliques: à associer à l’HD !

Intoxication à la théophyllineIndications de l’hémodialyse

Intoxication aiguë

• > 100 µg/mL (thérapeutique 10 à 20)• convulsions, arythmie, hypoTA résistant au traitement

Intoxication chronique

• > 60 µg/mL• > 40 µg/mL en cas de risque additionnel (âge <6 ou 60, maladie hépatique, cardiaque ou pulmonaire: ½ vie > 24h)