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Prévention et Thérapie Moléculaires des Maladies HumainesCEMI 14 - 14/12/2009
Epidémiologie et prévention de la coqueluche
Nicole GUISO
Prévention et Thérapie Moléculaires des Maladies HumainesCEMI 14 - 14/12/2009
La coquelucheLa coquelucheest une maladie récente : Première description détaillée en 1578 lors d’une épidémie à Paris
a pour agent des bactéries : Bordetella pertussis ou Bordetella parapertussis
Le premier vaccin coquelucheuxLe premier vaccin coquelucheux
est composé de bactéries entières inactivées à la chaleur
est très difficile à produire
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La coqueluche aux EtatsLa coqueluche aux Etats--UnisUnis
Primo-vaccination : 3-4-5 mois
Rappel : 24 mois
0
50 000
100 000
150 000
200 000
250 000
300 000
1922 1930 1940 1950 1960 1970 1980
Nom
bre
de c
as
Années
Ce
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La coqueluche en FranceLa coqueluche en France
Cas déclarés
Morts déclarées
PrimoPrimo--vaccination vaccination àà 33--44--5 mois 5 mois et rappel et rappel àà 1818--24 mois24 mois
0
2000
4000
6000
8000
45 49 53 57 61 65 69 73 77 81 86
Tetracoq 1966
Vaxicoq 1959
Année
Nom
bre
de c
as
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La coquelucheLa coqueluche
Pas de cas entre 2 et 8Pas de cas entre 2 et 8--10 ans mais10 ans mais
Augmentation du nombre de nourrissons Augmentation du nombre de nourrissons hospitalishospitalisééss
Ce sont les adolescents et les adultes qui Ce sont les adolescents et les adultes qui transmettent la maladie aux nourrissonstransmettent la maladie aux nourrissons
Bass, PIDJ, 1987 ; Baron et Bass, PIDJ, 1987 ; Baron et alal,PIDJ 1997 ; ,PIDJ 1997 ; SimondonSimondon et et alal,Vaccine 1997 ; ,Vaccine 1997 ; GrimpelGrimpel et et alal,CDLI 1997 ;,CDLI 1997 ;GrimprelGrimprel et et alal,,LancetLancet Infect. Dis, 2002Infect. Dis, 2002
1993-1994 : Enquête nationale (22 centres hospitaliers, RNSP et CNR)
Fin des années 1970 : Etude de Bass aux Etats-Unis
1988-1991 : Etude avec l’Hôpital Trousseau à Paris
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La coquelucheLa coqueluche
• n’est pas une maladie pédiatrique
• induit une immunité qui ne dure pas plus d’une quinzaine d’années, tout comme l’immunité vaccinale
Grimprel et al CDLI 1996 ; Wirsing von Konig et al,Lancet Infect.Dis, 2002
Il est nécessaire de faire des rappels vaccinaux mais avec quel vaccin ?
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BordetellaBordetella pertussispertussis
Adhésines: adhésion => multiplication et
colonisation du tractus respiratoire
FHAFHAPRNPRN
FIM 2 et 3FIM 2 et 3
Toxines: effets cytopathogènes
locaux et systémiques
PTPT
AC-HlyTCT
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Vaccins coquelucheux Vaccins coquelucheux acellulaires ou Caacellulaires ou Ca
19981998En France,En France, 2 Ca2 Ca : 2 et 3 composants
PTPT--FHA FHA sanofisanofi pasteur pasteur PTPT--FHAFHA--PRN GlaxoSmithKlinePRN GlaxoSmithKline
Introduction dIntroduction d’’un deuxiun deuxièème rappel me rappel vaccinal vaccinal àà 1111--13 ans13 ans
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MiseMise en place du en place du rrééseauseau hospitalierhospitalier RENACOQ 1996RENACOQ 1996
Surveillance Surveillance cliniqueclinique::
43 43 hôpitauxhôpitaux ppéédiatriquesdiatriques et le et le
CNRCNR depuisdepuis 1996 1996 coordonncoordonnéé par le par le
MinistMinistèèrere de la Santde la Santéé ((InVSInVS))
Surveillance Surveillance biologiquebiologique ::
CultureCulturePCRPCR
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La coqueluche en France La coqueluche en France
2001 : la première cause de mortalitépar infection bactérienne chez les moins de trois mois en France est la coqueluche
Floret, Arch de Ped., 2001
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1999-2000 : Enquête chez les adultes (proportion de coqueluche chez des tousseurs de plus de 7j et moins de 30j)
70 / 217 = 32% [IC 95% : 26% - 39%]
L’incidence estimée de la maladie est de 507/100.000 chez l’adulte
GilbergGilberg et al JID, 2002et al JID, 2002
La coqueluche chez lLa coqueluche chez l’’adulte en Franceadulte en France
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La coqueluche chez lLa coqueluche chez l’’adulte en Franceadulte en France
2000-2007 : La surveillance montre le rôle de plus en plus important des adultes dans la transmission
Infection nosocomiale dans un grand hôpital parisien : 91 patients dont 77 parmi le personnel hospitalier, 12 patients et 2 membres de la famille
CoCoûût 45.000 eurost 45.000 eurosBassinet et al., Bassinet et al., Infect.Cont.Infect.Cont. HospHosp. Ep. 2004 ; Ward et al. . Ep. 2004 ; Ward et al. Infect.Cont.Hosp.Infect.Cont.Hosp. Ep. 2005Ep. 2005
68 cas groupés en collectivité ont été notifiés à l’InVSavec 595 cas 53 en établissements de santé (0,9% des IN)34 en maternité, pédiatrie et néonatalogie
84% adultesPujol et al., Hygiènes, 2008
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Les adultes sont victimes de la maladie Les adultes sont victimes de la maladie ……et vecteurs de la maladieet vecteurs de la maladie
WendelboeWendelboe AM et al. Transmission of AM et al. Transmission of BordetellaBordetella pertussispertussis to Young Infants. to Young Infants. PediatrPediatrInfect Infect DisDis J 2007J 2007
2005 :nouvelle étude en Allemagne, France, Etats-Unis
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Changement de l’âge des sujets infectés en Europe depuis 1998
EUVAC NET data: EUVAC NET data: http://www.euvac.net/graphics/euvac/pdf/pertussis1.pdf and http://www.euvac.net/graphics/euvac/pdf/pertussis2.pdf
1998
1999
2000
2001
2002
2003–2007
0% 20% 40% 60% 80% 100%
< 1 an1–4 ans5–9 ans10–14 ans> 14 ans
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La coqueluche dans les collectivitLa coqueluche dans les collectivitéés s en Franceen France
Le cliché de la coqueluche véhiculée par les enfants malades, dans les collectivités, doit être oublié
Le réservoir actuel est constitué par les adultes
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Vaccins coquelucheux Vaccins coquelucheux acellulaires pour lacellulaires pour l’’adulteadulte
20042004En France, 2 ca contenant 3 ou 5 protEn France, 2 ca contenant 3 ou 5 protééines ines
PTPT--FHAFHA--PRN de GlaxoSmithKline PRN de GlaxoSmithKline PTPT--FHAFHA--PRNPRN--FIM de FIM de sanofisanofi pasteurpasteur
Introduction de la stratIntroduction de la stratéégie du cocooninggie du cocooning
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«« Surveillance, RENACOQSurveillance, RENACOQ »»
100
150
200
250Nom
bre
de c
as d
e moins
de
6 mois
Année
0
50
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Rappel adolescent
2008
Cax3CaCa
ca (Cocoon)ca (Cocoon)
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Enquêtes sur les pratiques des professionnels de santé
Mi-2005 : Envoi d’un questionnaire à l’ensemble des professionnels d’un département français et 100 mèresencore à la maternité
Seules 1% des mères et 55% des professionnelsconnaissaient les recommandations
Rioja et al, MMI,2008
Printemps 2007 : Envoi d’un questionnaire à 248 MG du réseau Sentinelles
83% connaissent les recommandations
Lasserre et al., soumis
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La stratégie vaccinale coquelucheuse
• à l’occasion du rappel décennal à 26-28 ans• susceptibles de devenir parents dans les mois ou
années à venir mais aussi • ceux qui sont dans l’entourage d’un nouveau né à
l’occasion d’une grossesse :– père et enfants durant la grossesse de la mère– mère, le plus tôt possible après l’accouchement– nourrice, grand-parents….
• professionnels de santé y compris ceux travaillant dans les collectivités de personnes âgées
BEH 2008, BEH 2009
2008 : Rappel vaccinal coquelucheux avec un vaccin ca, des adultes n’ayant pas eu de vaccination depuis 10 ans
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Incidence de la coqueluche en Ile de France> 13 ans
230 cas suspects18 cliniques21 confirmés1 épidémio
Incidence estimée : 145/100.000Age : Médiane = 44 ans
A. Lasserre et al., 2009, En préparation
2008 : 44 MG Sentinellesconfirmation biologique soit par PCR soit par sérologie (ELISA de référence)
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Quelle surveillance pour analyser les impacts de ces recommandations sur
• La mortalité et la morbidité chez les nouveau-nés ?– surveillance hospitalière via le RENACOQ
• L’agent de la maladie ?– Le CNR
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Que sait-on de lui ?
Difficile à isoler et peu polymorphe
Pour produire le vaccin, les souches vaccinales ne sont jamais changées
LL’’agent de la coqueluche, agent de la coqueluche, BordetellaBordetella pertussispertussis
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Le vaccin Le vaccin àà germes entiers a contrôlgermes entiers a contrôléé les types vaccinaux mais des isolats circulent les types vaccinaux mais des isolats circulent toujours et sont toujours aussi virulents toujours et sont toujours aussi virulents Weber et al.2001; Caro et al,2007, Bouchez et al, Weber et al.2001; Caro et al,2007, Bouchez et al, PlosPlos One 2008One 2008
Evolution de la population franEvolution de la population franççaise de aise de BordetellaBordetellapertussispertussis analysanalyséée par l'ECP au cours du tempse par l'ECP au cours du temps
≈19500%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004≈1960
V
IV
III
II
Groupes ECP:
2005 2006
Vaccination avec Ce II et III
2007 2008
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Ces différents types de bactéries ont-ils une spécificité géographique ? NON
La proportion des différents types bactériens varie t-elle suivant la couverture vaccinale de la région dans laquelle ils circulent ? OUI
Evolution de lEvolution de l’’agent de la coqueluche, agent de la coqueluche, BordetellaBordetella pertussispertussis, , dans diffdans difféérents rents
environnementsenvironnements
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Analyse et comparaison des isolats cliniques circulant dans deux régions où la couverture vaccinale est très différente (Sénégal et France)
Evolution de lEvolution de l’’agent de la coqueluche, agent de la coqueluche, BordetellaBordetella pertussispertussis, , dans diffdans difféérents rents
environnementsenvironnements
les isolats sénégalais sont semblables aux isolats français de ll’è’ère prre préé--vaccinalevaccinale
E. Njamkepo et al, Research in Microbiol., 2008
Il y a une influence de l’immunité de la population
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Depuis 1998 : le vaccin Ce est remplacé par le vaccin Ca contenant de 1 à 5 facteurs bactériens
La couverture en France augmente chez l’adolescent et chez l’adulte
L’immunité de la population se modifie, elle cible la virulence de la bactérie……on devrait observer des isolats cliniques n’exprimant pas les antigènes vaccinaux et qui devraient être moins virulents
Bouchez et al, Plos One 2008
ConsConsééquences dquences d’’une vaccination gune vaccination géénnééralisralisééeeEx : de la coquelucheEx : de la coqueluche
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71 isolats de B. pertussis en 2007
Les donnLes donnéées de es de protprotééomiqueomique
4 n4 n’’exprimant plus la PRN et 1 la PTexprimant plus la PRN et 1 la PT
69 isolats B. pertussis en 2008
1 n1 n’’exprimant plus la PTexprimant plus la PT
70 isolats B. pertussis analysés en 2009
S1
S5S2
S4S4
S3
4 n4 n’’exprimant plus la PRNexprimant plus la PRN
Bouchez et al, Vaccine 2009
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Les donnLes donnéées cliniqueses cliniques
• Les isolats cliniques ont été collectés dans plusieurs régions de France– Pas de spécificité géographique
• Les isolats ont été collectés sur des nourrissons non vaccinés ou n’ayant reçu qu’une dose de vaccin– Le nourrisson infecté par un des isolats n’exprimant pas la toxine de pertussis ne présentait pas d’hyperlymphocytose
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Les isolats n’exprimant pas la toxine sont avirulents dans le modèle murin mais restent cytotoxiques dans les modèles cellulaires
Bouchez et al, Vaccine 2009
Les donnLes donnéées de es de pathogpathogéénicitnicitéé
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La couverture vaccinale augmentant va-t-on vers un contrôle de la virulence des isolats comme dans le cas de la diphtérie ?
il faut continuer à surveiller et isoler pour répondre……
Les vaccins coquelucheux acellulairesLes vaccins coquelucheux acellulaires
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Les prLes prééllèèvements respiratoires pour culture vements respiratoires pour culture et PCRet PCR
L’aspiration naso pharyngée est recommandée ou éventuellement l’écouvillon en dacron
Naso‐pharynx
Oro‐pharynx
Hypo‐pharynx
Vidéo sur http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/bordet-index.html
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Diagnostics biologiques de la coquelucheDiagnostics biologiques de la coquelucheen pratiqueen pratique
Dans les deux premières semaines de toux :Culture et PCR en temps réel
Dans les trois premières semaines de toux :PCR en temps réel
Après trois semaines de toux :PCR sur un cas secondaire
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Traitement Traitement AntibiothAntibiothéérapie (CSHPF 2006)rapie (CSHPF 2006)
Macrolides• Privilégier :
• Clarithromycine 15 mg/kg/j* ; 7 jours ; 2 prises/j
• Azithromycine 20 mg/kg/j* ; 3 jours ; 1 prise/j
• Traitement peu efficace sur la toux mais réduit la contagiosité !
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L'équipe de l'InVS : I. Bonmarin, D. Levy-Bruhl
L'équipe d'ACTIV : F. de la Rocque, C. Levy, A. Lecuyer, R. Cohen
L’équipe du CNR : D. Brun, S. Guillot, G. Doré, N. Guiso, E. Njamkepo
Les industriels : GlaxoSmithKline, sanofi-pasteur, sanofi-pasteur-MSD
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Les pédiatres d’ACTIV: Abt-Nord C, Allain D, Amsellem M, Assathiany R, Aubier I, Azria R, Bailly C, Bakhache P, BaudinoN, Bedouret B, Beley G, Benani M, Benard JM, Bensoussan C, Berdugo S, Bodin MJ, Boez E, Bohe B, Bougle J, Bouillot F, Bourdon P, Bourgin C, Brami A, Brichon P, Cabos J, Calame-Pilczer C, Ceccato F, Cheymol J, Clavel D, Cohen R, Coicadan L, Copin C, Corrard F, Costa M, Courtot M, Cret L, De Brito B, De Grenier F, Deberdt P, Delatour A, Derkx V, Desvignes V, Dieu-Osika S, Domalain MN, Doppelt E, Dubosc M, Dubreuilh M, Dudognon P, Dufour V, Dumont C, Durant-Viguier AM, Duriez S, Duval C, El Khoury N, Elbez A, Elbhar J, Evroux MH, Fournier-Giorno E, Garel D, Gasser A, Gaudin B, Gavalda D, Gerardin M, Gissinger S, Gorge R, Granat G, Gransenne P, Guenel E, Guillé Des Buttes P, Guillon JL, Guittet J, Guy M, Hamelin G, Hassan JF, Hauvespre S, Hayat A, Hayat M, Hoppe J, Hubinois S, Hummel M, Hunin M, Klink S, Kobilinski G, Koskas M, La Rocca MC, Langue J, Lemaire JP, Levesque L, Levy J, Lienhardt JF, Livon D, Lossouarn M, Maamri N, Manfredi D, Marin C, Markx J, Mercier-Oger MO, Merklen MF, Migault P, Morin F, Napoly A, Nave I, Navel M, Nicolas JF, Orion S, Pappo A, Peguet J, Petit C, Pilliot M, Pinard O, Piollet A, Poulet-Young V, Pujol MT, Robert J, Robert M, Romain C, Romain O, Rondeau MC, Ronzier M, Roux MA, Schlemmer C, Thiron JM, Thollot F, Virey B, Werner A, Wisnewski R, Wollner A, Wollner C, Ythier C.
Les pédiatres et bactériologistes du RENACOQ : Dr Theveniau, Dr Chardon ; Pr Garnier, Dr La Scola ; Pr Guillois ; Dr Leclercq ; Dr Guillot, Dr Paris ; Dr Romanet, Dr Biessy ; Pr Huet, Dr Duez ; Dr Dagorne, Dr Vaucel ; Dr Hoen, Dr Couetdic ; Dr de Parscaud, Pr Picard ; Dr Sarlangue, Dr Lehours ; Dr Reygrobellet , Dr Jean Pierre ; Dr Bonnemaison, Dr Lanotte ; Dr Bost-Bru, Dr Croize, Dr Pelloux ; Pr Mouzard, Dr Gibaud ; Dr Bentata-Durupt, Dr Barthez-Carpentier ; Dr Leneveu, Dr Le Coustumier, Dr Wilhems, Dr Février ; Dr Savagner, Pr Cottin ; Dr Chomienne, Dr Laurens ; Pr Morville, Dr Brasme ; Dr Monin, Dr Weber ; Pr Martinot, Pr Courcol ; Dr Blanckaert, Dr Verhaeghe ; Dr Parlier, Dr Darchis ; Pr Labbe, Pr Bonnet ; Dr Fischback-sheftel, Dr Kiesler ; Dr De Briel, Dr Kretz ; Pr Floret, Pr Etienne, Dr Quaglia ; Dr Bonardi, Dr Marmonier ; Pr Grimprel, Pr Garbarg-chenon, Dr Moissenet ; Pr Bourrillon, Pr Bingen, Dr Bonacorsi ; Pr Cheron, Dr Descamps, Dr Ferroni ; Pr Gendrel, Dr Raymond, Dr Poyard ; Dr Meunier, Dr Le Luan ; Pr Mallet, Dr Lemeland, Dr Nouvellon , Dr Boyer ; Pr Eb, Dr Hamdad-Daoudi ; Dr Fortier, Dr Lefrand ; Dr Menetrey, Dr Denis, Dr Ploy ; Pr Gaudelus, Dr Poilane ; Dr Delacour, Dr Estrangin, Dr Aberrane ; Pr Carrière, Dr Prère, Dr Delmas ; Dr Parez, Dr Valdes ; Dr Tara Maher, Dr Reveil
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Merci pour votre attentionMerci pour votre attention