ENBREL* Etanercept

Un nouvel espoir dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

DROUET MarylineTHERY Tiphaine

La polyarthrite rhumatoïde

Inflammation chronique destructrice et déformante = rhumatisme très invalidant

Maladie auto-immune d’étiologie inconnue (virus, bactérie, prédisposition héréditaire ?)

Diagnostic : présence du facteur rhumatoïde dans le sang (anticorps qui se lie à d’autres anticorps)

Touche les articulations en particulier des mains et des pieds

Lésion du tissu conjonctif (synovis) et des parois des vaisseaux sanguins : auto anticorps dirigés contre le collagène

Lésions du cartilage, des os, des tendons, des ligaments

Peut toucher plusieurs articulations Affection systémique : peut toucher

d’autres organes (yeux , poumons, cœur) Altération de l’état général : fièvre, fatigue,

amaigrissement Cas particulier : rhumatisme psoriasique :

apparition de squames sur la peau

Un marché étendu

Touche 3% de la population Femmes 3 fois plus touchées que les

hommes : âge moyen 45 ans Avant 15 ans : arthrite chronique juvénile Rhumatisme psoriasique : plus rare ;

survient entre 20 et 50 ans

TRAITEMENT DE FOND POSOLOGIE EFFETS SECONDAIRES PRINCIPAUX

Sels de Chloroquine (Plaquenil)

2 cp / jour Rétinopathie Leucopénie Neuro

Sels d’or (Allochrysine)

0,10 g / semaine (I.M)

Hématologiques Dermatoses Néphropathie glomérulaire

Tiopronine (Acadionne)

4 cp / jour (1 g par jour)

Dermatoses Hématologiques Néphropathie glomérulaire Pathologie auto-immune

Sulfasalazine (Salazopyrine)

4 à 6 cp / jour (2 à 3 g par jour)

Troubles digestifs Hématologiques Hépatopathie

Methotrexate (Novatrex)

5 à 15 mg par semaine

Digestifs Infectieux Hématologiques Hépatiques

Ciclosporine (Néoral)

2,5 mg / kg / jour à 5 mg / kg / jour

HTA Insuffisance rénale Perturbations hépatiques Hypertrichose

Léflumonide (Arava)

1 cp (20 mg / jour)

Digestifs Hépatiques HTA

L’Enbrel* : indications

PR quand pas de réponse ou quand intolérance au Méthotrexate

PR sévère active et évolutive non traitée au Méthotrexate

Arthrite chronique juvénile active (enfant de + de 4 ans) quand pas de réponse au Méthotrexate

Rhumatisme psoriasique (études en cours)

L’Enbrel* : peu de concurrent

Infliximab Remicade* Anticorps monoclonal

chimérique (homme/souris)

Complexe inactif avec TNF

Indiqué dans polyarthrite rhumatoïde et maladie de Crohn

Adalimumab Humira* Anticorps monoclonal

entièrement humain Indiqué dans la

polyarthrite rhumatoïde

Pas encore autorisé sur le marché européen : études en cours

Une nouvelle cible : le TNF

TNF : cytokine jouant un rôle clef dans régulation du processus inflammatoire

Très augmentée dans tissu synovial en cas de PR

Sécrétion constante augmente et entretient l’inflammation : rougeur, douleur, chaleur, tumeur (symptômes PR)

TNF : produit par les macrophages activés TNF : augmente la production d’IL-1,

l’adhérence et la migration des PN vers la synoviale, induit la production de PG et de collagénases, favorise la résorption de l’os et l’altération du cartilage

Modèles d’ostéolyse

In vitro : os cortical et culture d’ostéoblastes, culture de cellules macrophagiques, modèles transgéniques pour le TNF humain avec ostéolyse induite par micro particules de titane = étanercept inhibe directement la résorption osseuse ostéoclastique et la synthèse de cytokines produites par les macrophages

In vivo : souris traitée : diminution des processus d’ostéorésorption et inhibition indirecte de l’ostéoclastogénèse

Mécanisme d’action

Le TNF arrive sur les lieux de l’infection: liaison à ses récepteurs membranaires à la surface des cellules immunitaires. Fixation envoie un signal à la cellule : déclenche le processus inflammatoire.

L’organisme fabrique naturellement un récepteur soluble au TNF : module l’action du TNF sur les cellules immunitaires en empêchant sa fixation sur ses récepteurs membranaires. Limite le processus inflammatoire. Très insuffisant dans PR

Etanercept restaure l’équilibre entre TNF et récepteur soluble au TNF. Forme des complexes inactifs avec TNF. Diminue sa fixation sur les récepteur membranaires. Limite le processus inflammatoire responsable de symptômes de la PR

= inhibition compétitive de la liaison TNF / TNFR

Relation structure-activité

Etanercept : classe des immunosupresseurs Produite par génie génétique (cellule

ovariennes de hamster chinois) Etanercept : fusion du domaine de liaison

extracellulaire du récepteur humain du TNF p75 kD (portion soluble), et du fragment Fc d’une IgG1 humaine

Etanercept : 934 aa ; PM = 150kDa Activité spécifique = 1.7.106 unités/mg Protéine chimère 100% humaine Mime les effets des inhibiteurs naturels

Optimisation du récepteur

Etanercept : éponge à TNF = leurre en compétition avec le récepteur membranaire

Liaison au fragment Fc d’une IgG pour assurer une demie-vie plasmatique plus longue et sa diffusion dans les tissus

Etanercept : récepteur dimère soluble : affinité plus marquée pour le TNF que récepteurs monomères ; inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissant de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires

Enbrel a une affinité 1000 fois + grande pour le TNF que le récepteur soluble naturel

Contre-indications

Septicémie ou risque de septicémie

Infections chroniques ou localisées

Antécédents tuberculose ou tuberculose évolutive

Antécédents d’atteintes hématologiques

Grossesse et allaitement

Enfant de moins de 4 ans

Interaction médicamenteuse

Anakinra: KINERET

Antagoniste du récepteur IL-1

incidence d’infections graves et de neutropénies

SurveillanceNFS + surveillance des signes d’infection ( fièvre )

Pharmacocinétique

Concentrations sériques déterminées par ELISA

-injection sous-cutanée

-absorption lente

-concentration maximale après 48H

Bio disponibilité = 76%

Après administration unique en sous-cutanée de 25 mg d’Enbrel,

concentration sérique max moyenne = 1,65 +/_ 0,66µg/mL

½ vie longue = 70 heures

Clairance :

-patients atteints de PR = 0,66 L/h

-volontaires sains = 0,11 L/h

Métabolisme :

-hépatique

Élimination :

-rénale

Pas de différence de pharmacocinétique entre hommes et femmes

ToxicologieEffets indésirables les plus importants = réactions au site d’injection

Infections

Très fréquent : infections ( des voies respiratoires supérieures: bronchites, cystites; cutanées )

Peu fréquent : infections graves ( pneumonies, cellulites, arthrites septiques, septicémies )

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Peu fréquent : thrombocytopénie

Rare : anémie, leucopénie, pancytopénie

Très rare : aplasie médullaire

Troubles du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques, formation d’anticorps

Rare : réactions allergiques/anaphylactiques grave

( angioedème, bronchospasme )

Troubles du système nerveux

Rare : convulsions

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit

Peu fréquent : angioedème, urticaire

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Très fréquent : réactions au site d’injection ( saignements, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement )

Fréquent : fièvre

Troubles cardiaques

Cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque

Formulation galéniqueEnbrel 25 mg

Poudre et solvants pour solution injectable

Boîte de 4 flacons d’Enbrel, 4 seringues préremplies, 8 aiguilles et 8 tampons alcoolisés

Flacon en verre transparent ( 4 mL, verre de type I ) avec bouchon en caoutchouc, opercule en aluminium et capuchon en plastique

Seringue remplie d’eau ppi, en verre de type I, sans aiguille fixe

Excipients

Poudre : mannitol, saccharose et trométamol

Solvant : eau ppi

.

Essais cliniques Première étude

Étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus-placebo

204 patients > 18 ans

PR active > 12 articulations douloureuses

> 10 articulations gonflées

+ 1 des critères suivants:

vitesse de sédimentation > 28 mm/h

protéine C réactive > 2,0 mg/dl

ou raideur matinale > 45 minutes

Doses administrées: 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou de placebo

par voie sous-cutanée 2 fois/semaine pendant 6 mois

Critères de réponse :

Nombre d’articulations gonflées ou douloureuses: 5 critères

1/ évaluation de la douleur par le patient

2/ évaluation globale de la maladie par le patient

3/ évaluation globale de la maladie par son médecin

4/ handicap évalué par le patient

5/ marqueurs de l’inflammation

ACR 20 : diminution de 20 % du nombre d’articulations gonflées ou douloureuses ce qui correspond à une amélioration de 20% d’au moins 3 des 5 critères précédents

ACR 50 : amélioration de 50%

ACR 70 : amélioration de 70%

Résultats

Réponses ACR 20 et 50 chez les patients traités par Enbrel* >

Réponses ACR 20 et 50 pour le placebo à 3 et 6 mois

Réponses ACR 20 et 50 des patients traités par Enbrel* >

réponses ACR 20 et 50 des patients ayant reçu un placebo

Rhumatisme psoriasique chez l’adulte

Essai clinique randomisé, en double aveugle, versus placebo

205 patients de 18 à 70 ans

>3 articulations gonflées

>3 articulations douloureuses

Traitement préalable: AINS ( 86% )

traitements de fond ( 80% )

corticoïdes ( 24% )

Réponses ACR Enbrel* > réponses ACR placebo

Essais cliniques Deuxième étude

Étude randomisée, double aveugle, pendant 6 mois

Comparaison de l’association MTX + Etanercept

et MTX + Placebo

89 patients ( 75 femmes + 14 hommes )

De 26 à 71 ans, durant 24 semaines

Patients à PR depuis environ 13 ans dont 6 mois de MTX

4 semaines avant l’épreuve: 10 à 25 mg de MTX / semaine

Mêmes critères pour évaluer la réponse clinique (ACR )

MTX + MTX +

Etanercept Placebo

ACR 20 71 % 27 %

ACR 50 39 % 3 %

ACR 70 15 % 0 %

Synergie d’action entre MTX et Etanercept

Réponse moyenne des patients traités par Etanercet et Methotrexate

Relation dose dépendante:

Résultats avec 10 mg intermédiaires entre placebo ou MTX et 25 mg

Enbrel* > placebo selon critères ACR

Ainsi que sur les autres mesures d’activité de la PR

- raideur matinale

- échelle HAQ ( Health Assessment Questionnaire )

À savoir :

- handicap

- activité

- états mental, général

- état des fonctions articulaires

CONCLUSION

Enbrel* : révolution dans le traitement de la PR : atténue les signes et les symptômes et inhibe la progression des atteintes structurelles

Essor fulgurant : ATU pendant 4 ans avant d’obtenir l’AMM en sept 2002 (liste I)

Prescription hospitalière de 3 mois réservée à certains spécialistes

Remboursement depuis 1er février 2003

MAIS

Encore beaucoup d’interrogation car pas assez de recul

Polémique autour du risque d’infection accru Etanercept ne guérit pas : arrêt traitement =

récidive Grand espoir pour les malades : 6 millions de

personnes atteintes dans le monde et 7.2 millions d’ici 2009