Post on 03-Apr-2015
Elimination des médicaments
Alain Bousquet-Mélou
Mars 2012
Elimination des médicaments
Organisme
Foie
BiotransformationsExcrétion biliaire
Reins
Excrétion urinaire
clairancehépatique
clairancerénale
clairance totale
La clairance totale ou clairance corporelle
concentrations
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100temps
Vitesse de décroissancedes concentrations
La clairance
• vitesse instantanée (X est la quantité de substance)
Clairance =vitesse d'élimination
concentration
Clairance =dX / dt
C(t)
constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance
Définition (1) :
La clairance
La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale
La clairance Définition (2) :
!capacité n'est pas synonyme de vitesse
d'élimination
ClairanceMasse Temps
Masse VolumeVolume Temps
1
11
• La clairance a la dimension d'un débit• Elle s'exprime en : mL.min-1
ou L.h-1
La clairance Dimension
http://www.icp.org.nz/icp_t1.html
click
click
La clairance
Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)
une administration IV est requise!
La clairance Méthode de mesure (1) :
concentrations
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100
temps
La clairance Méthode de mesure (2) :
Un modèle général pour la clairance
Un modèle général pour la clairance Modélisation de la vitesse d’extraction
Organe épurateurinC Q
organel' desanguin débit Q
outC Q
outin C-C Q
outin C-C Qextractiond' Vitesse
1. par rapport à la vitesse d'entrée :
1 1-E
E
Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction
inC Q
Organe épurateurinC Q
outC Q
outin C-C Q
in
outin
C
C-CE extractiond't Coefficien
2. par rapport à la concentration d'entrée :
Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction
inC
Organe épurateurinC Q
outC Q
outin C-C Q
EQCl Clairance
Q
E Q
E-1 Q
Coeur
organes épurateurs(foie, rein, autres)
Un modèle général pour la clairance Modélisation de la clairance corporelle
globalcardiaquetotale EQCl Clairance
Un modèle général pour la clairance
Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction
La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique
Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces
globalcardiaquetotale EQCl
organeorganeorgane EQCl
Echangesgazeux
Inhalationexhalation
Urine
Métabolisme
Foie
Rein
Tissuadipeux
Perfusionrapide
Perfusionlente
Poumon
Estomac
Intestin
Fèces
Ingestion
Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire
Comparaison interspécifique des clairances
ClTOT = Clrénale + Clhépatique
Débitcardiaque(ml/kg/min)
244 146 116 86 80 75 55
Clairance(ml/kg/min)
Des valeurs de clairance diférentes,à capacités d’extraction identiques = 100%
122 73 58 43 40 37.5 27.5
Des paramètres physiologiques différents
Comparaison interspécifique des clairances
Clairance totale(ml/kg/min)
Coefficientd'extractionglobal (%)
Temps de demi-vie (min)
Penicilline
3.6
3.1
30
Gentamicine
3.1
2.7
75
Oxytetracycline
4.0
3.4
360
Tylosine
22
19
54
Comparaison entre clairances et temps de demi-vie
Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance
Distribution importante faible
Clairance forte faible
demi-vie identique
t 1/2 = Ln2 . Vd
ClTOTALE
Utilisation de la clairance corporelle
Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose
cibleCF
Cl
24h
Dose
Déterminée pardes études de
pharmacodynamie
Paramètres pharmacocinétiquesqui contrôlent
les concentrations sanguines
Dosejournalière
La détermination d’une dose
http://www.icp.org.nz/icp_t1.html
click
click
Doses et clairance
Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose
L’adaptation individuelle des posologies
L’extrapolation interspécifique des posologies
référenceréférence τ
Dose
Cl
Cl
τ
Dose
Débitcardiaque(ml/kg/min)
244 146 116 86 80 75 55
Clairance(ml/kg/min)
Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%
122 73 58 43 40 37.5 27.5
Dose /24h(mg/kg)
176 105 84 62 58 54 36
Des doses par kg différentes,pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL
Des paramètres physiologiques différents
Extrapolation interspécifique des posologies
Espèce Dose proposéeen clinique
(mg/kg)
Clairance(mL/kg/min)
Dose calculée(mg/kg)
Homme 0.17 14.7 -
Chien 0.5 - 2 85 1
Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1
Morphine, IM
Les doses sont proportionnelles aux clairances
Extrapolation interspécifique des doses
Extrapolation interspécifique des doses :
La première dose chez l’Homme
Passage de l’animal à l’Homme Que faire quand on ignore la clairance pour
l'espèce cible ?
Approche allométrique
La première dose chez l’Homme
Echangesgazeux
Inhalationexhalation
Urine
Métabolisme
Foie
Rein
Tissuadipeux
Perfusionrapide
Perfusionlente
Poumon
Estomac
Intestin
Fèces
Ingestion
Allométrie : Des similitudes …Allométrie : Des similitudes …
Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire
Baleine bleue: >108 g
Musaraigne 2 g
Eléphant: 106 -107
Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format
Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie
Débitcardiaque(ml/kg/min)
244 146 116 86 80 75 55
Clairance(ml/kg/min)
Des valeurs de clairance diférentes,à capacités d’extraction identiques = 100%
122 73 58 43 40 37.5 27.5
Dose(mg/kg/24h)
176 105 84 62 58 54 36
Des doses par kg différentes,pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL
Des paramètres physiologiques différents
Allométrie : applications en pharmacologieAllométrie : applications en pharmacologie
Une relation allométrique pour un paramètre
Log clairance
Log PoidsLog clairance = a + b Log Poids
clairance = constante x Poidsb
?
Loi des surfaces (doses exprimées par m2) b = 0.67 extrapolation de la première dose chez l’Homme standardisation des doses en cancérologie, en pédiatrie
(intraspécifique)
Extrapolation des doses et allométrie
banimalanimal
bHommeHomme PaCl PaCl
animal
HommeanimalHomme
Cl
ClDoseDose
b
animal
HommeanimalHomme
P
PDoseDose
Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
Ajustement de doses par le rapport des clairances :
Conclusion : Extrapolation intraspécifique des doses
à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale
à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien