DIU de Gynécologie de l’enfant et de l’adolescente

Lille, année universitaire 2004-2005

Dr Sophie JONARD

LES AMÉNORRHÉES NEURO-HYPOTHALAMIQUES

Sophie JONARD-CATTEAUService de Gynécologie Endocrinienne

Pr DewaillyHôpital Jeanne de Flandre, Lille

GnRH

• Décapeptide produit par 1500 neurones situés dans le noyau arqué de l’hypothalamus médiobasal et dans l’aire préoptique de l’hypothalamus antérieur.

• Leurs axones se projettent dans l’éminence médiane et le GnRH entre dans la circulation portale et se fixe sur des récepteurs situés dans la membrane basale des cellules gonadotropes.

• Pulsatilité de la sécrétion de GnRH.

CLASSIFICATIONS DE L’OMS ET DE LEYENDECKER

LES PRINCIPALES CAUSES D’UN TROUBLE DE L ’OVULATION

Les aménorrhées hypothalamiques(1)

• 1) Hypogonadismes hypogonadotropescongénitaux– Syndrome de Kallmann de Morsier (KAL1:

anosmine-1; KAL2: FGFR1): défaut de migration des neurones à GnRH.

– Mutations du gène GPR54: défaut de sécrétion de GnRH

– Mutations du Récepteur de la GnRH– Idiopathiques

Mutations du récepteur à GnRH

Les aménorrhées hypothalamiques(2)

• 2) HGHG acquis– Tumeurs (crâniopharyngiome, germinome,

méningiome)– Radiothérapie (cancer ORL)– Granulome (sarcoïdose, histiocytose,

tuberculose)– Hyperprolactinémie, acromégalie, syndrome de

Cushing– Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle

Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (AHF)

• 15 à 40% des aménorrhées secondaires• Inhibition de la sécrétion hypothalamique

de GnRH, en rapport à des troubles alimentaires et/ou à un stress (retour à un état prépubère)

• Diagnostic d’élimination.

RELATION POIDS-FÉCONDITÉd ’après Rich-Edwards et coll., 1994

(NHS, chez 2.527 femmes)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

<15.9 16-17.9

18-19.9

20-21.9

22-23.9

24-25.9

26-27.9

28-29.9

30-31.9

> 32

INFERTILT�IRR. MENS.

BMI

RR

RELATIONS ENTRE NUTRITION ET REPRODUCTION:évolution des concepts...

et complication progressive!

• poids ("pondérostat")• masse grasse totale ("lipostat")

• répartition adipeuse• nature de l'alimentation

• facteurs psychiques, habitudes de vie

LA BALANCE ENERGETIQUE

APPORTS DEPENSES

RESERVEStissu adipeuxlipogénèse lipolyse

HYPOTHALAMUS• thermorégulation• réponse au stress

• croissance• reproduction

LEPTINE

NPY, orexinesGalanine, MSH,…

catécholamines

LEPTINE et dimorphisme sexuel du tissu adipeux

8%

FEMME

21%

HOMME

LEPTINE

T°STRESS

LIPOLYSE+++(β3 AR)

BESOINSIMMÉDIATS

STOCKAGE(α 2 AR)BESOINS

DIFFÉRÉS

REPRODUCTION

LA BALANCE ENERGETIQUE

APPORTS DEPENSES

RESERVEStissu adipeuxlipogénèse lipolyse

HYPOTHALAMUS• thermorégulation• réponse au stress

• croissance• reproduction

LEPTINE

LA BALANCE ENERGETIQUE

APPORTS DEPENSES

RESERVEStissu adipeuxlipogénèse lipolyse

HYPOTHALAMUS• thermorégulation• réponse au stress

• croissance• reproduction

LEPTINE

LA BALANCE ENERGETIQUE

APPORTS DEPENSES

RESERVEStissu adipeuxlipogénèse lipolyse

HYPOTHALAMUS• thermorégulation• réponse au stress

• croissance• reproduction

LEPTINE

LEPTINE et RESTRICTION ALIMENTAIRE

?

LIPOLYSE+++(β3 AR)

BESOINSIMMÉDIATS

STOCKAGE(α 2 AR)BESOINS

DIFFÉRÉS

LEPTINE

REPRODUCTION

Causes de l’inhibition de la sécrétion hypothalamique de GnRH: baisse de la

leptine?• La leptine accélère la pulsatilité de la GnRH.• Mutation de la leptine: HGHG• Administration de leptine recombinante chez un

enfant de 9 ans portant une mutation de la leptine: pulsatilité de la LH

• Adm. de leptine avance l’âge de la puberté chez la souris et rétablit l’ovulation dans un modèle de rat sous régime restrictif.

Causes de l’inhibition de la sécrétion hypothalamique de GnRH: baisse de la

leptine?• Mais pas de corrélation puberté-leptine chez

le singe et pas de récepteur de la leptine sur les neurones à GnRH.

• Mécanisme indirect?– Cocaïne– Amphétamine regulated transcript peptide

(CART)– Galanine-like peptide

Causes de l’inhibition de la sécrétion hypothalamique de GnRH

• Hyperfonctionnement de l’axe corticotrope?• Augmentation des opioïdes?• Augmentation de la mélatonine nocturne?• Augmentation d’IGF-BP 1 (baisse des IGF

et de l’insuline)?

EFFETS de l’EXCERCICE PHYSIQUEWilliams NI et al, Endocrinology

2001, 142, 6: 2381-2389(cynomolgus monkey)

EFFETS de l’EXCERCICE PHYSIQUEWilliams NI et al, Endocrinology

2001, 142, 6: 2381-2389

• Environ 12 kms/j (2h de course par jour)• Pas de perte de poids, régime alimentaire

identique• Tous les singes soumis à la course

deviennent aménorrhéiques en 14 mois en moyenne.

Williams NI et al, Endocrinology 2001, 142, 6: 2381-2389

EFFETS de l’EXCERCICE PHYSIQUEWilliams NI et al, JCEM 2001, 86, 11: 5184-5193

• Rôle des apports énergétiques dans l’aménorrhée induite par l’exercice.

• Suralimentation de la moitié des singes aménorrhéiques: restauration de cycles ovulatoires

• Donc: le déficit énergétique est nécessaire pour induire la perte de la cyclicité due à l’activité physique chez le singe.

EFFETS VARIABLES de l’EXERCICE PHYSIQUE

The prevalence of menstrual irregularities (oligomenorrhea and amenorrhea) in different athletic disciplines

Activity Study Number of subjects Percentage with irregularitiesGeneral population Petterson et al. (1973) 1862 1.8

Singh (1981) 900 5.0Weight-bearing sportsBallet Abraham et al. (1982) 29 79.0

Brooks-Gunn et al. (1987) 53 59.0Feicht et al. (1978) 128 6–43Glass et al. (1987) 67 34.0

Running Shangold and Levine (1982) 394 24.0Sanborn et al. (1982) 237 26.0

Nonweight-bearing sportsCycling Sanborn et al. (1982) 33 12.0Swimming Sanborn et al. (1982) 197 12.0

From: Constantini NW, Warren MP: Specific problems of the female athlete. In: Panush RS, Lane NE, eds.

Clinical Rheumatology: Exercise and Rheumatic Disease. Philadelphia, Baillere-Tindall, 1994; with permission.

FORMES CLINIQUES DE L’ANOVULATION HYPOTHALAMIQUE

FONCTIONNELLE (AHF)

• Clinique évidente (AHF typique):

L'ANOVULATION HYPOTHALAMIQUE FONCTIONNELLE: forme typique

• CLINIQUE:

• Aménorrhée muette, hypoestrogénique (test P-)• Hypopondèrose, amaigrissement volontaire (passé

ou actuel), alimentation restrictive• Exercice physique intensif, perfectionnisme,

anxiété, faible estime de soi, hyperactivité• Érythrocyanose des extrémités, lanugo, frilosité,

constipation

AHF: forme typique

• PARACLINIQUE:• LH<1 U/L, E2<20 pg/ml, FSH normale ou basse• Réponse au test à la GnRH: LH> FSH• Hypokaliémie, SBP augmentée, fT3 diminuée• Petits ovaires paucifolliculaires, endomètre

atrophique.• Prol, testo, IRM normales

FORMES CLINIQUES DE L’ANOVULATION HYPOTHALAMIQUE

FONCTIONNELLE (AHF)

• Clinique évidente (AHF typique): • Clinique non évidente (poids normal, cycles

± réguliers)

L ’AMÉNORRHÉE AVEC HYPOPONDÉROSE N ’EST PAS SYNONYME D ’AHF!

temoin

OPK

AHF

BMI<18

CHEZ LES FEMMES DE POIDS NORMAL, tout peut se voir!

temoin

OPK

AHF

LA NATURE DU TROUBLE MENSTRUEL DONNE UNE INDICATION

LES FORMES CLINIQUES DE L’AHF

• Clinique évidente (AHF typique): • Clinique non évidente (poids normal, cycles

± réguliers):– Insuffisance lutéale– Présence d ’ovaires multifolliculaires– Diminution de la LH basale au cours des

stimulations ovariennes (seuil= 2 UI/L)

LES FORMES ATTÉNUÉES D ’AHF

DÉPISTAGE D ’UNE RESTRICTION ALIMENTAIRE

• Interrogatoire orienté et insistant

• Utilisation de questionnaires (bulit, EAT 40,…)

• Marqueurs cliniques de l’insuffisance d’apport énergétique

• Marqueurs nutritionnels biologiques: SHBG, fT3, Insuline, Cholesterol

AHF: sélectivité alimentaire

LES MARQUEURS NUTRITIONNELSLES MARQUEURS NUTRITIONNELSchez les femmes de poids normal

,6

,65

,7

,75

,8

,85

,9

,95

1

RTH

temoin

OPK

AHF

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

Tour taille

LES MARQUEURS NUTRITIONNELSLES MARQUEURS NUTRITIONNELSchez les femmes de poids normal

1

2

3

4

5

6

7

8

9

pmol

/L

FT3

temoinOPKAHF

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

nmol

/L

SBP

LES MARQUEURS NUTRITIONNELSLES MARQUEURS NUTRITIONNELSchez les femmes de poids normal

0

2

4

6

8

10

12

14

16

mU

I/L

Ins IRMA

temoin

OPK

AHF

0

10

20

30

40

50

60

ng/m

L

leptine

L’ADIPOCYTE: une cellule endocrine

RÔLE ENDOCRINE DU TISSU ADIPEUX: LA LEPTINE

Les RISQUES liés à l’AHF

• Perturbations affectives et sociales

• Syndromes carentiels

• Troubles métaboliques

• Ostéopénie

• Hypofécondité

• Risque obstétrical

GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:

RISQUE FOETAL et OBSTETRICAL

GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:

RISQUE FOETAL et OBSTETRICAL

1- RISQUE D'HYPOTROPHIE FOETALE X 7 si ovulation induite, X2 si ovulation spontanée. 2- RISQUE D'AVORTEMENT DU 2° TRIMESTRE 3- RISQUE DE MALFORMATION 4- PRÉSENTION EN SIÈGE PLUS FRÉQUENTE

1- RISQUE D'HYPOTROPHIE FOETALE X 7 si ovulation induite, X2 si ovulation spontanée. 2- RISQUE D'AVORTEMENT DU 2° TRIMESTRE 3- RISQUE DE MALFORMATION 4- PRÉSENTION EN SIÈGE PLUS FRÉQUENTE

1- RISQUE DE MORTALITÉ NÉO-NATALE X 6 (prématurité, hydrocéphalie...) 2- DÉFAUT DE CROISSANCE 3- CARENCE AFFECTIVE 4- COMPORTEMENT ALIMENTAIRE PERTURBÉ

1- RISQUE DE MORTALITÉ NÉO-NATALE X 6 (prématurité, hydrocéphalie...) 2- DÉFAUT DE CROISSANCE 3- CARENCE AFFECTIVE 4- COMPORTEMENT ALIMENTAIRE PERTURBÉ

GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:

RISQUE NEO-NATAL ET INFANTILE

GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:

RISQUE NEO-NATAL ET INFANTILE

GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:

RISQUE MATERNEL

GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:

RISQUE MATERNEL

PENDANT LA GROSSESSE: vomissements incoercibles (hyperemesis gravidarium) aggravation de la restriction alimentaire perte de poids APRÈS LA GROSSESSE: syndrome anxio-dépréssif allaitement impossible aggravation de la restriction alimentaire

PENDANT LA GROSSESSE: vomissements incoercibles (hyperemesis gravidarium) aggravation de la restriction alimentaire perte de poids APRÈS LA GROSSESSE: syndrome anxio-dépréssif allaitement impossible aggravation de la restriction alimentaire

BILAN devant une infertilité avec AHF

• IRM ++ pour éliminer une tumeur hypophysaire (même si prolactine normale)

• Bilan classique de stérilité pour éliminer une autre cause associée: – Spermogramme– Echographie pelvienne– Hystérosalpingographie– Test de Hühner à prévoir au cours de la stimulation

ATTITUDE THERAPEUTIQUE

• Si pas d’autre cause associée d’infertilité:– prise en charge psychologique et conseils

hygiéno-diététiques (réintroduction des lipides, reprise de quelques kilos)

– indication de la pompe à GnRH

Pose de la pompe

(voie IV ou S/cut)

TRAITEMENT DE L’ANOVULATION D’ORIGINE SUPRA-HYPOPHYSAIRE

TRAITEMENT DE L’ANOVULATION D’ORIGINE SUPRA-HYPOPHYSAIRE

TRAITEMENT DE L’ANOVULATION D’ORIGINE SUPRA-HYPOPHYSAIRE

Pompe GnRH

• Traitement de choix de l’anovulation d’origine supra-hypophysaire.

• En 2ème intention: les gonadotrophines– « résistance » à la GnRH– association systématique FSH et LH

Conclusion AHF

• Y penser même devant un poids normal• Syndrome de sélection alimentaire occulte• Les traiter par THS ou COP• Les traiter par pompe à GnRH si désir de

grossesse