XVIe Assises & XIe Congrès de la Société Française de Lutte contre le Sida

Pour cette présentation, cet intervenant a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt.

Déclaration conflit d’intérêt

2

Cancers et VIH en 2010Quelles associations?

Fabrice Bonnet

Service de Médecine Interne et Maladies InfectieusesHôpital Saint-AndréCHU de Bordeaux

INSERM U593, Epidémiologie Santé Publique et Développement

Université Victor SegalenBordeaux

3

• VIH associé à une augmentation de risque de survenue – LMNH de haut grade systémiques, primitifs cérébraux– Sarcome de Kaposi– Cancer invasif du col utérin

• Risque expliqué par – les co-infections par virus oncogènes: EBV, HHV8, HPV – L’immunodépression cellulaire

Introduction (1)

Stade SIDA (CDC 1993)

4

• Causes de mortalité des patients infectés par le VIH avant 1996: – 85% : évènement SIDA – 10-15% de cancers classant– < 1% des décès liés à des cancers non classant

• Depuis 1996: – Diminution majeure de la mortalité et de l’incidence des

principales infections opportunistes– Diminution moins rapide de l’incidence des LMNH– Fréquence des néoplasies non classantes dans les

causes de décès des patients VIH mal connue– Fréquence des hépatites

Modification de la répartition des causes de décès depuis les HAART ?

5

Enquête MORTALITE 2005Etude des causes de mortalité chez les

patients infectés par le VIH en 2005 en France

(Bonnet F et al, Clin Inf Dis 2009; 48: 633-9)

6

(n=964)

(n=823)

47,3

10,7

9,3

7,0

3,9

6,8

1,8

1,6

1,8

0,4

1,8

0,1

0,7

0,3

1,6

0,5

0,6

0,6

3,2

36,6

16,8

11,5

8,8

5,0

4,5

2,5

1,9

1,4

1,2

1,2

1,1

1,0

0,8

0,7

0,3

0,3

0,4

4,1

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0

Sida

cancer

VHC

cardiovasculaire

suicide

infection non classant sida

accident

VHB

atteinte hépatique

atteinte neurologique

overdose / intoxication / toxicomanie

atteinte bronchopulmonaire

atteinte rénale

atteinte digestive

iatrogénie

atteinte métabolique

atteinte psychiatrique

autre

inconnue

proportion (%)

Mortalité 2000

Mortalité 2005

Causes initiales de décès des adultes infectés par le VIH,

évolution entre 2000 et 2005

7

Décès dus au sida, comparaison 2000 et 20050 10 20 30 40 50

LMNH

LEMP

Infection à CMV

Pneumocystose

Toxoplasmose cérébrale

Kaposi

Mycobactériose atypique

Encéphalopathie VIH

Tuberculose

Candidose oesoph ou pulm

Cachexie

Cryptosporidiose

Cryptococcose

Cancer du col

Histoplamose

Herpès

Pneumonie bactérienne

Isosporidiose

Mortalité 2000

Mortalité 2005

%

8

0 10 20 30 40 50

autre

Accident/Suicide

Infection bactérienne

cardiovasculaire

VHC

Cancer

Infections classantes

Causes de mortalité, classification par diagnostic et comparaison 2000 et 2005

M2005

M2000

9

Décès par cancers = 35% (n=317)

103 (11%)50 (5%)66212 (1%)5024 (3%)

153 (17%)57 (6%)23 (3%)

9 (1%)8 (1%)8 (1%)7 (1%)7 (1%)34 (4%)

Non liés au sida ni aux hépatitesPoumon + ORLDigestifAnalCutané HodgkinAutre hémopathieSeinAutres

17(2%)8 (1%)72

37(4%)24 (3%)53

Hépatocarcinomes liés aux hépatites VHCVHBVHC+VHB

149 (16%)105(11%)40 (4%)4

132 (15%)98 (11%)28 (4%)6

Liés au sida LMNHKaposiCancer du col utérus

269 (29%)317

(35%)

Nombre de décès par cancer

924 (964)912 (979)Nombre de décès documentés

(déclarés)

Mortalité 2000

Mortalité 2005

10

Conclusion

• Part des cancers augmente : 35% DC• Décès par cancers liés aux hépatites virales x2• Part persistante et stable des LMNH• Cancers non liés au sida ni aux hépatites = 17% DC

•K poumon et ORL +++•Diversification

• Patients plus âgés, moins immunodéprimés, mieux contrôlés

• Surveillance, dépistage et prise en compte du tabagisme +++

• Raisons de cette augmentation?– Risques compétitifs– Augmentation de l’âge– Facteurs de risque– Pronostic

Cancers chez les patients infectés par le VIH en France en 2006 : l'étude ONCOVIH

E. Lanoy, J.P. Spano, F. Bonnet, M. Guiguet,

F. Boué, J. Cadranel, G. Carcelain, L.J. Couderc, P. Frange,

P.M. Girard, E. Oksenhendler, I. Poizot-Martin, C. Semaille, H. Agut,

C. Katlama, D. Costagliola

• Recenser les nouveaux cas de pathologies malignes survenant chez les patients infectés par le VIH sur une période de 12 mois; année 2006

• Décrire la distribution des tumeurs malignes chez les patients infectés par le VIH

• Décrire la survie à 1 an des patients en France

• Décrire les principales caractéristiques des cancers dans cette population

Etude Oncovih : Objectifs

Résultats

• Au total, en 2006, 693 nouvelles tumeurs malignes déclarées

• 282 centres parmi les 349 participant prenant en charge les patients avec les tumeurs déclarées

• Les caractéristiques de l’infection VIH et de la tumeur au diagnostic disponibles chez 668 patients (672 tumeurs)

Incidence des cancers

• Estimation du nombre de cas de cancers : 1320 (IC95% = [1271-1368])

• Estimation de la taille de la population VIH suivie : 93100

• Incidence estimée : 14 pour 1000 patients-années

355

Oncovih studyN1=693

FHDH-ANRS CO4N2=676

321

338

355

Oncovih studyN1=693

FHDH-ANRS CO4N2=676

321

338

Fréquence des différents cancers selon le sexe

536 tumeurs diagnostiquées chez 532 hommes 136 tumeurs diagnostiquées chez 136 femmes

16

All patientsAIDS defining malignancies

NHL*Kaposi

sarcomaCervix cancer

ANRS CO4-FHDH

n=669 n=258 n=130 n=108 n=10Woman % 20 19 17 14 100 33

(year) 47 44 45 42 42 43(IQR) (41-55) (38-51) (40-52) (36-49) (41-49) (37-49)

HIV exposure group MSM % 40 43 42 49 32heterosexual % 38 43 43 38 80 44

IDU % 13 7 8 4 20 14blood % 2 1 1 2 2other % 7 6 6 7 8

Time since HIV diagnosis< 6 month

% 14 28 19 40 10 5

/mm3 144 134 144 125 200 193(IQR) (49-260) (44-263) (62-260) (18-264) (85-397) (86-307)/mm3 275 193 205 158 299 454(IQR) (144-446) (67-357) (87-269) (33-300) (254-479) (312-634)

Patient receiving cART with plasma HIV-RNA1<500 cp/ mL

% 47 23 33 10 20 67

Median CD4 cell count

Median CD4 cell count nadir

Median age

Caractéristiques des patients au diagnostic de cancer SIDA

17

All patientsnon AIDS defining

malignanciesLung cancer

Hodgkin disease

Anal cancerHepato-

carcinomaANRS CO4-

FHDH

n=669 n=411 n=63 n=51 n=55 n=38Woman % 20 21 24 22 11 16 33

(year) 47 49 51 42 45 48 43(IQR) (41-55) (42-57) (44-59) (35-49) (42-52) (43-54) (37-49)

HIV exposure group MSM % 40 37 25 47 64 18 32heterosexual % 38 35 43 27 22 21 44

IDU % 13 18 24 18 9 47 14blood % 2 2 2 3 2other % 7 8 6 8 5 11 8

Time since HIV diagnosis< 6 month

% 14 5 3 4 6 5 5

/mm3 144 147 180 123 113 162 193(IQR) (49-260) (52-259) (67-277) (31-246) (28-205) (112-284) (86-307)/mm3 275 329 310 256 381 300 454(IQR) (144-446) (193-500) (202-468) (140-460) (260-492) (171-460) (312-634)

Patient receiving cART with plasma HIV-RNA1<500 cp/ mL

% 47 61 60 51 64 66 67

Median CD4 cell count

Median CD4 cell count nadir

Median age

Caractéristiques des patients au diagnostic de cancer non classant SIDA

Conclusion• Incidence des cancers = 10 x incidence des IdMs

• Hors cancers du poumon, cancers les plus fréquents associés à des virus (EBV, HHV8, HPV, HBV, HCV,…)

• Cancers diagnostiqués chez des patients âgés de 47 ans avec un taux de CD4 plus bas que ceux observés chez l’ensemble des patients infectés par le VIH suivis à l’hôpital

• Patients diagnostiqués avec un cancer classant avec plus souvent des charges virales > 500 copies/mL

• Ces résultats suggèrent :

– prévention des cancers requiert un meilleur contrôle de la réplication du VIH et de l’immunodépression qui lui est associée

– prévention des autres facteurs de risque tels le tabagisme doit faire l’objet d’évaluation

– Évaluation des dépistages des cancers dans cette population

19

Les sujets infectés par le VIH ont ils un risque accru de cancers par rapport à la population générale?

20

5,3

(3,6-7,6)

3640

(3330-3980)(Risque/6 par

rapport à 90-95)

22,6(20,8-24,6) (Risque/2 par

rapport à 1990-95)

Engels, 2006

0,0

25,3

(10,8-50,1)(Risque/8 pour

cART)

24.2

(15,0-37,1)(Risque/3

pour cART)

Clifford, 2005

ColKaposiLMNHSIR HAART

Cancers classants SIDA à l’ère des cART

21

19,6 [14,2-26]

2,6 [2,1-3,1]

13,6 [10-17,1]

1,7 [1,6-1,9]

375933 (AIDS)Engels2006, USA

18.5 [0,5-68,2]6,3 [2,7-11]NR1,1 [0,7-1,6]Femmes ; 1554 WIHS 2004, USA

Canceranal

Cancerpulmonaire

HodgkinNéoplasiesnon classante

Effectif

50.4 [9.5-149]

2.8 [0.9-6.5]

36.2 [16-68.9]

3.1 [2.4-4.1]

7304Cliford et al. 2005, Suisse

39,0 [18.7-71.7]

5.5 [3,7-8,0]9,8 [4,2-19,2]2566Long, 2008, USA

NR

2,1 [1,7-2,7]1.8 [3,4-11]

31,7 [25-38,5]14,3 [6,8-26,3]

1,9 [1,7-2,1]1,1 [0,8-1,4]

Hommes : 57428Femmes : 19597

DMI2 2003, France

Cancers non classant à l’ère des multithérapie ARV

Powles

2009, UK11112 1,96 [ 1,7-2,3] 13,9 [9,7-19,2] 2,0 [1,2-3,1] 122 [88-163]

22

Incidence of Types of Cancer among HIV-Infected

Persons Compared with the General Population in the United States, 1992–2003

Pragna Patel, MD, MPH; Debra L. Hanson, MS; Patrick S. Sullivan, DVM, PhD; Richard M. Novak, MD; Anne C. Moorman, BSN, MPH; Tony C. Tong, MS; Scott D. Holmberg, MD, MPH; John T. Brooks, MD, for the Adult and Adolescent Spectrum of Disease Project and HIV Outpatient Study Investigators*

20 May 2008 | Volume 148 Issue 10 | Pages 728-736

54 780 HIV-infected persons in the Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Project (47 832 patients) and the HIV Outpatient Study (6948 patients), who contributed 157 819 person-years of follow-up from 1992 to 2003, and 334 802 121 records from the Surveillance, Epidemiology, and End Results program of 13 geographically defined, population-based, central cancer registries.

23Patel, P. et. al. Ann Intern Med 2008;148:728-736

Trends in annual incidence rates of 3 AIDS-defining (top row) and 9 non-AIDS-defining types of cancer among HIV-infected persons relative to the general population, using

Poisson regression and nonlinear spline representations, 1992-2003

24

• L’incidence des cancers chez les patients VIH est supérieure celle observées dans la pop générale!– Anal (x 40 à 100) HPV – Hodgkin (x 10 à 30) EBV– Vulve et vagin HPV (x 20) HPV– Foie (x 7) HCV, HBV– Poumon et ORL (x 2 à 3) Tabac, HPV?– Mélanome (x 2) soleil– Etc…. (x 2)

• Sans oublier – LMNH EBV– Kaposi HHV8– Col HPV

Au Total…

25

Mais pourquoi font-ils plus de cancers?

26

Role de l’ARN VIH et de l’immunodépression?

28

Cohorte AquitaineAnalyse ajustée du risque de cancer SIDA

29

Cohorte AquitaineAnalyse ajustée du risque de cancer non SIDA

30

• Compatible avec la littérature– Augmentation du risque de cancer SIDA avec

l’immunodépression– Augmentation de l’incidence chez les hommes

• Eléments nouveaux– Incidence accrue de cancers SIDA chez les sujets non

controllés pour le réplication VIH quelque soit le taux de CD4 (Insufficient virus suppression during HAART is a strong predictor for the development of AIDS-related lymphoma: German CLINSURV Cohort. 15 th CROI, Boston, February 3-6, 2008; Abstract 16.)

– Augmentation d’incidence de cancer non SIDA chez les patients immunodéprimés même en cas d’immunodépression modérée (CD4 < 500)

Cohorte AquitaineCommentaires

Effect of immunodeficiency, HIV viral load, and antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDH-ANRSCO4): a prospective cohort study.

Lancet Oncol 2009, Oct 7 (E-pub ahead of print)

Facteurs associés au risque de cancers non-SIDA

Facteurs associés au risque de cancers non-SIDA

• « Our results suggest that cART would be most beneficial if it restores or maintains the CD4 count above 500 cells per μL, thereby indicating an earlier diagnosis of HIV infection and an earlier treatment initiation. Access to cervical-cancer screening programmes should be regularly offered to all HIV-positive women, and cancer-specific screening programmes, such as for lung cancer and for anal cancer, need to be assessed in HIV-infected patients. »

Cohorte FHDHCommentaires

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Paper # 28Immunodeficiency, HIV RNA Levels, and Risk of Non-AIDS-defining CancersMichael Silverberg*1, L Xu2, C Chao2, W Leyden3, M Horberg1, D Klein4, W Towner5, C Quesenberry, Jr3, R Neugebauer3, and D Abrams61Kaiser Permanente HIV Initiative, Oakland, CA, US; 2Kaiser Permanente Southern California, Pasadena, US; 3Kaiser Permanente Northern California, Oakland, US; 4Kaiser Permanente Northern California, Hayward, US; 5Kaiser Permanente Southern California, Los Angeles, US; and 6Univ of California, San Francisco and San Francisco Gen Hosp, US

SIR par âge (ONCOVIH/FHDH)Comparaison à la population générale (données Francim)

5 October 2010, Annals of Internal Medicine Volume 153 • Number 7

38

• Plus d’un tiers des décès liés aux pathologies néoplasiques– Part importantes des LNH qui constituent la première cause de cancer

et de décès SIDA à l’ère des HAART

• Incidence accrue de nombreux cancers • Proportion majeure des cancers solides respiratoires et

digestifs chez des sujets assez bien contrôlés sur le plan viro-immunologique

• Population exposée à de multiples facteurs de risque de carcinogenèse : – tabac, alcool, malnutrition, – coinfections par HPV, EBV, VHC, VHB, – dépression immunitaire

Conclusion

39

• Contrôle des facteurs de risque– HPV– Dépistage des cancers du col et cancers anaux– Traitement des hépatites– Prise en charge du Tabagisme (Essai ANRS INTERACTIV)

• Dépistage précoce sur population à risque• Rôle des ARV?

– Association entre la durée d’exposition aux ARV et la mortalité par cancer (DAD, AIDS 2008, 22:2143-53)

– Association entre l’exposition aux NNRTI et le risque de Hodgkin (Powles, J Clin Oncol 2008; 27: 884-90

• Optimisation de la prise en charge ?

Conclusion

40

Tumeurs au cours de l’infection VIH

Tumeurs : Points FortsMalgré le bénéfice des ARV, l’incidence des tumeurs classant SIDA

mais aussi des cancers non classant est supérieure chez les patients infectés par le ViH par rapport à celle observée dans la population générale

• Il existe une association significative entre l’immunodépression, même modérée, et le risque de survenue de tumeurs chez les personnes infectées par le VIH. L’ensemble des données épidémiologiques plaide en faveur du maintien ou de l’obtention d’un taux de CD4 > 500/mm3 pour diminuer le risque de cancer en sus des mesures de prévention habituelles

• Une réplication virale VIH non contrôlée est associée à une plus grande survenue des lymphomes et à une moindre survie des patients traités pour ces néoplasies.

• Le taux de survie à 2 ans après un diagnostic de cancer restent significativement plus faibles chez les patients infectés par le VIH que chez les patients non infectés

NOUVEAU

– De lutter contre le tabagisme non seulement pour limiter les FDR cardio-vasculaires, mais aussi en raison de la fréquence des néoplasies bronchiques et ORL chez les sujets infectés et de proposer aux patients fumeurs un sevrage tabagique, si possible en relation avec un centre antitabac (AIII)

– De proposer aux adolescentes infectées par le VIH la vaccination anti-HPV dans les mêmes conditions que dans la population générale (BII)

– De pratiquer tous les ans chez les femmes infectées par le VIH un frottis cervical pur le dépistage des dysplasies (AII). Une colposcopie doit être réalisée devant toute anomalie cytologique (AII)

– De réaliser un examen proctologique annuel chez les hommes ayant des rapports sexuels anaux, chez tout patient avec ATCD de condylomes ano-génitaux, et chez les femmes ayant une dysplasie du col ou un cancer du col utérin (BIII)

42

Tumeurs : RecommandationsPrévention et dépistage

NOUVEAU

– De dépister systématiquement les co-infections par les virus des hépatites B et C et de les traiter pour limiter l’incidence des cirrhoses et des hépatocarcinomes (AII)

– De réaliser tous les 6 mois, chez les patients infectés par le VHC et/ou le VHB et présentant une fibrose sévère (F3,F4), une échographie hépatique (éventuellement complétée d’une IRM) pour dépister précocement un hépatocarcinome (AII); ce dépistage est également recommandé, quel que soit le degré de fibrose, chez les patients porteurs d’Ag Hbs avec transaminases et/ou ADN-VHB plasmatique élevés (BIII)

– De favoriser un diagnostic précoce du cancer bronchique, par une attention particulière à la séméiologie respiratoire en particulier chez les patients fumeurs (AII). Le dépistage systématique par imagerie chez le patient asymptomatique n’est en revanche pas recommandé (AII)

43

Tumeurs : Recommandationsprévention et dépistage

NOUVEAU

NOUVEAU

– Développer les RCP associant oncologues, hématologues, et spécialiste de l’infection par le VIH afin d’optimiser la prise en charge thérapeutique des patients

– D’assurer chez les patients sans déficit immunitaire majeur une prise en charge des néoplasies similaires à celle des sujets non infectés par le VIH, impliquant l’accès aux thérapeutiques innovantes

– De commencer un traitement ARV chez les patients infectés par le VIH atteints d’une néoplasie, quel que soit le taux des lymphocytes CD4

– D’aménager les traitements ARV pour tenir compte des interactions avec les chimiothérapies et la toxicité conjuguée des différents médicaments

– D’initier lors de toute chimiothérapie une prophylaxie vis-à-vis de la PCP, de la toxoplasmose et éventuellement du CMV et de l’HSV

44

Tumeurs : RecommandationsPrise en charge