Post on 03-Apr-2015
De la molécule au médicament
un panorama de la chimie contemporaine
ESPCI, 25 juin 2008
X.Bataille – ENCPB – 2008 I-2
Chapitre 1
Il était une fois…
X.Bataille – ENCPB – 2008 I-3
Une rapide histoire des médicaments…
I-4
Jusqu’à la fin du XVIIIè s.
Extraction des produits naturels et des produits de dégradation
Recherche empirique des utilisations
I-5
Gaz d’éclairage de Philippe Lebon (1767-1804)
1790. Pyrolyse du bois Produits de dégradation :
Goudrons Gaz éclairant
Préparation du gaz
~1790
I-6
Premières installations en Angleterre
William Murdoch (1754-1839) Essais entre 1792 et 1798
sur la pyrolyse de la houille
Eclairage des usines
Application au chauffage
~1800-1810
I-7
1820. L’éclairage public
« Gas light » : ~ 250 L / kg de houille : 80% de résidu solide
~1820
I-8
Rentabiliser les déchets (goudrons)
Utilisation traditionnelle : calfatageAnalyse de la composition des
goudrons : Découverte de nouveaux produits Naissance d’une nouvelle chimie
I-9
O
CH2OH
O
CH2OH
OMe
O
OMeOMeMeO
O
CH2OH
O
O
OMe
O
OH
OCHOH
O
O
O
OO
MeO
OMe
OMe
OMe
OH
MeO
CH2OHO
OO
OMe
O
O OH
OH
OHO
MeO
MeO
OH
O
MeO
OH
OH O
MeO
Le bois « Nanocomposite naturel » :
Matrice : Lignine Fibres : Cellulose
O
OH
OHOHOH
OO
OH
OHOH
O
OH
OH OHOH
OO
OH
OOHOH n
I-10
OH NH2
SS
O
N
O N SO
NO
S
OH
OH
OH
H
H
SH
Composition du goudron de houille Hydrocarbures aromatiques :
Monocycliques Polycycliques (HAP)
Hétérocycles oxygénés, azotés et soufrés
OH
NH2
S
X.Bataille – ENCPB – 2008 I-11
Les aromatiques
Dérivés du benzène
I-12
Benzène
1825. Echantillon d’huile
de baleine utilisé pour l’éclairage public
Isole le benzène par distillation (99,7%)
C6H6
C
CC
C
CC
H
H
H
H
H
H
CH
Michael Faraday (1791-1867)
Structure de Kekulé (1865)
~1825
I-13
Friedlieb Ferdinand Runge (1795-1867)
Inventeur de la chromatographie sur papier.
1834. Isole l’aniline et le phénol (acide carbolique) du goudron de houille.
OH
NH2
~1830
I-14
William Henry Perkin (1838-1907)
A 17 ans chez A.W. Hofmann Chimie de l’aniline et de ses
dérivés La buanderie de la maison
familiale
Autoportrait (1852)August Wilhelm von Hofmann (1818-1892)
~1855
I-15
Synthèse de la quinine selon W.H. Perkin
Enjeu : colonies
Quinine : C20H24N2O2
Allyltoluidine : C10H13N
2 * allyltoluidine + 2 oxygène = quinine + 2 H
2 C10H13N + 3/2 O2 C20H24N2O2 + H2O
1856
I-16
Ce que W.H. Perkin ne savait pas
(et ne pouvait pas savoir)
NH
CH3
N
OCH3
H
CH3CH2
HOH
N
1856
I-17
Quinine 1944 ? Robert B. Woodward
2001 ! Gilbert Stork
Jeffrey I. Seeman, The Woodward-Doering/Rabe-Kindler Total Synthesis of Quinine: Setting the Record Straight, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1378-1413.
I-18
Ce que synthétise W.H. Perkin
Constat d’échec Essai sur l’aniline commerciale
N+
N
N
H
CH3CH3
NH2
Le colorant mauve
I-19
La mauvéine de W.H. Perkin Essais en teinture « Si ce produit ne coûte pas
une fortune, c’est la vôtre qui est faite »
I-20
Une synthèse « de rêve »…
H2SO4
HNO3
NO2
Fe
CH3CO2H
NH2
K2Cr2O7Mauvéine
(1) (2) (3)(4)
Du goudron au prix du platine
I-21
… obtenue grâce à un produit parasite
N+
N
N
H
CH3CH3
NH2NH2
CH3 CH3
NH2
CH3
NH2
CH3
o-toluidine
p-toluidine
aniline
toluène
benzène
I-22
Naissance de l’industrie des colorants de synthèse :
1858. Fuchsine (magenta) : utilisations frauduleuses (vins)
1858. Colorants azoïques 1869. Alizarine
NH2
CH3
NH2 NH2
CH3CH3
+
O
O
OH
OH
NN
~1860
l’arc-en-ciel chimique
I-23
« Garance, c’est le nom d’une fleur » 1869. Première vraie synthèse
d’un colorant naturel extrait de la garance (alizarine, 1826).
Joueur de fifre, E. Manet, 1866
(Musée d'Orsay)
Colorant utilisé par l’armée
France : Alsace, Vaucluse.
I-24
Première synthèse volontaire d’un produit naturel
Adolf von Baeyer (1835-1917)
Assistants : Karl Graebe (1841-1927) , Karl Libermann (1842-1914) et Heinrich Caro (1834-1910)
O
O
OH
OHZn
Chauffage
Alizarine Anthracène
O
O
OH
OH
O
O
O
O
OSO3HH2SO4
KOH
Chauffage Chauffage
[Ox]
1869
I-25
L’industrie chimique allemande
1861. Bayer
1862. Hoechst
1869. H. Caro : Badische Anilin & Soda Fabrik, BASF.
1895. Aktien-Gesellschaft für Anilin-Fabrikation, AGFA …
I-26
Bilan à la fin du XIXè siècleChimie des aromatiques
= Chimie des colorants
= Chimie du XIXè siècle
Autres champs d’applications ?
I-27
Paul Ehrlich (1855-1915)
Biologiste (et chimiste ?) allemand Assistant de Robert Koch (1843-1910)
Colorations sélectives des micro-organismes
Intérêt de Ehrlich pour
les colorants
I-28
L’idée de Ehrlich
Interaction sélective des colorants à exploiter :
Interaction tueuse
I-29
Ehrlich et les colorants synthétiques
1891. Bleu de méthylène : malaria. 1904. Rouge trypan : maladie du
sommeil.
S+
N
N(CH3)2(CH3)2N
N
NH2NaO3S
NaO3S
N
NaO3S
NN
NH2 SO3Na
SO3Na
~1900
I-30
Le fléau : la Syphillis
Le « SIDA » du XIXè siècle
Ehrlich : raisonnement de chimiste
I-31
Le raisonnement d’Ehrlich sur les antisyphilitiques
Azoïques non actifs Composé arséniés actifs
N N As As
NN
12 13 14 15 16 17 18
He
… B C N O F Ne
… Al Si P S Cl Ar
… Ga Ge As Se Br Kr
… … … … … … …
Homologues arséniés des colorants azoïques
I-32
1910. Naissance du Salvarsan Premier criblage
Activité du 606è composé contre la syphilis
AsAs
OH
NH2NH2
OH
~1910
I-33
Ce que dira la diffraction aux rayons X (1961)
As
AsAs
As
AsAs
OH
OH
NH2
NH2
OH
NH2
OH
NH2
OH
NH2
OH
NH2As
As
OH
NH2NH2
OH
X.Bataille – ENCPB – 2008 I-34
Fin du chapitre 1
… les sulfamides…
1940
NN
NH2
SO2NH2NH2
X.Bataille – ENCPB – 2008 I-35
Chapitre 2
Les tisanes de Grand-Mère et
les potions de « Mère Nature »
X.Bataille – ENCPB – 2008 I-36
Papaver Papaver somniferumsomniferum
morphinemorphine
codéinecodéine
papavérinepapavérine
héroïnehéroïne
Louis DavidLouis David - La mort de Socrate - - La mort de Socrate - 17871787
DigitalePavotCigüe
I-37
I-38
« C’est la dose qui fait le poison »
« Toute chose est poison, et rien n’est poison ; seule la dose détermine si une chose peut ne
pas être poison »Paracelse
(Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim, 1493-1541)
I-39
Le saule Hippocrate (Vème s. av. J.-C.) Galien (IIème s.) : propriétés antipyrétiques et anti-
inflammatoires Moyen-Âge : utilisé contre la fièvre et les douleurs 1829 : isolement de la salicine 1840 : acide salicylique obtenu par oxydation chimique
de la salicine 1853 : Charles Gerhardt : aspirine 1855 : synthèse de Hermann Kolbe 1897 : Felix Hoffman
OOHO
OHOH
OHOH
OHOHO
OHOH
OH
OH
OH
OH
OH
O
Hydrolyse
Oxydation
Acide salicylique
Glucose
+
I-40
Taxol®
Une succession de découvertes entrecoupées de « coups de chance » va aboutir à la commercialisation d’un des principaux anticancéreux contemporains
O
OH
OH
OO
OO
O
OH
NH
O O
O
O
O
PhPaclitaxel (Taxol)
I-41
Tétrodotoxine : le goût du risque
LD ~ 100 µg (homme)
Isolée en 1909
Structure élucidée en 1964 par Woodward
Synthétisée par Yoshito Kishi en 1972
I-42
H2NO
O
OH
O
O
OH
OH
OH
HO OH
OH
OH
HO
OH
OH
OH
OH
O
OH
HO
O
OH
OH
OH
OH
HOOH
OOH
OHOH
OCH3
OHOH
HOHO
O
O
OH
HO
O
OH
OH
OH
OH
OHHO
NNHO
HO
OH
OH
OH
O
H
O
H
Palytoxine (corail Palythoa)
Isolée en 1971
Synthétisée par Yoshito Kishi en 1989 LD ~ 50 µg
I-43
OH
CH3
CH3 CH3
Capsaïcine
O
OH
N
H
O
CH3
CH3
CH3
La nature produit les La nature produit les molécules les plus molécules les plus
actives : actives :
c’est un modèle !c’est un modèle !
Menthol
I-44
N’oublions jamais… Les progrès de la chimie sont
indissociables des avancées technologiques : techniques spectroscopiques et
chromatographiques
OH
CH3
CH3 CH3
H2NO
O
OH
O
O
OH
OH
OH
HO OH
OH
OH
HO
OH
OH
OH
OH
O
OH
HO
O
OH
OH
OH
OH
HOOH
OOH
OHOH
OCH3
OHOH
HOHO
O
O
OH
HO
O
OH
OH
OH
OH
OHHO
NNHO
HO
OH
OH
OH
O
H
O
H
O
OH
OH
OO
OO
O
OH
NH
O O
O
O
O
PhPaclitaxel (Taxol)
N
SN
OCO2H
O
H
I-45
La nature produit les molécules La nature produit les molécules les plus actives les plus actives
Plantes médicinales : ~ 80% de la population mondiale
Médicaments d’origine naturelle : ~ 40% en Europe
Médicaments en vente libre : + de 50% à base de plantes médicinales
I-46
X.Bataille – ENCPB – 2008 I-47
EN PLUS…
Les sulfamides
I-48
Extension aux bactéries Dans la suite d’Ehrlich Gerhard Domagk (1895-1964) :
streptocoques staphylocoques
Colorants azoïques 1935. Prontosil
NN
NH2
SO2NH2NH2
~1930
I-49
NN
NH2
SO2NH2NH2
Le principe actif
NN
NH2
SO2NH2NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
SO2NH2
+
NH2
SO2NH2
Ernest Fourneau (1872-1949) (Institut Pasteur de Paris)
Clivage réducteur
I-50
La suite… les sulfamides
Première classe générale d’agents anti-infectieux efficaces.
Winston Churchill (pneumonie, 1943) : sulfapyridine (Dagenan®)
NH2 S N
O
O
HN
NH2 S N
O
O R
H
~1940
I-51
µ-biologie : pénicilline
Juillet 1928, Alexandre Fleming (1881-1955), microbiologiste au St Mary’s Hospital (Londres), culture de staphylocoques.
Penicillinum notatum. Howard Walter Florey (1898-1968), Ernst Boris Chain (1906-1979). Ernest Augustin Duchesne (1874-1912)
N
SN
OCO2H
O
H